第49章抗恶性肿瘤药(new)ppt课件.ppt

1抗寄生虫病药抗寄生虫病药阿米巴病：首选甲硝唑阿米巴病：首选甲硝唑阿米巴病肝脓肿：首选替硝唑阿米巴病肝脓肿：首选替硝唑滴虫病：首选甲硝唑滴虫病：首选甲硝唑贾第鞭毛虫病贾第鞭毛虫病：首选甲硝唑：首选甲硝唑血吸虫病：首选吡喹酮血吸虫病：首选吡喹酮2第四十九章抗肿瘤药 3一、概述（一）发病概况：（一）发病概况：WHO：全球：每年死于癌症患者达全球：每年死于癌症患者达600万；万；我国：现有癌症病人我国：现有癌症病人200万以上万以上 死于癌症者约有死于癌症者约有130万万 我国城市恶性肿瘤死亡率为我国城市恶性肿瘤死亡率为126.52/10万万 占总死亡人数的占总死亡人数的21.75%，每死亡每死亡5人中就有人中就有1人是恶性肿瘤患者人是恶性肿瘤患者 4按死亡率排列：胃癌、肝癌、肺癌、按死亡率排列：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病及淋巴瘤、子食管癌、大肠癌、白血病及淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌肿瘤：是机体在各种致瘤因素作用下，局肿瘤：是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的正常细胞在基因水平上失去对其生部组织的正常细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。良性和恶性肿瘤两类。的新生物。良性和恶性肿瘤两类。特点：异常的形态、代谢、功能，生长旺特点：异常的形态、代谢、功能，生长旺盛且相对自主性。盛且相对自主性。5癌细胞的特性 1、失去控制：生长速度大于死亡速度。、失去控制：生长速度大于死亡速度。2、生生长长迅迅速速：按按指指数数分分裂裂，2n进进行行分分裂裂，30代代 1kg，大者可数十千克，大者可数十千克3、异异型型性性：肿肿瘤瘤组组织织在在细细胞胞结结构构和和组组织织结结构构上上，都都与与其其发发源源的的正正常常组组织织有有不不同同程程度度的的差差异异。是诊断肿瘤、确定良、恶的组织学依据。是诊断肿瘤、确定良、恶的组织学依据。4、侵侵袭袭性性：到到处处播播种种、开开花花、结结果果、生生根根转移。致死的主要原因转移。致死的主要原因6癌症发生的原因有关：有关：1、环境因素：化学、物理、细菌病毒感染等、环境因素：化学、物理、细菌病毒感染等2、体内因素：长期的精神紧张、体内因素：长期的精神紧张平衡失调平衡失调 作作用用人人体体基基因因造造成成人人体体基基因因结结构构或或功功能能上上错错乱乱，DNA损损害害激激活活原原癌癌基基因因、灭灭活活抑抑制制基基因因凋凋亡亡调调节节基基因因、修修复复基基因因 转化转化7基因突变基因突变：碱基转换突变（转换碱基转换突变（转换 ；颠换）；颠换）移码突变（多或少移码突变（多或少1个或数个碱基）个或数个碱基）整码突变（多或少整码突变（多或少1或数个密码子）或数个密码子）大段损伤（多或少大段损伤（多或少1或数个基因）或数个基因）染色体畸变染色体畸变：多倍体多倍体 非整倍体非整倍体8生长史：生长史：1细胞恶性转化克隆性增生局部浸润细胞恶性转化克隆性增生局部浸润远处转移远处转移生长动力学：生长速度取决于生长分数及其生成生长动力学：生长速度取决于生长分数及其生成与丢失之比与丢失之比1、倍增时间、倍增时间2、生长分数、生长分数3、生成与丢失、生成与丢失肿瘤的生长分数、肿瘤血管的形成（诱导血肿瘤的生长分数、肿瘤血管的形成（诱导血管生成能力是其生长、浸润、转移的前提）管生成能力是其生长、浸润、转移的前提）9生长与扩散生长与扩散生长方式：生长方式：（1）膨胀性（良性）；）膨胀性（良性）；（2）外生性（体表、腔）；）外生性（体表、腔）；（3）浸润性（恶性）浸润性（恶性）扩散：扩散：（1）直接蔓延）直接蔓延（2）转移）转移淋巴道淋巴道 血道血道 种植种植10对机体影响1、局部压迫和阻塞、局部压迫和阻塞2、肿瘤产物或合并感染致发热、肿瘤产物或合并感染致发热3、顽固性疼痛：压迫、浸润局部神经、顽固性疼痛：压迫、浸润局部神经4、恶病质：机体严重消瘦、无力、贫血和全、恶病质：机体严重消瘦、无力、贫血和全身衰竭，引起死亡。身衰竭，引起死亡。原因：缺乏食欲、进食减少、出血、感染、发原因：缺乏食欲、进食减少、出血、感染、发热、疼痛、睡眠不良、肿瘤组织消耗营养物或坏热、疼痛、睡眠不良、肿瘤组织消耗营养物或坏死产生毒性产物等导致代谢紊乱死产生毒性产物等导致代谢紊乱11病因病机1、基因病；、基因病；2、瘤细胞单克隆性扩增的结果；、瘤细胞单克隆性扩增的结果；3、环境或遗传的致癌因素引起的、环境或遗传的致癌因素引起的DNA改变的改变的主要靶基因是原癌基因和肿瘤抑制基因；主要靶基因是原癌基因和肿瘤抑制基因；4、不是单个基因突变的结果，是一长期分阶、不是单个基因突变的结果，是一长期分阶段的多基因突变积累的过程；段的多基因突变积累的过程；5、肿瘤的发生是机体免疫监视功能丧失的结、肿瘤的发生是机体免疫监视功能丧失的结果。果。12治疗 手术手术放疗（放疗（70%）化疗化疗生物治疗生物治疗 13 肿瘤的转移与复发是导致肿瘤患者死亡的肿瘤的转移与复发是导致肿瘤患者死亡的根本原因。由于患者自身免疫功能低下，而根本原因。由于患者自身免疫功能低下，而手术、放疗及化疗在一定程度上抑制了机体手术、放疗及化疗在一定程度上抑制了机体的免疫力，使肿瘤更易于转移复发。生物反的免疫力，使肿瘤更易于转移复发。生物反应调节剂则通过调节机体生物反应，增强细应调节剂则通过调节机体生物反应，增强细胞对机体抗癌机制的敏感性，或通过增强机胞对机体抗癌机制的敏感性，或通过增强机体固有的能力去抵御肿瘤，对常规疗法难以体固有的能力去抵御肿瘤，对常规疗法难以解决的转移和复发有较好的疗效，并且对机解决的转移和复发有较好的疗效，并且对机体无明显损伤和毒副作用。体无明显损伤和毒副作用。14 生物反应调节剂的种类很多，引起广泛生物反应调节剂的种类很多，引起广泛重视的有干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞重视的有干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素介素、抗肿瘤核酸疫苗、血管生成抑制、抗肿瘤核酸疫苗、血管生成抑制剂、血管内皮生长因子、免疫增强及免疫剂、血管内皮生长因子、免疫增强及免疫调节剂和某些特异性抗体等。这些生物反调节剂和某些特异性抗体等。这些生物反应调节剂有的可直接杀伤肿瘤细胞；有的应调节剂有的可直接杀伤肿瘤细胞；有的可诱导体液免疫和细胞免疫，增强机体的可诱导体液免疫和细胞免疫，增强机体的免疫杀伤功能；有的可抑制肿瘤血管的生免疫杀伤功能；有的可抑制肿瘤血管的生成，从而抑制肿瘤的生长和转移。成，从而抑制肿瘤的生长和转移。15生物治疗（生物治疗（80年代以后）年代以后）1、生物反应调节剂；、生物反应调节剂；2、单克隆抗体及其偶联物；、单克隆抗体及其偶联物；3、重组的细胞因子；、重组的细胞因子；4、过继转移的免疫细胞、过继转移的免疫细胞5、肿瘤疫苗；、肿瘤疫苗；6、基因治疗：两种形式、基因治疗：两种形式 7、肿瘤血管生长抑制剂：肿瘤的生长需要大、肿瘤血管生长抑制剂：肿瘤的生长需要大呈的血和氧的供应呈的血和氧的供应断粮、饿死。断粮、饿死。162、单克隆抗体、单克隆抗体单克隆抗体由可以制造这种抗体的免疫细胞与癌单克隆抗体由可以制造这种抗体的免疫细胞与癌细胞融合后的细胞产生的，这种融合细胞即具有瘤细细胞融合后的细胞产生的，这种融合细胞即具有瘤细胞不断分裂的能力，又具有免疫细胞能产生抗体的能胞不断分裂的能力，又具有免疫细胞能产生抗体的能力。融合后的杂交细胞（杂种瘤）可以产生大量相同力。融合后的杂交细胞（杂种瘤）可以产生大量相同的抗体。的抗体。1975年，瑞士科学家乔治年，瑞士科学家乔治克勒和英国科学家克勒和英国科学家凯撤凯撤米尔斯坦，把产生抗体的淋巴细胞与多发性骨米尔斯坦，把产生抗体的淋巴细胞与多发性骨髓瘤细胞进行融合，形成杂交瘤细胞。这种细胞兼有髓瘤细胞进行融合，形成杂交瘤细胞。这种细胞兼有两个亲代细胞的特征，既有骨髓瘤细胞无限生长的能两个亲代细胞的特征，既有骨髓瘤细胞无限生长的能力，又有淋巴细胞产生抗体的功能。因此，这种杂力，又有淋巴细胞产生抗体的功能。因此，这种杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯度抗体。这种抗体叫度抗体。这种抗体叫“单克隆抗体单克隆抗体”。这种抗体这种抗体“导弹导弹”具有高度选择性，对癌细胞命具有高度选择性，对癌细胞命中率高，杀伤力强的优点，没有一般化学药物那样不中率高，杀伤力强的优点，没有一般化学药物那样不分好坏细胞，格杀勿论的缺点。分好坏细胞，格杀勿论的缺点。176、基因治疗：两种形式（1）体外导入基因后再输入体内）体外导入基因后再输入体内首先从人体内取出细胞，将外源性基因（即首先从人体内取出细胞，将外源性基因（即具有治疗价值的基因）导入细胞（如淋巴细具有治疗价值的基因）导入细胞（如淋巴细胞），然后将这种细胞扩增输入体内，从而胞），然后将这种细胞扩增输入体内，从而纠正病的某种基因缺陷。纠正病的某种基因缺陷。18如如1990年年9月月14日美国一日美国一4岁小女孩，患有严岁小女孩，患有严重免疫缺陷症，由于缺乏一种先天性基因重免疫缺陷症，由于缺乏一种先天性基因腺嘌呤脱胺酶（腺嘌呤脱胺酶（ADA）基因。将）基因。将ADA基基因导入患儿自身的淋巴细胞，扩增后输入患因导入患儿自身的淋巴细胞，扩增后输入患儿体内，从而纠正了病儿体内的儿体内，从而纠正了病儿体内的ADA基因的基因的缺陷。这种治疗风险小，但是扩大规模实行缺陷。这种治疗风险小，但是扩大规模实行工业化较难工业化较难最适合于遗传病的治疗和用最适合于遗传病的治疗和用于基因工程疫苗。于基因工程疫苗。19（2）体内导入）体内导入将外源性基因将外源性基因直接导入体内。常用的是将基因组装入直接导入体内。常用的是将基因组装入病毒中，或用脂质体包裹基因，然后再病毒中，或用脂质体包裹基因，然后再将这种含外源性基因的载体直接注入人将这种含外源性基因的载体直接注入人体。这种治疗技术难度高，但适用于工体。这种治疗技术难度高，但适用于工业化生产业化生产 2021一、抗肿瘤药按作用机制分类1、干扰核酸合成、干扰核酸合成（1）抗抗嘌嘌药药呤呤药药：抑抑制制嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的合合成成6-MP、硫鸟嘌呤；、硫鸟嘌呤；（2）抗抗嘧嘧啶啶药药：抑抑制制嘧嘧啶啶的的生生物物合合成成5-Fu；（3）抗抗叶叶酸酸药药：抑抑制制二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶MTX；（4）核酸还原酶抑制剂：羟基脲；）核酸还原酶抑制剂：羟基脲；（5）DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；222、破破坏坏DNA结结构构和和功功能能：CTX、丝丝裂裂霉霉素素、顺铂等；顺铂等；3、干干扰扰RNA转转录录的的药药物物：放放线线菌菌素素、柔柔红红霉霉素、阿霉素；素、阿霉素；4、影影响响蛋蛋白白质质合合成成的的药药物物：门门冬冬酰酰胺胺酶酶、紫紫杉醇、秋水仙碱、长春碱等；杉醇、秋水仙碱、长春碱等；5、影影响响体体内内激激素素平平衡衡的的药药物物：肾肾上上腺腺皮皮质质激激素、性激素等。素、性激素等。23二、肿瘤的增殖周期和药物治疗的关系 DNA合合成期成期（S）分裂前分裂前期期G2 分裂分裂期期M 非增殖非增殖细胞细胞 合成前合成前期期G1 增殖增殖细胞细胞 静止期静止期G0 无增殖力细胞无增殖力细胞 死亡死亡 2425（一）增殖细胞群：不断按指数进行分裂 1、分期：四期、分期：四期（1）G1期期（DNA合合成成前前期期）主主要要是是合合成成mRNA和和蛋蛋白白质质，为为DNA合合成成作作好好准准备备，约占约占1/2；（2）S期期（DNA合合成成期期）主主要要是是合合成成DNA，同同时时也也合合成成RNA和和蛋蛋白白质质，约约占占1/4；26（3）G2期（有丝分裂前期）期（有丝分裂前期）DNA合成结束，继续合成合成结束，继续合成RNA和蛋白质，和蛋白质，约占约占1/5；（4）M期（有丝分裂期）期（有丝分裂期）蛋白质合蛋白质合成减少，成减少，RNA停止，细胞核和细胞停止，细胞核和细胞浆一分为二，一个母细胞分化成两浆一分为二，一个母细胞分化成两个子细胞，约占个子细胞，约占1/20。272、特点（1）肿瘤生长旺盛；）肿瘤生长旺盛；（2）对药物敏感性高，疗效好。）对药物敏感性高，疗效好。283、生长比率（GF）增殖细胞在肿瘤组织中所占的比率增殖细胞在肿瘤组织中所占的比率GF高高增增长长迅迅速速的的肿肿瘤瘤如如急急性性白白血血病病，对药物的敏感性高，疗效较好；对药物的敏感性高，疗效较好；GF低低增长慢的肿瘤，如多数的实体癌，增长慢的肿瘤，如多数的实体癌，对药物敏感性低，疗效差。对药物敏感性低，疗效差。29（二）非增殖细胞群（G0期，静止期）特点特点：（1）该该群群细细胞胞处处于于暂暂时时不不分分裂裂增增殖殖的的静静止止状状态；态；（2）对对药药物物敏敏感感性性低低，疗疗效效差差，成成为为肿肿瘤瘤治治疗的主要障碍；疗的主要障碍；（3）肿瘤的复发根源，当增殖细胞被大量杀）肿瘤的复发根源，当增殖细胞被大量杀灭后或免疫功能下降时，此期细胞可重灭后或免疫功能下降时，此期细胞可重新进入增殖周期而导致肿瘤的复发。新进入增殖周期而导致肿瘤的复发。30（三）无增殖力细胞群（与药物治疗关系不大）特点特点：（1）永远不分裂增殖；）永远不分裂增殖；（2）衰老、死亡。）衰老、死亡。31三、药物的分类（一一）周周期期特特异异性性药药物物（cell cycle specific agents,CCSA）1、S期期：抗抗代代谢谢药药MTX、6-MP、5-Fu、Ara-c2、M期：抑制有丝分裂药期：抑制有丝分裂药长春碱、长春碱、长春新碱、秋水仙碱等长春新碱、秋水仙碱等 32（二二）周周期期非非特特异异性性药药物物（cell cycle non-specific agents,CCNSA）1、烷烷化化剂剂CTX、氮氮介介、马马利利兰兰、塞塞替替哌哌等等烷烷化化作作用用干干扰扰破破坏坏现现成成的的DNA；2、抗抗癌癌抗抗生生素素阿阿霉霉素素、更更生生霉霉素素、丝裂霉素、博来霉素、柔红霉素等；丝裂霉素、博来霉素、柔红霉素等；3、其他：强的松、顺铂等。、其他：强的松、顺铂等。33四、药物的作用方式1、干扰核酸合成、干扰核酸合成（1）抗抗嘌嘌药药呤呤药药：抑抑制制嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的合合成成6-MP、硫鸟嘌呤；、硫鸟嘌呤；（2）抗抗嘧嘧啶啶药药：抑抑制制嘧嘧啶啶的的生生物物合合成成5-Fu；（3）抗抗叶叶酸酸药药：抑抑制制二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶MTX；（4）核酸还原酶抑制剂：羟基脲；）核酸还原酶抑制剂：羟基脲；（5）DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；342、破破坏坏DNA结结构构和和功功能能：CTX、丝丝裂裂霉霉素、顺铂等；素、顺铂等；3、干干扰扰RNA转转录录的的药药物物：放放线线菌菌素素、柔柔红霉素、阿霉素；红霉素、阿霉素；4、影影响响蛋蛋白白质质合合成成的的药药物物：门门冬冬酰酰胺胺酶酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春碱等；紫杉醇、秋水仙碱、长春碱等；5、影响体内激素平衡的药物：肾上腺皮质、影响体内激素平衡的药物：肾上腺皮质激素、性激素等。激素、性激素等。35五、主要抗癌药物的机理和临床用途（一）干扰核酸合成的药物（一）干扰核酸合成的药物 1、甲氨喋呤（、甲氨喋呤（MTX）：）：（1）机理：抑制二氢叶酸还原酶）机理：抑制二氢叶酸还原酶（2）用途：儿童）用途：儿童“急淋急淋”362、5-氟尿嘧啶（5-FU)（1）机理：抑制脱氧胸苷酸合成酶）机理：抑制脱氧胸苷酸合成酶（2）用途：胃肠癌、乳腺癌）用途：胃肠癌、乳腺癌 373、6-巯基嘌呤(6-MP)（1）机理：干扰嘌呤代谢）机理：干扰嘌呤代谢（2）用途：白血病）用途：白血病 384、阿糖胞苷（1）机理：抑制）机理：抑制DNA多聚酶多聚酶（2）用途：急性粒细胞性白血病（首选）用途：急性粒细胞性白血病（首选药物）药物）39（二）直接破坏DNA结构与功能药物 1、环磷酰胺、环磷酰胺：（1）机理：与）机理：与DNA发生交联，抑制合成发生交联，抑制合成（2）用途：广泛，主要是恶性淋巴瘤）用途：广泛，主要是恶性淋巴瘤 402、氮介（恩比兴）（1）机理：与）机理：与DNA碱基形成共价结合碱基形成共价结合（2）用途：纵隔压迫症状明显的恶性淋）用途：纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的半身化疗（压迫主动脉阻断巴瘤的半身化疗（压迫主动脉阻断下身循环），速效为其特点。下身循环），速效为其特点。413、丝裂霉素C（MMC）（1）机理：与）机理：与DNA双链交叉链结，双链交叉链结，DNA单链断裂，抑制单链断裂，抑制DNA复制复制（2）用途：各种实体癌）用途：各种实体癌 424、顺铂（DDP）（1）机机理理：引引起起DNA之之间间链链内内交交叉叉联联结结，抑制抑制DNA复制与转录复制与转录（2）用途：睾丸肿瘤最为有效的药物。）用途：睾丸肿瘤最为有效的药物。43（三）干扰转录过程的药物 1、放线菌素、放线菌素D（DACT）（1）机机理理：与与DNA双双螺螺旋旋结结合合，阻阻断断DNA转录转录（2）用途：绒癌，恶性葡萄胎）用途：绒癌，恶性葡萄胎 442、阿霉素和柔红霉素（1）机机理理：嵌嵌入入DNA双双链链中中，阻阻止止复复制与转录制与转录（2）用用途途：急急慢慢性性白白血血病病（最最常常用用的的药药物之一）物之一）急性白血病（柔红霉素）急性白血病（柔红霉素）45（四）干扰蛋白质合成的药物 1、门冬酰胺酶、门冬酰胺酶：（1）机机理理：催催化化门门冬冬胺胺酸酸分分解解，阻阻止止原原料供应料供应（2）用途：急性淋巴细胞性白血病）用途：急性淋巴细胞性白血病 要与抗癌药联合应用要与抗癌药联合应用 462、长春新碱（VCR）、长春碱（VLB）、秋水仙碱（1）机机理理：干干扰扰微微管管蛋蛋白白的的形形成成，变变性性，阻阻碍碍其其聚聚合合成成纺纺锤锤丝丝，终终止止有有丝丝分分裂，导致细胞死亡裂，导致细胞死亡（2）用用途途：A、乳乳腺腺、宫宫颈颈、皮皮肤肤等等癌癌秋水仙碱秋水仙碱 B、播散性非精腺细胞睾、播散性非精腺细胞睾丸癌为首选（长春碱，长春新碱）丸癌为首选（长春碱，长春新碱）473、三尖杉酯碱（HRT）（1）机机理理：抑抑制制蛋蛋白白质质起起步步阶阶段段，使使核核蛋蛋白白体体分分解解，释释放放出出新新肽肽，抑抑制制有丝分裂有丝分裂（2）用途：各类白血病）用途：各类白血病 48（五）影响体内激素功能的药物 1、强的松、强的松：（1）机理：淋巴细胞溶解解体，抑制淋）机理：淋巴细胞溶解解体，抑制淋巴组织生长；巴组织生长；（2）用途：对）用途：对“急淋急淋”和恶性淋巴瘤较和恶性淋巴瘤较好、快，但不持久；好、快，但不持久；492、雄激素（如丙酸睾丸素）（1）机机理理：通通过过负负反反馈馈使使FSH（卵卵泡泡激激素素）和和LH（黄黄体体生生成成素素）分分泌泌 雌雌激激素素和和催催乳乳素素 癌癌生生长长 肿瘤退化肿瘤退化（2）用途：对晚期乳癌，绝经期前后）用途：对晚期乳癌，绝经期前后5年内的病人效好。年内的病人效好。503、雌激素（如乙烯雌酚、可乙底酚）（1）机理：抑制垂体分泌间质细胞激素，）机理：抑制垂体分泌间质细胞激素，睾丸酮下降；直接对抗雄激素的促睾丸酮下降；直接对抗雄激素的促前列腺癌组织的生长。前列腺癌组织的生长。（2）用途：对前列腺癌效果好。）用途：对前列腺癌效果好。51六、主要不良反应 本本类类药药物物选选择择性性低低，毒毒性性大大，对对更更新新率率高高的的组组织织、器器官官、系系统统如如骨骨髓髓、胃胃肠道粘膜、生殖系统等受累明显。肠道粘膜、生殖系统等受累明显。WBC13天；天；血小板血小板9.6天；天；消化道上皮细胞消化道上皮细胞数天。数天。52（一）骨髓造血功能抑制 WBC下降，血小板下降，全血象下下降，血小板下降，全血象下降降MTX、氮介、丝裂霉素、阿霉素、氮介、丝裂霉素、阿霉素等；等；53（二）胃肠道粘膜损害及胃肠反应 口炎、结肠溃疡、腹泻、出血口炎、结肠溃疡、腹泻、出血 5-Fu、MTX；恶心、呕吐剧烈者恶心、呕吐剧烈者氮介；氮介；54（三）泌尿系统损害 膀胱炎（尿频、尿急、蛋白尿、膀胱炎（尿频、尿急、蛋白尿、血尿等）血尿等）CTX 55（四）生殖系统损害 久用闭经或睾丸萎缩久用闭经或睾丸萎缩马利兰马利兰 56（五）神经毒性 多发性神经炎，手足麻木，肌肉疼多发性神经炎，手足麻木，肌肉疼痛等痛等长春新碱长春新碱 57（六）其他 1、脱发：、脱发：5-FU2、畸胎：、畸胎：MTX等等3、耐药性、耐药性5-FU、6-MP、Ara-c 58七、联合用药原则