补体系统-(3)ppt课件.ppt

第四章第四章 补体系统补体系统 （complement system)complement system)基基 本本 内内 容容概述概述补体的激活途径补体的激活途径补体激活的调节补体激活的调节补体的生物学作用补体的生物学作用补体的异常与疾病补体的异常与疾病Jules Bordet(1870-1961),discoverer of complementBelgian bacteriologist and immunologist who received the Nobel Prize for Physiology or Medicine in 1919 for his discovery of immunity factors in blood serum;this was a development vital to the diagnosis and treatment of many dangerous contagious diseases.4.1 4.1 概概 述述补体的发现补体的发现溶菌溶菌56，30分钟分钟正常豚正常豚鼠血清鼠血清溶菌溶菌溶菌溶菌凝集凝集凝集凝集感染霍乱感染霍乱豚鼠血清豚鼠血清感染霍乱感染霍乱豚鼠血清豚鼠血清霍乱弧菌菌液霍乱弧菌菌液Specific antibodiesheat-insensitiveheat-labilecomponentPaul Ehrlich coined the term complement,defining it as“the activity of blood serum that completes the action of antibody.”补体：补体：是存在于正常人和动物血清中的一组是存在于正常人和动物血清中的一组与免疫相关并具有酶活性的蛋白质。与免疫相关并具有酶活性的蛋白质。补体系统补体系统是由存在于人或脊椎动物血清是由存在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组可溶性蛋白及存在于与组织液中的一组可溶性蛋白及存在于血细胞与其它细胞表面的一组膜结合蛋血细胞与其它细胞表面的一组膜结合蛋白和补体受体所组成。白和补体受体所组成。4.1.1 4.1.1 补体系统的组成补体系统的组成补体的第一组分：由补体的第一组分：由9 9种补体成分组成，种补体成分组成，C1C1，C2C2C9C9。其中。其中C1C1是由三个亚单位组成，即是由三个亚单位组成，即ClqClq、ClrClr、ClsCls。补体的第二组分：补体的第二组分：B B因子、因子、D D因子和因子和P P因子构成。因子构成。补体的第三组分：参与控制补体活化的抑制因子补体的第三组分：参与控制补体活化的抑制因子或灭活因子。或灭活因子。由三组球蛋白大分子组成由三组球蛋白大分子组成4.1.2 4.1.2 补体系统各成分的理化性质补体系统各成分的理化性质 l补体分子是分别由肝细胞、巨噬细胞以及肠补体分子是分别由肝细胞、巨噬细胞以及肠粘膜上皮细胞等多种细胞产生的，均为多糖蛋粘膜上皮细胞等多种细胞产生的，均为多糖蛋白。白。l大多数电泳迁移率属大多数电泳迁移率属球蛋白。球蛋白。l补体系统是由将近补体系统是由将近2020多种血清蛋白组成的多多种血清蛋白组成的多分子体系。分子体系。l具有酶的活性和自我调节作用。具有酶的活性和自我调节作用。l补体蛋白对热不稳定，加热到补体蛋白对热不稳定，加热到5656，10min10min即可灭活。即可灭活。4.1.3 4.1.3 命名原则命名原则C：静止状态（如：静止状态（如C1C9）C：激活状态（如：激活状态（如C4b2b）iC：灭活状态（如：灭活状态（如iC3b）a：代表某成分裂解后产生的小片段（如：代表某成分裂解后产生的小片段（如C3a）b：代表某成分裂解后产生的大片段（如：代表某成分裂解后产生的大片段（如C3b）R:补体的受体补体的受体(CR1orC5aR)4.2 4.2 补体系统的激活补体系统的激活 4.2.1 4.2.1 经典激活途径经典激活途径 补体系统激活从补体系统激活从C1C1开始，称为经典途径开始，称为经典途径（classical pathwayclassical pathway）。）。按补体在经典激活途径中的作用，分为三组：按补体在经典激活途径中的作用，分为三组：识别单位识别单位(recognition unit)(recognition unit)包括包括C1qC1q，C1rC1r，C1SC1S；活化单位活化单位 (activation unit)(activation unit)包括包括C4C4，C2C2，C3C3；膜攻击单位膜攻击单位(membrane attack unit)(membrane attack unit)包括包括C5C59 9。活化物质：抗原抗体复合物活化物质：抗原抗体复合物 Ag-AbAg-Ab抗体：人的抗体：人的IgG1IgG1、IgG2IgG2、IgG3IgG3、IgMIgM（激活效率最高）（激活效率最高）C1C1Ag-Ab(Ag-Ab(复合物中免疫球蛋白的补体结复合物中免疫球蛋白的补体结合点合点)相结合至相结合至C1C1酯酶形成的阶段。酯酶形成的阶段。C1qC1q：有：有6 6个个IgIg结合点。结合点。C1rC1r：起着连接：起着连接C1qC1q和和C1SC1S的作用的作用,C1q,C1q启动启动后可引起后可引起C1rC1r活化，活化，C1rC1r进一步使进一步使C1SC1S活化。活化。C1SC1S具有酯酶活性，即具有酯酶活性，即C1C1的活性，此酶可被的活性，此酶可被C1INHC1INH灭活。灭活。1.1.识别阶段识别阶段-C1-C1活化活化为为C1C1酯酶酯酶C1qC1q分子的分子的C C端球形端球形结构是与结构是与IgIg上的补上的补体结合位点相结合体结合位点相结合的部位，它的启动的部位，它的启动可使可使C1rC1r构型改变，构型改变，成为具有活性的成为具有活性的C1rC1r并诱导并诱导C1sC1s的活化，的活化，成为具有酯酶活性成为具有酯酶活性的的C1s,C1s,在在 MgMg2+2+存在存在下可启动补体活化下可启动补体活化的经典途径。的经典途径。电电镜镜观观察察活活化化C1的的电电镜镜图图未与未与抗原抗原结合结合的的IgMIgM示意示意图图与抗与抗原结原结合后合后的的IgMIgM示意示意图图未与未与抗原抗原结合结合的的IgMIgM电镜电镜结果结果与抗与抗原结原结合的合的IgMIgM电镜电镜结果结果C1C1进一步活化进一步活化C4C4、C2C2：C3C3转化酶的形成：转化酶的形成：C3C3转化酶转化酶aC4b2aC4b2aC5C5转化酶的形成：转化酶的形成：C3-C4b2a C3a+C3bC3b+C4b2a C4b2a3b C4b2a3b=C5转化酶转化酶2 2 活活化化阶阶段段C4的活化的活化C1s/Mg2+C4a游离游离C4b2aC4bC2C2b游离游离C3C3转化酶转化酶C3a游离游离C4b2a3bC5转化酶转化酶C2aC1s/Mg2+3.3.效应阶段效应阶段攻膜复合体（攻膜复合体（MAC）的形成：）的形成：Components of the Terminal sequenceC6C9C8 C7C5Terminal sequence C5-activationC3b C2bC4bC5bC5a Terminal sequence assembly of the lytic complexC5b C6C7Terminal sequence:insertion of lytic complex into cell membraneC5b C6C7C8 C9C9C9C9C9C9C9C9C9complement Kill the Parasite MACseffect4.2.2 4.2.2 旁路激活途径旁路激活途径 也称为替代途径，从也称为替代途径，从C3C3成分开成分开始，不必有抗体参与的过程。始，不必有抗体参与的过程。如细菌的细胞壁成分（脂多糖、肽聚糖、如细菌的细胞壁成分（脂多糖、肽聚糖、磷壁酸）、病毒和肿瘤等物质。磷壁酸）、病毒和肿瘤等物质。激活物质激活物质非抗原抗体复合物非抗原抗体复合物旁路激活途径在细菌性感染早旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性抗体时，期，尚未产生特异性抗体时，即可发挥重要的抗感染作用。即可发挥重要的抗感染作用。C3C3a游离游离C3bBB B因子因子B B因子是表面束缚分子，能保护因子是表面束缚分子，能保护C3bC3b，也称，也称C3C3保护活化因子。保护活化因子。D D因子因子为为B B因子转化酶，因子转化酶，活化后可用于水解活化后可用于水解被结合的被结合的B B因子。因子。C3bBbC3bBb（少量）（少量）旁路途径旁路途径C3C3转化酶转化酶H H 和和I I因子因子P P因子因子又称备解素，与又称备解素，与C3bBbC3bBb结合使结合使C3bC3b与与BbBb能结合紧密，起稳定转化酶能结合紧密，起稳定转化酶的作用。的作用。4.2.3 MBL4.2.3 MBL途径途径激活物：激活物：细菌表面的甘露糖残基细菌表面的甘露糖残基关键酶：关键酶：MASP-1、MASP-2 C4b2b C4b2b3b过程：过程：MBL+病原体甘露糖残基病原体甘露糖残基+丝氨酸蛋白酶丝氨酸蛋白酶MASP-1、2裂解裂解C4、C2后续步骤同经典途径后续步骤同经典途径(MBL(MBL相关的丝氨酸蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶)病原体病原体急性期反应急性期反应机体机体MBLMBL（甘露聚糖结合凝集素）（甘露聚糖结合凝集素）甘露糖残基甘露糖残基 MASP MASPMASPMASP相当于相当于C1sC1s以后过程同经典途径以后过程同经典途径MASPMASPMannose-binding lectin pathwayC4MBLC4bC4aC4bC2C2aC2bC2bMASP-1MASP-2C4b2b is C3 convertase;it will lead to the generation of C5 convertase补体三条激活途径全过程示意图补体三条激活途径全过程示意图抗原抗体复合物（抗原抗体复合物（IgG或或IgM）C1qr2s2C1qr2s2C4+C2C4b2b（C3转化酶转化酶）C4b2b3b（C5转化酶转化酶）MBL+病原体病原体甘露糖甘露糖MASP丝氨酸丝氨酸蛋白酶蛋白酶C3C3bC3C3bB因子因子D因子因子C3bBb（C3转化酶转化酶）C3bBb3b（C5转化酶转化酶）C5C5bC5b9MACC6C7C8C9经典途径经典途径MBL途径途径替代途径替代途径Pathways of complement activationCLASSICALPATHWAYALTERNATINEPATHWAYantibodydependentMannose bindinglectin dependentActivation of C3 andgeneration of C5 convertaseactivationof C5LYTIC ATTACKPATHWAY4.2.3 三条激活途径的主要不同点三条激活途径的主要不同点病原体病原体MBL、MASP、C2-C9C4b2bC4b2b3b非特异性免疫，非特异性免疫，感染早期感染早期4.3 4.3 补体激活过程的调节补体激活过程的调节 4.3.14.3.1自行衰变的调节自行衰变的调节某些补体成分的裂解产物极不稳定，某些补体成分的裂解产物极不稳定，易于自行衰变，成为补体激活过程中易于自行衰变，成为补体激活过程中的一种自控机制。的一种自控机制。4.3.2 4.3.2 体液中灭活物质的调节体液中灭活物质的调节 经典途径中的灭活物质经典途径中的灭活物质 替代途径中的灭活物质替代途径中的灭活物质 膜攻击复合物形成的调节膜攻击复合物形成的调节C4b2bC4b2b3bC5b6789(MAC)C3bBbC3bBb3bC5b6789(MAC)备解素备解素 调节蛋白对补体活化的调节作用调节蛋白对补体活化的调节作用经经典典途途径径活活化产物化产物调节蛋白调节蛋白C1INHDAF,I因子，因子，H因子因子替替代代途途径径活活化产物化产物S蛋白蛋白,CD59,HRFDAF,I因子，因子，C4bp补体激活过程中的调控蛋白C1INHC1qrs breakdownC1rC1sC1q C1rC1s C1-inhibitor deficiency:angioedema4.4 4.4 补体的生物学作用补体的生物学作用4 44 41 1 细胞毒及溶菌杀菌作用细胞毒及溶菌杀菌作用 补体能溶解红细胞、白细胞及血小板等。补体能溶解红细胞、白细胞及血小板等。当补体系统的膜攻击单位当补体系统的膜攻击单位C5C5C9C9均结合到均结合到细胞膜上，细胞会出现肿胀和超微结构的细胞膜上，细胞会出现肿胀和超微结构的改变，细胞膜表面出现许多直径为改变，细胞膜表面出现许多直径为8 812nm12nm的圆形损害灶，最终导致细胞溶解。的圆形损害灶，最终导致细胞溶解。4 44 42 2 调理作用调理作用 补体裂解产物补体裂解产物C3bC3b与细菌或其他颗粒结合，与细菌或其他颗粒结合，可促进吞噬细胞的吞噬，称为调理作用。可促进吞噬细胞的吞噬，称为调理作用。4 44 43 3 免疫粘附作用免疫粘附作用 免疫复合物激活补体之后，可通过免疫复合物激活补体之后，可通过C3bC3b而粘附而粘附到表面有到表面有C3bC3b受体的红细胞、血小板或某些淋受体的红细胞、血小板或某些淋巴细胞上，形成较大的聚合物，然后被吞噬巴细胞上，形成较大的聚合物，然后被吞噬细胞吞噬，这对抗感染免疫有重要作用。细胞吞噬，这对抗感染免疫有重要作用。4 44 44 4 中和及溶解病毒作用中和及溶解病毒作用 在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体，则可明显增强抗体对病毒的中和作用，体，则可明显增强抗体对病毒的中和作用，阻止病毒对宿主细胞的吸附和穿入。阻止病毒对宿主细胞的吸附和穿入。炎症是免疫防御反应的一种表现。感染局部炎症是免疫防御反应的一种表现。感染局部发生炎症时，补体裂解产物可使毛细血管通发生炎症时，补体裂解产物可使毛细血管通透性增强，吸引白细胞到炎症局部。透性增强，吸引白细胞到炎症局部。4 44 45 5 炎症介质作用炎症介质作用 （一）激肽样作用（一）激肽样作用C2aC2a能增加血管通透性，引起炎症性充血，能增加血管通透性，引起炎症性充血，具有激肽样作用，故称其为补体激肽。具有激肽样作用，故称其为补体激肽。（二）过敏毒素作用（二）过敏毒素作用C3aC3a、C5aC5a均有过敏毒素作用，可使肥大细胞均有过敏毒素作用，可使肥大细胞或嗜碱性粒细胞释放组胺，引起血管扩张，增加或嗜碱性粒细胞释放组胺，引起血管扩张，增加毛细血管通透性，以及使平滑肌收缩。毛细血管通透性，以及使平滑肌收缩。C3aC3a、C5aC5a的过敏毒素活性，可被血清中的羧的过敏毒素活性，可被血清中的羧肽酶肽酶B B（过敏毒素灭活因子）所灭活。（过敏毒素灭活因子）所灭活。（三）趋化作用（三）趋化作用C5aC5a有趋化作用，故又称为趋化因子，能吸有趋化作用，故又称为趋化因子，能吸引具有引具有C5aC5a受体的吞噬细胞游走到补体被激活受体的吞噬细胞游走到补体被激活（即趋化因子浓度最高）的部位。（即趋化因子浓度最高）的部位。4.5 4.5 血清补体水平与疾病血清补体水平与疾病 原因为：原因为：1 1）补体成分的大量消耗：）补体成分的大量消耗：2 2）补体的大量丢失）补体的大量丢失 3 3）补体合成不足：）补体合成不足：血清补体总量低于正常值者，称为低补体血症。血清补体总量低于正常值者，称为低补体血症。补体缺陷症补体缺陷症遗传性血管神经性水肿遗传性血管神经性水肿