心力衰竭机制认识的历史和变迁.ppt

心力衰竭机制心力衰竭机制认识的历史和变迁认识的历史和变迁马爱群西安交通大学医学院第一附属医院提提 纲纲一、心力衰竭的定义及流行病学一、心力衰竭的定义及流行病学二、心力衰竭机制的认识历史二、心力衰竭机制的认识历史三、心力衰竭的当代治疗三、心力衰竭的当代治疗四、心力衰竭治疗的未来与展望四、心力衰竭治疗的未来与展望一、心力衰竭的定义及流行病学一、心力衰竭的定义及流行病学目前心力衰竭的定义目前心力衰竭的定义u由由于于任任何何原原因因的的初初始始心心肌肌损损伤伤（如如心心肌肌梗梗死死、心心肌肌病病、血血流流动动力力学学负负荷荷过过重重、炎炎症症等等），引引起起心心肌肌结结构构和和功功能能的的变变化化，导导致致心心室室泵泵血血和和（或或）充充盈盈功功能能低低下下。主主要要表表现现是是呼呼吸吸困困难难、乏乏力力和和体体液液潴潴留留。心心衰衰是是一一种种进进行行性性病病变变，一一旦旦起起始始，即即使使没没有有新新的的心心肌肌损损害害，临临床床处处于于稳稳定阶段，仍可自身不断发展。定阶段，仍可自身不断发展。2007年中国心力衰竭指南年中国心力衰竭指南uHeart failure is a complex clinical syndrome that can result from any structural or functional cardiac disorder that impairs the ability of the ventricle to fill with or eject blood.2009 ACC/AHA GuidelinesuHF is a syndrome in which the patients should have the following features:symptoms of HF,typically shortness of breath at rest or during exertion,and/or fatigue;signs of fluid retention such as pulmonary congestion or ankle swelling;and objective evidence of an abnormality of the structure or function of the heart at rest.2008 ESC Guidelines心力衰竭的流行病学心力衰竭的流行病学u中国：u美国：l2005年，年，500万例有症状患者，万例有症状患者，2037年，预计有年，预计有1000万例患者。万例患者。l发病率：发病率：550,000例例/年。年。l患病率：患病率：5059岁约岁约1%，80岁岁以后约以后约10%。Rich M.J Am Geriatric Soc.1997;45:968-974;AHA 2005 Heart and Stroke Statistical Update.二、心力衰竭的治疗历史二、心力衰竭的治疗历史心力衰竭认识的发展历程心力衰竭认识的发展历程1、40年代以前：年代以前：机制：容量超机制：容量超负负荷荷4、8090年代年代：机制：血流机制：血流动动力学力学 治治疗疗：洋地黄：洋地黄类药类药物物 （利尿）；（利尿）；治治疗疗：肯定了肯定了ACEI2、4050年代：年代：机制：容量超机制：容量超负负荷荷5、90年代以后年代以后：机制：分泌学机制：分泌学说说、负负荷心荷心 肌病学肌病学说说 治治疗疗：发发明利尿明利尿剂剂 治治疗疗：B-Blocker和和ARB3、6070年代：年代：机制：血流机制：血流动动力学力学6、20世世纪纪末期：末期：机制：机制：分子生物学分子生物学 治治疗疗：强强心、心、扩扩管管 治治疗疗：基因、干：基因、干细细胞、机械胞、机械心力衰竭治疗的发展历程心力衰竭治疗的发展历程1700180019002000DiagnosisMercurialdiureticsLoopdiureticsACEIARBs-BlockersYear1783年年William Withering确确认认毛地黄能治毛地黄能治疗疗水水肿肿，是草，是草药药的活性成分的活性成分Digitalis血管扩张剂强心剂Heart failure Pathophysiology Lancet 2009;373:94155u(1)、an oedematous disorder,wherebyabnormalitiesinrenalhaemodynamicsandexcretorycapacityleadtosaltandwaterretention;u(2)、a haemodynamic disorder,characterisedbyperipheralvasoconstrictionandreducedcardiacoutput;u(3)、a neurohormonal disorder,predominatedbyactivationoftherenin-angiotensin-aldosteronesystem(RAAS)andadrenergicnervoussystem;u(4)、an inflammatory syndrome,associatedwithincreasedlocalandcirculatingproinflammatorycytokines;andu(5)、a myocardial disease,initiatedbyinjurytotheheartfollowedbypathologicalventricularremodelling.心力衰竭近心力衰竭近10年治疗进展年治疗进展u1、巩巩固固了了神神经经内内分分泌泌学学说说，ACEI类类药药物物、-受受体阻滞剂治疗获益证据完善；体阻滞剂治疗获益证据完善；u2、ARB治疗获益证据的取得；治疗获益证据的取得；3、“生生 物物 工工 程程”时时 代代 的的 开开 启启：CRT、ICD、LVAD（左室辅助装置）治疗获益证据的取得等；（左室辅助装置）治疗获益证据的取得等；4、心力衰竭分子生物学机制资料的累积。、心力衰竭分子生物学机制资料的累积。Mudd J O,Kass D A.Tackling heart failure in the twenty-first century.Nature.2008;451(7181):919-928.三、心力衰竭的当代治疗三、心力衰竭的当代治疗心力衰竭的当代药物治疗心力衰竭的当代药物治疗uACEI类药物：类药物：a neurohormonal disorder 1987年年CONSENSUS I 试验发现依那普利可以使终试验发现依那普利可以使终末期心衰患者存活时间几乎延长一倍。末期心衰患者存活时间几乎延长一倍。Arnold M.Katz与与M.Packer对此曾专门撰文述评。对此曾专门撰文述评。目前是心衰治疗的目前是心衰治疗的I级推荐药物，级推荐药物，A类证据。类证据。u-受体阻滞剂：受体阻滞剂：a neurohormonal disorder 可以显著逆转心室重构，降低可以显著逆转心室重构，降低NYHA II IV级级HF患者患者死亡率死亡率 34%35%。目前是心衰治疗的目前是心衰治疗的I推荐药物，推荐药物，A类证据。类证据。u洋地黄类强心剂洋地黄类强心剂a haemodynamic disorder、利尿剂、利尿剂 an oedematous disorderTheCardiacInsufficiencyBisoprololStudyII(CIBIS-II):arandomisedtrial.Lancet.1999;353:913.TheMERIT-HFInvestigators.Lancet353.2001-2007.1999.心力衰竭当代治疗的特点心力衰竭当代治疗的特点（一）、重病因重病因、由治疗向预防的转变由治疗向预防的转变：1、冠心病、高血压和心肌病是主要原因，先天性心脏病和瓣膜性心脏病在下降；2、治疗重心前移针对危险因素的治疗心力衰竭当代治疗的特点心力衰竭当代治疗的特点（二）、由个体治疗转向群体治疗转变（二）、由个体治疗转向群体治疗转变-循证医学（Evidence-basedmedicine）u传统观念（改善症状）现代理念（改善预后）u专家经验循证医学证据（大型、多中心、双盲、安慰剂对照试验）心力衰竭当代治疗的特点心力衰竭当代治疗的特点（三）、治疗理论基础：两个基本理论内分泌失衡学说-拮抗神经体液系统心肌重构学说-改善心室重构（四）、非药物治疗：（四）、非药物治疗CRT、ICD、LVAD四、心力衰竭药物治疗的未来与展望四、心力衰竭药物治疗的未来与展望u（一）借鉴内分泌失衡学说的成功寻找新靶点（一）借鉴内分泌失衡学说的成功寻找新靶点 1、内皮素受体阻滞剂：、内皮素受体阻滞剂：ambrisentan（针对受体（针对受体A）2、血管加压素受体拮抗剂：、血管加压素受体拮抗剂：Tolvaptan、Conivaptan 3、重组、重组BNP?u（二）逆转心脏重构的新靶点（二）逆转心脏重构的新靶点-机械信号传递过程机械信号传递过程 1、微管解聚剂：秋水仙素、微管解聚剂：秋水仙素 2、细胞骨架、细胞骨架u（三）、心肌细胞的分子结构学变化（三）、心肌细胞的分子结构学变化-生物学意义及新靶点生物学意义及新靶点 1、离子通道表达谱的重构治疗心律失常：、离子通道表达谱的重构治疗心律失常：2、改善心肌收缩蛋白及其相关调节蛋白表达谱：、改善心肌收缩蛋白及其相关调节蛋白表达谱：3、改善能量代谢细胞器及其相关调节蛋白的功能：、改善能量代谢细胞器及其相关调节蛋白的功能：u（四）、调节免疫反应靶点：（四）、调节免疫反应靶点：抗抗TNF-a治疗（治疗（Etanercept）u（五）生力军（五）生力军-中医中药？中医中药？1、优势：整体观念、多靶效应、历史悠久、优势：整体观念、多靶效应、历史悠久 2、是理论的继承还是再建？、是理论的继承还是再建？3、结果评价标准？、结果评价标准五、可能有效的中医中药五、可能有效的中医中药1u（一）、芪苈强心胶囊心衰能量代谢蛋白（一）、芪苈强心胶囊心衰能量代谢蛋白质组学质组学 1、在鉴定的蛋白质中，约有一、在鉴定的蛋白质中，约有一半与能量代谢相关。半与能量代谢相关。2、-氧化与三羧酸循环中乙酰氧化与三羧酸循环中乙酰辅酶辅酶A脱氢酶和缩醛酶脱氢酶和缩醛酶A的表达在心衰组显的表达在心衰组显著降低著降低 3、芪苈强心干预后，两种蛋白、芪苈强心干预后，两种蛋白表达补偿性增加。表达补偿性增加。五、五、可能有效的中医中药可能有效的中医中药2u（二）丹参多酚酸盐药理作用（二）丹参多酚酸盐药理作用电压依赖性调控心肌钙通道，抑制细胞外钙内流电压依赖性调控心肌钙通道，抑制细胞外钙内流改善心脏微循环灌注，提高心指数。改善心脏微循环灌注，提高心指数。对心肌细胞有保护作用，显著降低心肌缺血程度对心肌细胞有保护作用，显著降低心肌缺血程度强大的抗氧化和清除自由基作用。是目前已知最强大的抗氧化和清除自由基作用。是目前已知最强的天然抗氧化物质。强的天然抗氧化物质。升高心肌组织升高心肌组织SOD，降低，降低MDA。镁离子可以减少缺血和再灌注损伤，并能保护或镁离子可以减少缺血和再灌注损伤，并能保护或减缓再灌注所致的心肌损伤。减缓再灌注所致的心肌损伤。（一）借鉴内分泌失衡学说的成功寻找新靶点（一）借鉴内分泌失衡学说的成功寻找新靶点1、深化内分泌失衡学说，寻找新靶点：、深化内分泌失衡学说，寻找新靶点：内皮素受体阻滞剂：内皮素受体阻滞剂：ambrisentan（针对受（针对受体体A）血管加压素受体拮抗剂：血管加压素受体拮抗剂：Tolvaptan、Conivaptan 重组重组BNP?2、调节免疫反应靶点：抗、调节免疫反应靶点：抗TNF-a治疗治疗（Etanercept）（二）逆转心脏重构的新靶点（二）逆转心脏重构的新靶点-机械信号传递过程机械信号传递过程1、钙增敏剂：增加心肌收缩力，不影响细胞内、钙增敏剂：增加心肌收缩力，不影响细胞内Ca2+浓度和心肌能量代谢。比如浓度和心肌能量代谢。比如Levosimendan（欧洲（欧洲REVIVE试验、试验、SURVIVE试验）。试验）。2、微管解聚剂：秋水仙素、微管解聚剂：秋水仙素3、其他：细胞骨架、其他：细胞骨架（三）、心肌细胞的分子结构学变化（三）、心肌细胞的分子结构学变化-生物学意义及新靶点生物学意义及新靶点1、逆转心力衰竭时离子通道表达谱的重构，治疗、逆转心力衰竭时离子通道表达谱的重构，治疗心律失常：心律失常：离子通道表达改变离子通道表达改变复极储备复极储备（Repolarization Reserve）异常）异常QT间期延长间期延长心律失常心律失常2、改善心肌收缩蛋白及其相关调节蛋白表达谱：、改善心肌收缩蛋白及其相关调节蛋白表达谱：3、改善能量代谢细胞器及其相关调节蛋白的功能：、改善能量代谢细胞器及其相关调节蛋白的功能：心力衰竭心力衰竭脂肪酸代谢脂肪酸代谢，葡萄糖代谢，葡萄糖代谢（四）生力军（四）生力军-中医中药？中医中药？u1、优势、优势整体观念多靶效应历史悠久u2、是理论的继承还是再建？、是理论的继承还是再建？u3、结果评价标准？、结果评价标准？谢谢 谢！谢！