类药性电子教案.ppt

单击此处母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版文本样式,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,类药性,药效和药代的关系,吸收,分布,代谢,排泄,强度,选择性,解决方法,在研发早期对,ADME/T,进行评价,研发中药物,发现、临床前,一期 二期 三期临床,及时淘汰,及早淘汰,理想模式,传统模式,ADMET,吸收（,Absorption,）,分布（,Distribution,）,代谢（,Metabolism,）,排泄（,Excretion,）,毒性（,Toxicity,）,ADMET,吸收,药物从给药部位进入血液循环的过程,口腔、胃、小肠、大肠、直肠、肺部、鼻粘膜、角膜,影响吸收的理化性质,如解离度、水溶性、脂溶性、溶出速度、稳定性,ADMET,分布,药物从循环系统转运至各脏器、靶组织的过程,药物结构的不同会导致分布情况产生显著差异,如肝肾等消除器官、脂肪组织、中枢、与血浆或组织蛋白结合,ADMET,代谢,药物的生物转化过程，即药物最终被转化为水溶性物质而易被排泄,影响药效的强度、持续时间,I,相转化,利用氧化、还原、水解反应生成极性基团,II,相转化,将极性基团与内源物质结合生成易溶、易排出的结合物,ADMET,排泄,药物从体内消除的过程,主要途径,肾排泄,肝消除（胆汁）,随唾液、乳汁、汗液、泪液、呼气排出,ADMET,毒性,靶标毒性,脱靶效应,活性代谢物,氧化应激,应激状态下产生自由基或过氧化物,亲电试剂,自由基,亲核试剂,氧化还原反应物,类药性,类药性就是指和已知药物的相似性,类药性分子：具有类药性的化合物,并不一定是药物，成药可能大,类药性是,药代动力学性质,和,安全性,的总和,类药性评价,理化性质：分子量、亲脂性和,pKa,拓扑结构特征：可旋转键、氢键数目、极性表面积,药代动力学性质：生物利用度、代谢稳定性、血浆蛋白结合率,毒性特征：药物,-,药物相互作用,类药性评价方法,基于,经验,判断的类药性评价,基于,理化性质,的类药性评价,基于,ADMET,性质,的类药性评价,一、基于经验判断的类药性评价,在已知药物数据库中提取与类药性相关联的,理化性质和拓扑结构特征,的基础上形成的经验规律,用途：用于化学库（组合化学物库或虚拟化合物库）的早期设计和评价,缺点：不能区别单个化合物是“类药”还是“非药”,数据库,药物数据库,世界药物索引，,World Drug Index,（,WDI,）,MDL,药物数据报道数据库，,MACCS-Drug Data Report,（,MDDR,）,综合药物化学数据库：,Comprehensive Medicinal Chemistry(CMC),非药物数据库,现有化学品目录数据库，,Available Chemical Directory(ACD,）,基于经验的类药性评价方法,Lipinski,法,Ghose,法,Verber,法,类药片段分析法,非类药片段分析法,（一）利平斯基规则,WDI,数据库中总结,Lipinski,，,RO5,规则，五倍率规则,分子量,500,氢键给体（,OH,和,NH,）,5,氢键受体,10,CLog,P,5.0,或（,MLog,P,4.15,）,化合物如果违背上述规则中的,两条或多条,，就很难被生物体所吸收,（二）,Ghose,法,CMC,数据库中,80%,药物的理化性质具有以下特征,分子量在,160,480,之间，平均,357,原子数在,20,70,之间，平均,48,ALogP,在,0.4,5.6,之间，平均,2.52,摩尔折射率在,40,130,之间，平均,97,（三）,Verber,法,Lipinski,的补充,极性表面积,PSA 140,2,（或氢键供体和受体数之和,12,）,可旋转单键数,10,（四）类药片段分析法,对,CMC,数据库中的药物分解为骨架和侧链,类药片段分析法,CMC,数据库,5121,个分子中含有,1179,组不同的骨架,32,个骨架出现在,50,的药物分子中,六元环是最常见的结构,1246,组不同的侧链,20,中最常见的侧链出现的频率,73,最常见：羰基、甲基、羟基、甲氧基,常见骨架,常见骨架,常见的侧链片段,（五）非类药片段分析法,非类药性化合物：,non-drug-like,分子特征可能导致毒性、生物利用度低下等不适宜成药的特性,排除非类药化合物的标准,分子中存在“非药物”元素（如过渡金属元素）,相对分子量小于,100,或大于,1000,碳原子总数小于,3,分子中无氮原子、氧原子或硫原子,分子中存在一个或多个预先确定的毒性或反应活性子结构,常见的毒性或反应活性子结构,可以和蛋白质形成共价键并产生,假阳性或毒性。,二、基于理化性质的评价,亲脂性,pKa,水溶性,（一）亲脂性,亲脂性是药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性的主要决定因素之一,亲脂性与溶解度、透膜性、代谢稳定性、蛋白结合率密切相关,脂水分配系数,logP,：中性化合物的脂水分配系数,logD,：酸性或碱性化合物在特定的,pH,条件下的脂水分配系数,脂水分配系数,logD,可由化合物的,logP,与,pKa,计算,在一定的,pH,条件下，有机弱酸与有机弱碱化合物的计算公式分别为：,亲脂性,测量方法：高通量摇瓶法，毛细管电泳法和反相色谱法,预测方法：,A,logP,，,ACD logP,ClogP,MlogP,，,X logP,（二）,pKa,pKa,决定水溶性和透膜性的主要因素之一,酸性或碱性较强的分子，在体内以较多解离形式存在，导致透膜性和生物利用度差，改善,pKa,可提高生物利用度,胺类化合物：,pKa 10,11,酸类化合物：,pKa 3,5,pKa,测量方法：毛细管电泳法和光谱梯度分析法,预测方法：商业软件预测,（三）水溶性,LogS,表示,S,：化合物饱和水溶液浓度（浓度单位：,mol/L,）,85%,的药物：,LogS,在,1,5,之间,其余药物：小于,5,少数药物：大于,1,水溶性,影响水溶性的因素,化合物的亲脂性,分子大小,pKa,晶体能,熔点等,水溶性,测量方法：浊度法、散射法，直接紫外以及高效液相法,预测方法：商业软件预测,水溶性,结构修饰改善化合物水溶性,增加离子化基团,降低亲脂性,增加离子化基团,降低亲脂性,降低亲脂性，增加水溶性，提高生物利用度,R,LogP,水溶性,Cmax,苄氧羰基,4.67,0.001,0.10,8-,磺酰基喹啉基,3.7,0.001,0.10,2,4-,二氟苄基,3.69,0.0012,0.73,3-,吡啶甲基,2.92,0.07,11.4,三、基于,ADMET,性质的类药性,透膜性,转运蛋白,代谢稳定性,血浆稳定性,血浆蛋白结合,细胞色素,P450,酶的抑制或诱导作用,hERG,通道阻滞,（一）透膜性,Permeability,：化合物通过生物膜的能力,决定因素,亲脂性,(log P),氢键数目,离子化特征,大小及柔性,口服吸收程度评价,通常以表观渗透系数,(Papp),表示。,评价模型,Caco-2,人肠上皮细胞系,犬肾上皮细胞系（,MDCK,）,QSAR,模型预测,极性表面积和亲脂性系数（,log P,）是决定膜渗透率（对于被动转运）重要的因素,血脑屏障穿透能力,血脑屏障,(blood-brain barrier,，,BBB,）,血脑分配系数,(logBB),：平衡时化合物在脑和血液中的浓度分配,:,BB=C,脑,/C,血,血脑屏障穿透能力,穿透血脑屏障的决定因素与膜渗透决定因素相似,亲脂性,(log P),氢键数目,离子化特征,大小及柔性,对化合物性质要求更加严格，性质范围更小,血脑屏障穿透能力评价,评价模型,过度表达,P-,糖蛋白的,MDR1-MDCK II,，,TR-BBB,和,TM-BBB,等细胞单层模型,预测模型,Log(C,脑,/C,血,)=,0.0148,PSA+0.152,ClogP+0.139,（二）转运蛋白,转运蛋白介导的主动转运是药物透膜的主要方式之一,小肽转运蛋白,氨基酸转运蛋白,单羧酸转运蛋白,有机铵盐转运蛋白,外排转运蛋白：,P-,糖蛋白,转运蛋白,提高药物的主动转运效率，可在分子中加入与底物相似的片段，如氨基酸片段,伐昔洛韦的生物利用度提高,3,5,倍,（三）代谢稳定性,代谢稳定性描述化合物的代谢速度和程度,代谢稳定性低：药物在体内容易代谢,生物利用度低,半衰期短,清除率高,代谢稳定性评价,全肝细胞代谢分析,肝微粒体代谢分析,S-9,肝匀浆液,代谢分析,代谢稳定性评价,全肝细胞,肝微粒体,仅包括,I,相代谢酶,易于保存,分析操作容易费用低,包括所有代谢酶和转运蛋白,费用高，细胞保存不易,S9,肝匀浆液,包括主要,I,、,II,相代谢酶,分析操作容易、费用低,匀浆液保存不稳定,提高代谢稳定性,引入不易代谢的原子或基团,增加易代谢片段的位阻,引入不易代谢的原子或基团,t,1/2,=52.3min,t,1/2,=4.6min,易氧化羟基化,增加易代谢片段的位阻,例：倍他洛尔的甲基：易发生去甲化代谢,t,1/2,=3.56h t,1/2,=1622h,（四）血浆稳定性,化合物在血浆中被水解的速率和程度,血浆中含有大量的水解酶，可水解特定的官能团,酯，酰胺，氨基甲酸酯，内酰胺，内酯，磺酰胺等,血浆稳定性低：高清除率和较短的半衰期提高血浆稳定性,经结构修饰提高特定基团耐受水解酶的能力,酰胺基代替酯基,增加易水解片段位阻,酰胺基代替酯基,半衰期延长,t,1/2,1min t,1/2,=69h,增加易水解片段位阻,t,1/2,=0.5h,t,1/2,=1.5h,t,1/2,=6h,t,1/2,=16h,（五）血浆蛋白结合,药物与血浆蛋白结合可降低药物的分布容积，肝脏代谢和组织穿透能力，延长半衰期,研究方法：平衡透析和超过滤,血浆蛋白结合,提高,血浆蛋白结合率：增加药物的亲脂性,引入烷基、芳基、卤素等疏水基团,降低,血浆蛋白结合率：引入极性基团，如氨基、羟基和羧基,（六）细胞色素,P450,酶的抑制或诱导作用,药物对,CYP450,的抑制和诱导作用是导致药物相互作用的重要因素,70,：酶的抑制,23,%,：酶的诱导,7,：其他,（七）,hERG,通道阻滞,阻滞钾离子通道产生心率失常,格帕沙星,阿司咪唑,西沙比利,结构共性,一个碱性氮 亲脂性较强 缺乏阴离子,基于受体和配体的预测、实验方法,研发中药物,发现、临床前,一期 二期 三期临床,及时淘汰,及早淘汰,理想模式,传统模式,类药性研究的目的,指导药物化学家不仅仅设计并合成具有特定生物活性的化合物,更重要的是指导,设计并合成出能够发展成为药物的分子,将类药性整合到药物发现中的策略,早期评估类药性,从,hit,到,lead,阶段的早期性质评估能够排除问题化合物，据此强化,lead,的选择，并帮助设计初步合成修饰。,类药性整合到药物发现中的策略,建立结构,-,性质关系,活性：,O-MeN-MeEt,血浆水解：酯,渗透性：酯,COOH,活性：,O-EtO-MeOH,代谢稳定性：,O-EtO-MeOH,活性：,5-OH4-OHH,代谢稳定性：,H 5-OH4-OH,活性：,NHNCH,3,CH,2,血脑屏障渗透性：,CH,2,NH,溶解度：,NH NCH,3,CH,2,活性：,iPrMeH,代谢稳定性：,iPrtHMe,活性：,Et,PhMe,代谢稳定性：,PhEtMe,溶解度：,MeEtPh,类药性整合到药物发现中的策略,迭代平行优化,此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢,