代谢性肝病的诊断思路.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,遗传代谢性肝病,诊断思路,四川大学华西第二医院,一、遗传代谢病,(inherited metabolic disease),编码蛋白质的结构基因或其调控基因突变,蛋白质结构或量的异常,反应的底物或中间代谢物的贮积及中间代谢物或产物缺乏,遗传代谢病,(,遗传性生化代谢缺陷的总称,),构成人体的物质基础,蛋白：,脂蛋白、糖蛋白,氨基酸：,40,余种,碳水化合物：,葡萄糖、果糖、乳糖、多糖,脂肪：,甘油三酯、胆固醇、脂肪酸,电解质：,钠、钾、氯、镁,矿物质,:,钙、磷、铜、铁、锌,维生素：,A,、,B,、,C,D,、,E,激素：,甲状腺素、肾上腺素、胰岛素,其他：,核酸、嘌呤、嘧啶、蝶呤,已命名遗传代谢病,500,余种,氨基酸,苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症,有机酸,甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症,尿素,尿素循环障碍、,Citrin,缺陷病,脂肪酸,戊二酸尿症、中链脂肪酸代谢异常,碳水化合物,半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症,蛋白,家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症,脂质,高雪氏病、尼曼,-,匹克氏病、家族高脂血症,金属,肝豆状核变性,嘌呤,雷,-,尼二氏综合症,色素,高铁血红蛋白血症、卟啉病,激素,克汀病、先天性肾上腺皮质增生症,遗传,代谢异常的概念模式,A,B,a,b,C,D,E,nzyme,C,o,F,血中,尿中浓度增高,过量 细胞,体液中浓度下降,不足,所谓代谢异常是指正常的酶反应异常导致的反应底物和生成物的不平衡，因此产生底物 蓄积导致神经系统中毒表现和生成物不足导致生长发育落后，通过分析反应底物和生成 物的不平衡可以推测代谢异常部位，提出合理的治疗方案。,Unbalance!,遗传性,代,谢,疾病的特点,严重,代谢紊乱可致,死亡，,常有,同胞,病,史,常累及神经系统，,生,长发,育落后，智力落后,临,床,表,现,无特征性,代谢产物堆积常累及肝脏，导致黄疸、肝脏长大、肝功损害,诊,断,需要依,赖,于,特殊,检查,技,术,需要,终,身治,疗,*,病种多,迄今已发现,500,余种，每种疾病发病率不高，整体发病率高达,1/500,活产婴儿,*遗传方式复杂,多数,常隐，如：,PKU,少数,常显，如：家族性高胆固醇血症,X,连锁遗传，如：高氨血症,2,型,线粒体基因遗传，如：,MELAS,*,表型复杂,胎儿,-,老年 发病,相同疾病轻重不等,Nelson Textbook of Pediatrics.2000,遗传代谢病的临床表现,1.,神经系统损害,智力低下或倒退；惊厥；精神行为异常；意识障碍；可于各个年龄发病，婴幼儿期最多，也可见于成人。,2,代谢紊乱,有机酸尿症,-,酮症性低血糖、代谢性酸中毒,脂肪酸,氧化障碍,-,非,酮症性低血糖,糖代谢障碍,-,酮症性低血糖,尿素循环障碍,-,高氨血症,3,肝功能损害或其他脏器受累,肝损害,骨骼畸形,脾脏长大，心脏长大,代谢性肌肉病,白内障,需,要,考虑,IEM,的,临,床症状,生后不久喂乳困,难,，呕吐，腹泻，异味，哭声尖高,或,无力，肌,张,力亢,进,或,低下，,痉挛,，嗜睡，昏睡，皮炎，湿疹，色素缺失，毛,发,色黄，脆弱。,乳幼儿期生,长发,育落后，智力低下，原因 不明呕吐，,抽搐,，,严重偏食,。,面容异常，,不明原因肝脾肿大,，心脏长大伴心功不全,代谢性酸中毒,，,酮,症酸中毒,，,高氨血症,，低血糖，,CK,值,高，,高乳酸血症,家族史，同胞死亡史，父母近,亲,婚,与,临,床,表现相关联的,IEM,示例,高氨血症,新生儿期,发,病的最重要指征，多,见,于,尿素循,环,异常，有机酸血症。,乳幼儿,的高氨血症多,见,于,脂肪酸氧化,异常。,瓜氨酸血症,I,型与,II,型（,Citrin,缺陷病）,代,谢,性酸中毒,多,见,于,有机酸血症,，如：甲基丙二酸血症，丙酸 血症，,枫,糖尿症，戊二酸血症,II,型，异戊酸血症,，,多种,羧,化,酶,缺乏症，以及,线,粒体疾病，苯丙,酮,尿症等,。,代,谢,性酸中毒的表,现,形式取决于原,发,疾病的 代,谢,成分蓄,积,。,低血糖,多,为,糖代,谢,异常和脂肪酸氧化异常患者的合并指征。最常,见,的,为,糖原累,积,病，半乳糖血症，果糖不耐症，果 糖,1,，,6,二磷酸,酶,缺乏症，部分有机酸血症，脂肪酸氧化异常也常并,发,。,多,发,在,空腹,或,负,荷,试验诱发时,，糖原累,积,病的低血糖 常伴有肝,肿,大，高乳酸血症，脂肪酸氧化异常的低血 糖主要,为,无,酮,症酸中毒性，有机酸血症的低血糖伴有 特异性的代,谢谱,。,黄疸,肝功异常,黄疸,肝功异常也作,为,乳幼儿代,谢,疾病的重要,临,床参考指,标,，,常见,如丙,酮,酸激,酶,缺陷、抗胰蛋白,酶,缺乏症、酪氨酸血症，最常,见,的,为,半乳糖血症，,Citrin,缺陷病。,也包括胆红素代谢异常的遗传性疾病，如进行性家族性肝内胆汁淤积症（,PFIC,），,Crigler-Najjar,综合征,常用代谢分析方法,一般代谢筛查：,血糖、乳酸、丙酮酸、酮体、氨、血气、脂肪、,单项检测方法：,苯丙氨酸、总同型半胱氨酸、维生素,12,、叶酸、生物素,一次多项目筛查方法,血液、尿液、脑脊液氨基酸分析,血液酯酰肉碱谱分析,血液脂肪酸分析,尿液有机酸分析,酶学分析：,溶酶体酶、生物素酶、,基因分析,遗传,代,谢,性肝,病的,检查,急性,脑,病,代,谢,性酸中毒,低血糖,形,态,异常,血气，血氨,血气分析,血糖，,负,荷,试验,，,染色体，基因组学,生长发育和营养状况评估,血生化,，胆汁酸,，肌酶，铜蓝蛋白,病毒学检查（,HAV,HBV,，,CMV,EBV,）,超声多普勒等影像学检查,代谢,疾病的,筛查,和,诊,断方法,筛查,性,诊,断,个,别,成分特殊病种,筛查,法,(,Guthrie,）,尿代,谢谱,分析,筛查,法,(GC/MS),脂,酰,肉碱分布,氨基酸分析,筛查,法,(MS/MS),确,诊,性,诊,断,Proteome-Genomics,酶,学,检查,(Enzyme assay),：,酶,活性，,酶,蛋白,分子学,检查,(Genome),：基因学分析,常见遗传代谢性肝病,Wilsons disease,WD,肝豆状核变性（,Hepatolenticular degeneration,，,HLD,），又称威尔逊氏病,Wilson,s disease,WD,）。是一种遗传性铜代谢异常的疾病。发病率,1,：,300000-50000,。遗传代谢性肝病中最多见的一种,。,ATP7B,基因缺陷所致,儿童期表现,多样性，可表现为无症状性转氨酶升高，急性肝炎、暴发性肝炎、肝硬化，以溶血、血尿，少年帕金森起病也并不罕见。,病 理,肝活检：铜染色,（五）、临床表现,肝病症状,肝炎,肝硬化,肝衰竭,神经精神症状,锥体外系症状,精细动作困难,构音、咀嚼吞咽障碍,帕金森样症状,角膜环,K-F,环,皮肤改变,色素沉着,多毛,类似激素后表现,。,溶血性贫血,Coombs,试验阴性,肾脏症状,血尿,氨基酸尿、糖尿,骨骼改变,关节疼痛,骨骼畸形,自发性骨折,需要警惕,wilson,不明原因的转氨酶升高,幼儿期,不明原因的溶血肝功损害,学龄期,不明原因的急性肝功不全,年长儿,不明原因血尿,伴,肝功损害,不明原因的,少年帕金森,综合症,（六）、辅助检查,1,血常规,：,coomb,s,实验阴性的溶血性贫血，肝硬化脾功能亢进白细胞，血小板降低。,2,尿常规,：部分病人尿中有红细胞，蛋白尿,3,血清铜蓝蛋白,降低。,4,尿铜,增加,5,眼,K-F,环,阳性,6,肝功,异常：,7,脑,MRI,可见豆状核及尾状核的部位异常信号，检查较,CT,敏感。,8,肝活检,有助于诊断,。,（七）、诊 断,（九）、治 疗,（,1,）,1.,饮食疗法,低铜饮食,:,内脏、贝壳、坚果、蘑菇、巧克力,2,络合剂,D-,青霉胺：,20mg/kg/,日（补充,VitB6 25mg/,日）,发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大,剥脱性皮炎、肾病综合征、红斑狼疮、骨髓抑制,三乙烯四胺,二巯基丙磺酸钠,二巯基丁二酸,3,锌制剂,硫酸锌：儿童：,0.1,0.2g/,次，,3,次,/,日；,成人：,0.3g/,次，,3,次,/,日,醋酸锌,（九）、治 疗,（,2,）,4,对症治疗,安坦、左旋多巴,5,肝移植,移植后效果明显优于其他原因所致终末期肝病,肝移植指征：,有爆发性肝炎的临床表现；,年轻病人有肝硬化和严重肝功失代偿，青霉胺治疗,3,月无效；,治疗有效，但治疗不能持续，造成严重且进行性发展的肝功能不全或门脉高压反复胃肠道出血；,无严重肝功能不全但有顽固神经系统表现。,其他较常见遗传代谢性肝病,糖：,肝糖原累积病；半乳糖血症,脂：,戈谢病；尼曼,-,匹克病,氨基酸,:Citrin,缺陷病,胆红素,:Crigler-Najjar,综合征，,PFIC,糖原累积病,（,Glycogen Storage disease,GSD,）,概述,糖原累积病是一组因参与,糖原分解或合成代谢的酶缺乏,所引起的遗传代谢疾病。,目前至少发现有,12,种类型,GSD,为儿童期最常见的四种类型,，,型肌磷酸化酶缺陷为成人最常见类型,GSD-,型为葡萄糖,-6-,磷酸酶缺陷所致，为常染色体隐性遗传病。具体位点于,17q21,。分三个亚型，,a,；,b,；,c,。,肝大,，严重,低血糖可伴惊厥,，生长落后，体形矮小，四肢较短，具有,洋娃娃样肥胖双颊,。,Glu,；,ALT,；血乳酸；,TC,、,TG,；年长儿高尿酸血症。,肝脏病理肝细胞,酷似植物细胞,。,PAS,染色阳性，肝脏中糖原定量明显升高为,5,15g/100g,湿肝，,G-6-P,酶活性测定在正常的,10%,以下，为确诊依据。,饮食治疗：生玉米粉，每次,2g/kg,，每,6h,一次，可维持血糖正常。,临床表现,Citrin,缺陷病,Citrin,蛋白为肝细胞线粒体内钙调节蛋白，天冬氨酸,/,谷氨酸载体,编码基因为,SLC25A13,Citrin,缺陷病为,Citrin,功能不足引发的遗传代谢病，机制阐述不完全。,NADH,代谢堆积，限制门冬氨酸产生，另一方面由于碳水化合物代谢产生大量,NADH,，因此,碳水化合物过量摄入,对,Citrin,缺陷病患者有一定,危险性,临床表型从新生儿期肝内胆汁淤积症（,Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency,NICCD,）到年长儿静息期（偏食、高脂血症）直至成人期,瓜氨酸血症,II,型,亚裔人群不少见，我国遗传代谢病选择性筛查提示在遗传代谢病高危患者中本病阳性率居,第二位,临床表型分布,治疗措施,NICCD,NICCD,伴高氨血症发作静息期,成人型瓜氨酸血症,II,型,无乳糖和强化中链脂肪酸的配方奶,补充脂溶性维生素,控制感染，补充精氨酸，血浆置换,口服精氨酸和提高饮食中蛋白质摄入同时降低碳水化合物摄入,肝移植,诊断思路,肝肿大、黄疸或肝功损害,家族史、体格检查,生长发育及营养状况评估,惊厥、喂养困难、呕吐、生长发育落后、营养不良,代谢病,血气分析、血糖、血氨、血生化,血、尿代谢筛查,肝活检,基因检查,其他,鉴别诊断,新生儿期起病，结合胆红素升高为主，肝脾肿大,新生儿期非结合胆红素升高,幼儿期无症状转氨酶升高,幼儿期梗阻性黄疸起病,年长儿急性肝炎起病,宫内感染、胆道闭锁鉴别,溶血病、病理性黄疸、母乳性黄疸鉴别,进行性肌营养不良、病毒性肝炎鉴别,胆总管囊肿鉴别,病毒性肝炎、自身免疫性肝病鉴别,谢谢！,