炎性肌病的临床诊治对策.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,By DongRG,炎性肌病的临床诊治对策,定义和分类,特发性炎性肌病（,IIM,）,其他类型炎性肌病,多发性肌炎（,PM,）,嗜酸细胞性肌炎,皮肌炎（,DM,）,骨化性肌炎,典型皮肌炎,局限性肌炎,无肌病性皮肌炎,巨细胞肌炎,无皮炎的皮肌炎,感染引起的肌病,儿童皮肌炎或多发性肌炎,药物和毒素引起的肌病,肌炎伴发结缔组织病,肌炎合并恶性肿瘤,包涵体肌炎（,IBM,）,炎性肌病（,inflammatory myopathies,）,是一组具有不同临床和病理改变特点的骨骼肌炎性疾病,PM/DM,发病机制不同,PM,DM,外周血,活化,T,细胞明显增多,活化,B,细胞明显增多,肌细胞和肌内膜,大量,CD8,+,T,细胞,CD8,+,T,细胞少,肌束膜和,血管周围区,B,细胞少,大量,B,细胞，,CD4,+,T,细胞，血管壁膜攻击复合物（,MAC,）,肌细胞表面抗原类型,MHC-,MHC-,免疫异常,细胞免疫为主,体液免疫为主,组织损伤,肌纤维,小血管损伤在先，继发肌肉损伤,PM,的发病机制,CD8,+,T,细胞识别肌细胞表面,MHC-,，分泌穿孔素和颗粒酶，损伤肌细胞,DM,的发病机制,MAC,在血管壁沉积，对血管内皮细胞直接损伤，有,CD4,+,T,细胞和,B,细胞参与，肌肉损伤前小血管即出现内皮细胞肿胀、坏死、栓塞，管腔堵塞,临床表现,肌肉病变,皮肤病变,关节病变,内脏受累,伴发疾病,肌肉病变,对称性四肢近端肌肉肌无力，颈屈肌、脊旁肌、咽部肌、呼吸肌等亦受累，晚期可出现肌萎缩,面肌和眼外肌受累极少见,50%,患者肌肉有压痛,罕见暴发型表现为横纹肌溶解，肌红蛋白尿，肾功能衰竭,皮肤病变,Gottron,征,技工手,钙质沉着,向阳疹,V,区皮疹,披肩症,无肌病性皮肌炎,具有皮肌炎特征性皮损，皮损出现至少两年,无肌无力、肌痛、吞咽困难,肌酸激酶至少两年无异常,皮肤活检,HE,染色符合皮肌炎病理改变,易并发肺间质病变和肿瘤,无皮炎的皮肌炎,短暂一过性皮疹或不确定性皮疹,肌肉活检有典型肌肉病理改变,常易误诊为多肌炎,自身抗体,肌炎特异性抗体,(myositis-specific autoantibodies,MSAs),抗,Jo-1,抗体,抗,PL-7,抗体,抗,PL-12,抗体,抗,EJ,抗体,抗,OJ,抗体,抗,KS,抗体,抗信号识别颗粒（,signal recognition particle,，,SRP,）抗体,抗,Mi-2,抗体,抗,p155/140,抗体,肌炎相关性抗体,(myositis-associated autoantibodies,MAAs),抗,Ku-72,抗体,抗,Ku-86,抗体,抗,PM-Scl,抗体,抗氨基酰,tRNA,合成酶（,aminoacyl-tRNA synthetase,，,ARS,）抗体,根据抗体临床分型,抗合成酶综合征,抗体,抗原,阳性率,临床表现,抗,Jo-1,组氨酰基,-tRNA,合成酶,20-30%,PM/DM,常有,ILD,关节炎,雷诺现象,技工手,抗,PL-7,苏氨酰基,-tRNA,合成酶,0,5,%,多见于,PM+Scl,重叠,(,均伴,ILD),，,还见于,DM,和,IIP,。,患者,CK,升高和肌无力不如抗,Jo-1,阳性者明显,抗,PL-12,丙氨酰基,-tRNA,合成酶,1,5,PM,DM,均可见到,常伴,ILD,抗,OJ,异亮氨酰基,-tRNA,合成酶,0-1%,见于,IIP,PM,PM+RA,重叠,所有患者均有,ILD,但无雷诺和指端硬化,抗,EJ,甘氨酰基,-tRNA,合成酶,0-1%,多见于,DM,伴,ILD,患者,可有雷诺征和关节炎表现,抗,NJ,异亮氨酰基,-tRNA,合成酶,与抗,OJ,抗体相似,抗,KS,天冬酰胺酰基,-tRNA,合成酶,0-1%,见于,DM,ILD,关节炎,雷诺征,抗,Zo,苯丙氨酰基,-tRNA,合成酶,ILD,近端肌无力,关节炎,雷诺征,抗,SRP,抗体相关综合征,既往认为抗,SRP,只见于,PM,患者，常在秋季发病，表现为急性发作的严重肌炎,常伴有心脏受累，肺间质病变和关节炎，对激素及免疫抑制剂治疗的反应差，预后较差,近年发现抗,SRP,阳性的患者发病并无明显季节性，心脏受累也不明显，临床表现呈异质性，可有肺间质病变，也可见于,DM,患者，预后及生存率与抗,SRP,阴性患者相比也无明显差别,(,甚至好于阴性患者,),抗,SRP,阳性的病理表现常较一致,突出的特点是：肌纤维的坏死明显，常无炎性细胞的浸润,抗,SRP,阳性还可见于非特发性炎性肌病的萎缩性肌病患者,肌酶谱,95%-99%,患者有肌肉来源的酶活性升高,CK,、,AST,、,ALT,、,LDH,、醛缩酶（,ALD,）,肌酶改变与肌无力、肌电图和肌活检异常基本平行,肌酶升高在先，肌力改变常滞后,3-10,周,肌力恢复正常时,CK,仍升高可能与细胞膜“漏”有关,少数患者活动期肌酶（特别是,CK,）可正常，,DM,比,PM,更常见,肌电图,肌源性损害,典型表现为低波幅、短程多棘波,插入性激惹增强，正棘波，自发性纤颤波,自发性、杂乱、高频放电,晚期可出现神经源性损害,呈神经源性和肌源性的混合相,10%-15%,患者无明显异常,MRI,多为对称性病变，,T1,等信号，,T2,高信号，,提示肌肉水肿部位，可指导肌活检取材，评估治疗效果,肌肉病理,肌纤维大小不一、变性、坏死、再生及炎细胞浸润,MHC-,类分子上调，,CD8,+,T,淋巴细胞浸润成灶性分布在肌纤维周围及肌纤维内,肌肉束间隔及血管周围炎，以,B,细胞及,CD4,+,T,淋巴细胞浸润为主,束周萎缩是特征,皮肤可出现液化和空泡变性毛细血管床减少，纤维蛋白血栓和毛细血管闭塞，密度减低，其余扩张,病理特征,PM,DM,病理特征,PM,：,MHC-I/CD8,复合物,DM,：毛细血管床减低，剩余毛细血管管腔扩张,诊断标准,BOHAN&PETER(1975),标准,对称性近端肌无力,肢带肌和颈前伸肌对称性无力,持续数周至数月,伴或不伴食道或呼吸道肌肉受累。,肌酶升高,血清肌酶升高,如,CK,醛缩酶,ALT,AST,LDH,。,肌电图有肌源性损害,三联征改变：时限短,小型的多相运动电位；纤颤电位,正弦波；插入性激惹和高频放电。,肌肉活检异常,型和型肌肉纤维变性,坏死,细胞吞噬,再生,嗜碱变性,核膜变大,核仁明显,筋膜周围结构萎缩,纤维大小不一,伴炎性渗出。,典型的皮肤损害,向阳性皮疹；,Gottron,氏征。,PM,：确诊 符合所有14条,拟诊 符合14条中的任何3条,可疑 符合14条中的任何2条,DM,：确诊 符合第5及14条中任3条,拟诊 符合第5及14条中任2条,可疑 符合第5及14条的任1条,肌活检的标准无特异性,拟诊及疑诊病例不一定做肌活检,不能区分,PM,和其他炎性肌病,诊断过度,敏感性高,特异性低,国际肌病协作组（,ENMC,）建议,IIM,分类标准（,2004,）,包括标准,常大于,18,岁发作,非特异性肌炎及,DM,可在儿童期发作,亚急性或隐匿性发作,肌无力：对称性,近端,远端,颈屈,颈伸肌,DM典型的皮疹：眶周水肿性紫色皮疹；,Gottron,疹,V,型疹,披肩症,排除标准,IBM,的临床表现：非对称性肌无力，腕,/,手屈肌与三角肌同样无力或更差，伸膝和,/,或踝背屈与屈髋同样无力或更差,眼肌无力,特发性发音困难,颈伸,颈屈无力,中毒性肌病,(,药物性,),内分泌疾病,(,甲亢,甲旁亢,低甲,),淀粉样变，家族性肌营养不良病或近端运动神经病,(,即,SMA),肌电图：肌病性改变,MRI,：,T2,显示肌组织内弥漫或片状信号增强,(,水肿,),肌炎特异性抗体,一、临床标准,二、血清肌酶水平升高,三、其他实验室标准,四、肌活检（,A-I,）,判定标准,肌活检标准,炎性细胞,(T),包绕和浸润至非坏死肌内膜,CD8,+,T,细胞包绕非坏死肌内膜但浸润至非坏死肌内膜不确定或明显的,MHC-I,分子表达,束周萎缩,小血管,MAC,沉积,或毛细血管密度降低,或,EM,见内皮细胞中有管状包涵体,或束周纤维,MHC-I,表达,血管周围,肌束膜有炎性细胞浸润,肌内膜散在的,CD8,+,T,浸润,但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定,大量的肌纤维坏死为突出表现,炎性细胞不明显或只有少量散布在血管周,肌束膜浸润不明显,MAC,沉积于小血管或,EM,见,烟斗柄,状毛细管,但内皮细胞中是否有管状包涵体不确定,可能是,IBM,表现,:,镶边空泡,碎片性红纤维,细胞色素过氧化物酶染色阴性,MAC,沉积于非坏死肌纤维内膜,及其他提示免疫病理有关的肌营养不良,确诊,PM,1.,所有临床标准除外皮疹,2.CK,升高,3.,肌活检包括,A,，除外,CDHI,拟诊,PM,1.,所有临床标准除外皮疹,2.CK,升高,3.,其他实验室指标,1/3,4.,肌活检包括,B,，除外,CDHI,确诊,DM,1.,所有临床标准,2.,肌活检包括,C,拟诊,DM,1.,所有临床标准,2.,肌活检包括,D,或,E,，或,CK,升高，或其他实验室标准,1/3,无肌病性皮肌炎,1.,典型皮疹,2.,皮肤活检毛细血管密度降,低,沿真皮,-,表皮交界处,MAC,沉积,MAC,周大量角化细胞,3.,没有客观的肌无力,4.CK,正常5.EMG,正常,6.,肌活检无典型的,DM,表现,可疑无皮炎性皮肌炎,1.,所有临床标准除外皮疹,2.CK,升高,3.,其他实验室指标,1/3,4.,肌活检包括,C,或,D,非特异性肌炎,1.,所有临床标准除外皮疹,2.CK,升高,3.,肌活检包括,E,或,F,，除外所有其他表现,免疫介导的坏死性肌炎,1.,所有临床表现除外皮疹,2.CK,升高,3.,其他实验室指标,1/3,4.,肌活检包括,G,，除外所有其他表现,ENMC,标准特点,增加了临床排除标准,增加了,MRI,和肌炎特异性抗体为实验室指标,细化了肌活检标准及病理排除标准,完善检查,提高诊断正确率,鉴别诊断,包涵体肌炎,代谢性肌病药物性肌病,肌营养不良,线粒体肌病,感染相关性肌病,骨化性肌炎,局限性肌炎,嗜酸细胞性肌炎,巨细胞肌炎,无症状肌酶升高,包涵体肌炎,分为散发性和遗传性两种类型,散发性发病年龄大于,50,岁，男性多见，病程大于,6,个月,常同时累及上下肢的近端和远端肌肉,股四头肌无力萎缩明显，肌无力常为非对称性，手指,(,拇指和食指最明显,),屈肌，腕屈，伸膝无力,(,出现早且明显,),吞咽困难常见,(,约,40,),可早期出现,也可出现在疾病的很晚期,血清,CK,正常和轻度升高,肌电图为肌源性改变多见，可有神经源性病变,肌活检电镜下可见,16-20nm,丝状包涵体，病理改变与,PM,区别胞浆镶边空泡,Engel-Gomori Trichrome,染色,改良,Gomori Trichrome,染色,代谢性肌病,甲减,CK,升高,可无肌无力表现,临床表现和肌肉病理与,PM,相似,低钾,广泛的肌无力为突出表现，一般无肌痛，常在严重低钾后,1-2,天内出现,(,饮酒可引起急性低钾,),CK,明显升高,K,+,浓度常在,1.4-2.1 mol/L,急性期肌活检有空泡改变,矫正低钾后可很快恢复,药物性肌病,他汀类药物,糖皮质激素,抗疟药,环孢素,秋水仙碱,青霉胺,激素性肌病,缓慢进展型常见，表现为较轻的慢性的近端肌,(,主要为下肢肌,),无力,常同时伴激素的其他副作用,急性发作型较少见，常表现为严重的四肢远端和近端的无力，肌张力的减退，也被称为急性四肢瘫痪性肌病，还有呼吸肌和面肌的无力,CK,常正常或轻微升高,EMG,可呈肌源性病变,机制,:,主要与肌细胞,RNA,合成的障碍有关；可能与肌细胞内大量的钙蛋白酶诱导肌蛋白的降解有关；激素诱导的低钾可能也起一定作用,病理表现为肌细胞的坏死和,II,型纤维的萎缩,抗疟药相关性肌病,氯喹,进展缓慢，常表现为无痛性，近端肌无力和萎缩，下肢比上肢明显，可同时发生心肌病变,CK,常升高,肌活检：主要累及,型肌纤维，常见有肌细胞空泡变,停药后症状可缓解和消失,羟氯喹,临床表现与氯喹相似,但常比氯喹轻,.,肌活检病理表现与氯喹相似，但较轻，常无肌纤维的空泡变,肌营养不良,原发于肌肉组织的遗传病,表现为进行性的肌萎缩和无力,临床上有多种类型，表现各不相同：假性肥大型,(Duchenne),、良性假性肥大型,(Becker),、肢带型、面肩肱型、远端型、眼肌型等,假性肥大型最常见，,X,染色体短臂上,dystrophin,基因突变引起，只有男性儿童患病，以骨盆带肌无力表现最突出，,CK,明显升高,假性肥大型的病理特点：肌纤维大小不一，常有粗大圆型肌纤维；明显的肌内膜纤维化；部分肌纤维再生；最终肌纤维被脂肪和纤维组织所代替,肌纤维被纤维结缔组织所代替，,Van Geison,染色红色为纤维结缔组织，黄色为肌纤维,线粒体肌病,由线粒体呼吸酶链的氧化代谢障碍所引起的一组遗传性疾病,表现为高能酶解物不能进入线粒体,或线粒体不能调整已经减少的高能酶解物使之恢复正常,各年龄群均有发病，青少年多见，表现为骨骼肌肉的极易疲劳，卧床休息时肌力常正常，易误诊为重症肌无力，但对新斯的明的反应不敏感，对,ATP,和,CoQ10,治疗反应良好可鉴别,肌肉病理的特点可见破红布状纤维,肌纤维周的暗红色物质,(ragged red fibers,破红布状纤维）为线粒体聚集所致,(Trichrome,染色,),感染相关性肌病,HIV,感染,HIV,感染可出现与,PM,相似的表现,疾病本身，治疗药物,zidovudine,，疾病伴随的机会菌感染等均可能是引发肌病的原因,有肌肉受累的患者中只有部分患者,CK,升高,(15%),，,EMG,也可无肌源性异常,但若作肌活检常有异常发现,临床上可分两种类型：早期和晚期出现,骨化性肌炎,是一种常染色体显性遗传病,骨质结构于肌肉、结缔组织内沉积所引起的肌肉硬化、趾、拇畸形的一种疾病,常见于儿童或青年，表现为多处肌组织红肿和压痛，先天性斜颈、扭转和颈部肌肉肿胀、变硬，但多数不伴疼痛，全身肌肉均可累及。剧烈运动或外伤可引起肌肉破裂，出血和血肿，可继发肌肉僵硬和骨化形成，最终引起受累肌肉相应关节僵直和残废,许多患者常伴有先天性的骨骼缺损,包括足趾，上切牙缺损，耳小叶缺损及耳聋，性,腺发育不全,部分患者用二磷酸盐治疗有效,局限性肌炎,临床以疼痛性结节多见，结节经数周逐渐增大,病情可自行缓解或持续数年或进展为,PM,眶周肌炎较常见，累及眼外肌，常表现为眶周疼痛，复视或突眼,CT/MRI,有助于鉴别眶周肌炎、眶周假性肿瘤、,Graves,眼病等,可以特发性神经麻痹形式出现,病理表现与,PM,相似，但常只有一部分肌肉受累或只有四肢的一个部位受累,巨细胞肌炎,一种病理诊断，如见有,“,巨细胞,”,即肉芽肿，则称为巨细胞肌炎,分两种类型,:,(1),多数伴发于结节病；,(2),特发性巨细胞肌炎,伴发于结节病的巨细胞肌炎主要表现为下肢近端肌肉无力，少数有上肢近端和远端肌肉无力，未发现有吞咽困难，激素治疗反应差，常导致严重肌无力,特发性巨细胞肌炎以远端肌无力更常见，吞咽困难常见，激素治疗反应较好,结节病冰冻肌肉组织,HE,染色中的肉芽肿病变,嗜酸细胞性肌炎,亚急性发作的近端肌痛及无力,血清肌酶升高,EMG,呈肌源性损害,病理肌细胞中大量嗜酸细胞浸润,可呈局灶性病变，可复发及自行缓解,可为嗜酸细胞增多综合征表现的一部分,绝大部分患者对激素治疗有效,无症状,CK,升高,Neorology,，,2006,66:1535-87,104,例病例,治疗,糖皮质激素,免疫抑制剂,其他 治疗,改善肌力 保护脏器,糖皮质激素,强的松,1-2mg/kg/d,严重者甲强龙,200mg/d,以上或大剂量甲强龙,500-1000mg/d,，连用,3,天,病情（肌力和,CK,）控制后逐渐减量，病情最大程度改善约需,1-6,月,减至强的松,0.1mg/kg/d,后维持数月或数年，疗程一般不少于,2,年,激素可引起肌病，应与肌炎复发鉴别,激素治疗失败的可能原因,诊断是否正确，治疗剂量是否充分，是否有激素性肌病,病程过长，老年患者，重要脏器受累,肌炎特异性自身抗体阳性，如抗合成酶抗体阳性、抗,SRP,抗体阳性,合并恶性肿瘤,20%-30%,患者对单一激素治疗,12,周肌力无改善，应认为对激素无反应，应加用免疫抑制剂,免疫抑制剂,药物,剂量,适应症,MTX,7.5-20mg/w,肌病；,DM,皮疹（起效快，,6-8,周）,AZA,2-3mg/kg/d,肌病（起效慢，,6-8,月）,MTX+AZA,用于,MTX/AZA,单用无效,MMF,1.0 bid,肌病；,DM,皮疹；,ILD,早期病变治疗,CTX,0.3-0.8/M,2,/M,ILD,诱导治疗，偶用于,DM,，对肌病无效,HCQ,0.2-0.4/d,DM,皮疹，对肌病无效,CsA,3-5mg/kg/d,肌病；,ILD,维持治疗；常用于,MTX,或,AZA,无效者,Arthritis Rheum.2007,15,57(4):694-702,其他治疗,生物制剂,TNF-,拮抗剂,利妥昔单抗,(Rituximab,）,共刺激分子,(CD28,CTLA4Ig),拮抗剂,细胞黏附分子干扰剂,康复锻炼,口服肌酸可改善肌肉功能,维生素,D,增加调节性,T,细胞活性,抑制,IL-1,、,IL-2,、,IL-6,、,TNF-,抑制,B,细胞增生及抗体合成,Autoimmune Rev 2010,9:507-10,小结,PM/DM,发病机制不同，,DM,不是,PM,加皮疹,“,束周萎缩”对,DM,诊断有特异性,免疫病理未见有,CD8-MHC I,复合物损伤，,PM,的诊断值得怀疑,B&P,标准不能将,PM,与,IBM,，药物性、代谢性肌病等鉴别,ENMC,标准提高诊断的特异性,治疗的目标是改善肌力和相关脏器功能,CK,是检测疾病活动性的良好指标，但不是治疗的靶目标,真正的,PM/DM,对激素治疗应有效,激素治疗无效时，应重新评估诊断，尤其重视肌活检的结果,Thank You!,