匹多莫德.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,匹多莫德口服液的研究,Pidotimod Oral Solution,匹多莫德口服液,性质,1,处方设计,和制备工艺,2,剂型比较,3,包装广告,4,Pidotimod Oral Solution,性质,理化性质,匹多莫德化学名为（R）-3-,(S)-(5-氧-2-吡咯烷基)羰基,-四氢噻唑-4-羧酸，分子式为C9H12N2O4S，相对分子质量为244.26，性状为白色无味结晶粉末，,熔点为192198,，比旋度,-149,-151,。,易溶于水，,在甲醇或乙醇中微溶，,几乎不溶于氯仿,或正己烷,，,在二甲基甲酰胺中易溶。,Pidotimod Oral Solution,性质,药理作用,匹多莫德是一种人工合成的免疫刺激调节剂。通过刺激非特异性自然免疫，体液免疫和细胞免疫产生效应。其急性及慢性毒性作用都非常低。动物实验狗以40-50倍最高治疗剂量口服给药6个月未见任何毒性反应。,Pidotimod Oral Solution,性质,适应症,该品为免疫调节剂，适用于机体免疫功能低下的患者：,上，下呼吸道反复感染,(,咽炎，气管炎，支气管炎等,),；耳鼻喉科反复感染,(,鼻炎，扁桃体炎，鼻窦炎，中耳炎,),；泌尿系统感染；妇科感染等。并可用于预防急性感染，缩短病程，减少疾病的严重程度，可作为急性感染期的辅助用药。,Pidotimod Oral Solution,性质,作用机制,Pidotimod Oral Solution,性质,作用机制,一方面匹多莫德可阻断环磷酰胺对单核,/,巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬细胞吞噬能力和淋巴细胞增值能力的抑制作用，增强吞噬细胞的吞噬作用，提高细胞趋化性，增强,B,细胞的敏感性，产生更多的的抗体来抵御外来物质，尤其是具有保护作用的呼吸道分泌型,lgA,合成的增加；激活自然杀伤细胞,(natural killer cell,，,NK),，对免疫系统的,T,细胞群的平衡起调节作用；促进,B/T,淋巴细胞的增殖。,Pidotimod Oral Solution性质,作用机制,另一方面，通过刺激白介素,-2,、干扰素,-,细胞因子产生，可进一步促进吞噬细胞的吞噬作用，促进淋巴细胞活化，促进细胞免疫反应；纠正,CD,4,+,/CD,8,+,在病理情况下的比例失调，使机体免疫系统向正常生理条件下的稳态调节。除此之外，匹多莫德可增进下丘脑,-,垂体,-,肾上腺轴与细胞因子（,interleukin,，,IL-1,）间缺失反馈的作用。,Pidotimod Oral Solution,处方设计和制备工艺,处方设计（国内）,匹多莫德,60g,主药,依地酸二钠,197g,络合剂,三羟甲基氨基甲烷,348g pH,调节剂,氢氧化钠,2g pH,调节剂,甜菊素,40g,矫味剂,三氯蔗糖,20g,矫味剂,阿斯巴甜,30g,矫味剂,木糖,40g,矫味剂,食品用香精,1g,芳香剂 纯化水,1000ml,溶剂,Pidotimod Oral Solution,处方设计和制备工艺,制备工艺（国内）,取依地酸二钠,197g,，三羟甲基氨,基甲烷,348g,用,600g,的纯化水溶解，,作为溶液,1,；再将匹多莫德,60g,加入,200g,的纯化水中，搅拌成混,悬溶液。在搅拌条件下，向混悬溶液中缓慢添加溶液,1,，,充分搅拌使匹多莫德溶解，再向其中加入甜菊素,40g,，,三氯蔗糖,20g,，阿斯巴甜,30g,，木糖,40g,，搅拌；用,10%,氢氧化钠水溶液,20mL,调节溶液,pH,值至,4.5-6.5,；加入食,品用香精,1g,，加入剩余纯化水。,Pidotimod Oral Solution,处方设计和制备工艺,处方设计（我组）,匹多莫德,60,克 主药,NaCl 7,克 稳定剂 糖精钠,4.5,克 矫味剂,EDTA-2Na 5.4,克 络合剂 三乙醇胺,25,克,pH,调节剂 羟苯乙酯,0.7,克 抑菌剂 羟苯丙酯,0.7,克 抑菌剂,三羟甲基氨基甲烷,320,克,pH,调节剂、稳定剂 甜菊苷、单糖浆 各,1.2,克 矫味剂 柠檬酸,6,克 矫味剂 叶黄素,0.1,克 着色剂,纯化水加至1000ml 溶剂,Pidotimod Oral Solution,处方设计和制备工艺,处方设计（我组）,匹多莫德,60,克,3000,元,/kg,NaCl 7,克,11,元,/kg,糖精钠,4.5,克,200300,元,/kg,EDTA-2Na 5.4,克,10,元,/kg,三乙醇胺,25,克,8,元,/kg,羟苯乙酯,0.7,克,30,元,/kg,羟苯丙酯,0.7,克,70,元,/kg,三羟甲基氨基甲烷,320,克,6.8,元,/kg,甜菊苷、单糖浆 各,1.2,克,50,元,/kg,柠檬酸,6,克,5,元,/kg,叶黄素,0.1,克,200,元,/kg,纯化水加至1000ml,Pidotimod Oral Solution,处方设计和制备工艺,处方设计（我组）,总计：,184.2,元,/1000ml,规格设计：,400mg/7ml/,瓶 ；,6,瓶,/,盒,7.8,元,/,盒,药品成本,+,机器成本,+,人工费,+,包装费用,+,专利费,最后定价：,35,元,/,盒,Pidotimod Oral Solution,处方设计和制备工艺,制备工艺（我组）,山梨醇,对羟基苯甲酸乙酯,对羟基苯甲酸丙酯,NaCl,纯化水,600g,pH,调节剂调节至,pH=4,左右,加入主药,匹多莫德,加入各种矫味剂和,EDTA-2Na,加入叶黄素,纯化水加至,1000ml,Pidotimod Oral Solution,处方设计和制备工艺,处方设计（我组）,规格400mg,/7ml/,瓶,x6,瓶,/,盒,瓶体材料：玻璃,口服给药：,【儿童】急性期用药：每次一瓶，每日二次,(,早晚各一次,),，共二周或遵医嘱；,预防用药：每次一瓶，每日一次,(,早餐前,),，至少,60,天或遵医嘱；,【成人】,急性期用药：每次两瓶，每日二次,(,早晚各一次,),，共二周或遵医嘱；,预防用药：每次两瓶，每日一次,(,早餐前,),，至少,60,天或遵医嘱。,Pidotimod Oral Solution,剂型比较,剂型比较,目前国内外上市的匹多莫德制剂主要有颗粒剂、片剂、口服液、胶囊、分散片等口服制剂。除此之外，还有些匹多莫德制剂有相关文献报道，有口服和注射两种给药途径。,现有相关研究将国内有关匹多莫德口服制剂的相关药动学研究进行归纳（如图表所示，表中所出示的数据给药剂量均为,800 mg,，检测方法及实验数据处理方法如表所示，健康志愿者,1820,人）,Pidotimod Oral Solution,剂型比较,Pidotimod Oral Solution,剂型比较,剂型比较,并与注射途径作对比。由表中数据及文献报道可以看出：匹多莫德在机体内的分布在主要器官内分布快，总清除率高，分布体积大，静脉注射时,76,以原药排除，口服给药则,31,以原药排除；药物在体内消除快，口服制剂,t,1/2,为,2 h,左右，而注射制剂由于缺少吸收过程，,t,1/2,消除半衰期仅为,1.4 h,。,Pidotimod Oral Solution,剂型比较,剂型比较,比较口服制剂的五种不同剂型不难看出，,5,种制剂血药浓度的达峰时间,t,max,约为,2.2,、,12.0 h,基本吸收完全，其中片剂可能因为需要崩解时间而使,t,max,稍有延长；同等剂量下，对比口服途径与静脉注射途径，口服制剂的绝对生物利用度仅为,34%,左右。,Pidotimod Oral Solution,剂型比较,剂型比较,虽然口服制剂的绝对生物利用度较低，但由于其特有的服用方便，无注射引起的疼痛，病人顺应性强，并且生产工艺简单，便于贮存而得到更广泛的应用。经多种口服制剂的生物等效性实验不难看出，匹多莫德由于水溶性强，导致不同口服制剂之间的差异对体内血药浓度（间接反映药效）水平几乎无影响，即不同口服剂型疗效相近。剂型的改变主要是改变不同人群病人的顺应性。,Pidotimod Oral Solution,剂型比较,剂型比较（拓展）,匹多莫德酸中稳定，水中又易溶，相对分子质量小，目前尚未见到关于其有肝首过效应的报道；匹多莫德含羧基，在肠道碱性条件下可能解离成阴离子，极性大而造成药物透细胞磷脂膜的被动转运困难。故此看来，匹多莫德的口服制剂生物利用度低的可能原因是胃肠道消化酶的破坏和药物在肠道的存在形式。因此，为了提高匹多莫德口服制剂的生物利用度，首先应从克服上述的问题着手。,Pidotimod Oral Solution,剂型比较,剂型比较（拓展）,以中链脂肪酸作油相，,Tween 80,作亲水乳化剂，,Span 80,或,(Span 80+,不同量磷脂,),作亲油性乳化剂，把匹多莫德制成,W/O/W,型的乳剂，使得大鼠的口服吸收利用度有明显的提高，并且血,药达峰时间延长。,W/O/W,型的乳剂很好的隔绝了胃肠道中可能的酶代谢作用，乳滴在胆盐的作用下可能经由淋巴转运途径吸收入血而使生物利用度提高。除了改变剂型外，还有临床试验证实，匹多莫德的雾化吸入剂对反复呼吸道感染疗效显著。,Pidotimod Oral Solution,包装广告,包装广告,Thank You!,