肝炎病毒.ppt

第第2929章章肝炎病毒肝炎病毒 (Hepatitisvirus)中山大学中山医学院中山大学中山医学院江丽芳江丽芳 教授教授病毒性肝炎病毒性肝炎 世界性传染病世界性传染病世界性传染病世界性传染病 传染性强传染性强传染性强传染性强 传播途径复杂传播途径复杂传播途径复杂传播途径复杂 流行广泛流行广泛流行广泛流行广泛 发病率较高发病率较高发病率较高发病率较高病毒性肝炎的临床特征病毒性肝炎的临床特征乏力乏力乏力乏力食欲减退食欲减退食欲减退食欲减退恶心、呕吐恶心、呕吐恶心、呕吐恶心、呕吐肝肿大肝肿大肝肿大肝肿大肝功能损害肝功能损害肝功能损害肝功能损害黄疸黄疸黄疸黄疸与肝脏炎症有关的病毒与肝脏炎症有关的病毒 肝炎病毒肝炎病毒巨细胞病毒巨细胞病毒（CMV）EBEB病毒病毒（EBV）黄热病毒黄热病毒甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（HAVHAV)乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBVHBV)丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒(HCVHCV)丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒(HDVHDV)戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（HEVHEV）肝炎相关病毒肝炎相关病毒肝炎相关病毒肝炎相关病毒（HGVHGV、TTVTTV）肝炎病毒的类型肝炎病毒的类型第一节第一节 甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒 （HepatitisAvirus）甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒 甲型肝炎的病原体甲型肝炎的病原体甲型肝炎的病原体甲型肝炎的病原体 甲型肝炎甲型肝炎甲型肝炎甲型肝炎 世界性急性传染病世界性急性传染病世界性急性传染病世界性急性传染病 占病毒性肝炎的占病毒性肝炎的占病毒性肝炎的占病毒性肝炎的5050 年发病数超过年发病数超过年发病数超过年发病数超过200200万万万万19731973年年年年FeinstoneFeinstone首次从病人粪便中首次从病人粪便中首次从病人粪便中首次从病人粪便中 发现发现发现发现HAVHAV19791979年年年年ProvostProvost和和和和HillemanHilleman首次用原首次用原首次用原首次用原 代狨猴肝细胞和传代恒河猴肾细代狨猴肝细胞和传代恒河猴肾细代狨猴肝细胞和传代恒河猴肾细代狨猴肝细胞和传代恒河猴肾细 胞培养病毒成功胞培养病毒成功胞培养病毒成功胞培养病毒成功一、生物学性状一、生物学性状 1 1、形态与结构、形态与结构 小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒属小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒属小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒属小核糖核酸病毒科，嗜肝病毒属 无包膜，直径无包膜，直径无包膜，直径无包膜，直径272732nm32nm 基因组为单正链基因组为单正链基因组为单正链基因组为单正链RNARNA，长约长约长约长约75007500个核苷酸个核苷酸个核苷酸个核苷酸 有有有有7 7个基因型个基因型个基因型个基因型HAV电镜图电镜图 编码区只有一个开放读码框架（编码区只有一个开放读码框架（编码区只有一个开放读码框架（编码区只有一个开放读码框架（ORFORF）分为分为分为分为P1P1、P2P2、P3P3功能区功能区功能区功能区 P1P1区编码区编码区编码区编码VP1VP1、VP2VP2、VP3VP3、VP4VP4 P2P2和和和和P3P3区编码病区编码病区编码病区编码病RNARNA多聚酶、蛋白酶等非多聚酶、蛋白酶等非多聚酶、蛋白酶等非多聚酶、蛋白酶等非 结构蛋白结构蛋白结构蛋白结构蛋白 HAV的基因组结构的基因组结构 VP1VP1 VP2VP2 衣壳蛋白，含中和抗原决定簇衣壳蛋白，含中和抗原决定簇衣壳蛋白，含中和抗原决定簇衣壳蛋白，含中和抗原决定簇 VP3VP3 VP4VP4 小分子多肽小分子多肽小分子多肽小分子多肽 VPgVPg RNA RNA RNA RNA多聚酶，参与复制的起始多聚酶，参与复制的起始多聚酶，参与复制的起始多聚酶，参与复制的起始 NSNS 参与病毒的复制过程参与病毒的复制过程参与病毒的复制过程参与病毒的复制过程HAVHAV基因组编码的蛋白质基因组编码的蛋白质 2 2 2 2、抵抗力、抵抗力、抵抗力、抵抗力 耐受耐受耐受耐受乙醚、氯仿等脂溶剂乙醚、氯仿等脂溶剂乙醚、氯仿等脂溶剂乙醚、氯仿等脂溶剂 耐酸：耐酸：耐酸：耐酸：在在在在pH3pH3的酸性环境中稳定的酸性环境中稳定的酸性环境中稳定的酸性环境中稳定 不耐热不耐热不耐热不耐热：10010055 minmin可使之灭活可使之灭活可使之灭活可使之灭活 在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活在海水、淡水、毛蚶、泥沙中存活数天至数月数天至数月数天至数月数天至数月3 3、培养特性、培养特性 易感动物易感动物：黑猩猩，狨猴，鹰面猴，短尾猴黑猩猩，狨猴，鹰面猴，短尾猴允许性细胞：允许性细胞：Vero、恒河猴胚肾细胞（、恒河猴胚肾细胞（FRHK-4）人肝癌细胞株（人肝癌细胞株（PLC/PRF/S）等）等 在培养细胞中生长缓慢，无在培养细胞中生长缓慢，无CPE4 4、抗原性、抗原性 HAVHAV抗原性稳定，仅有一个血清型抗原性稳定，仅有一个血清型抗原性稳定，仅有一个血清型抗原性稳定，仅有一个血清型 衣壳蛋白衣壳蛋白衣壳蛋白衣壳蛋白VP1VP1、VP2VP2、VP3VP3具有抗原性具有抗原性具有抗原性具有抗原性，可诱导产生中和抗体可诱导产生中和抗体可诱导产生中和抗体可诱导产生中和抗体 二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性传染源：传染源：传染源：传染源：患者、隐性感染者患者、隐性感染者患者、隐性感染者患者、隐性感染者 传播途径：传播途径：传播途径：传播途径：粪粪粪粪 口途径传播口途径传播口途径传播口途径传播 密切接触传播密切接触传播密切接触传播密切接触传播 潜伏期潜伏期潜伏期潜伏期 15155050 d d（平均（平均（平均（平均3030 d d）HAVHAV（污染水源、食物、海产品等）（污染水源、食物、海产品等）（污染水源、食物、海产品等）（污染水源、食物、海产品等）口咽部、唾液腺口咽部、唾液腺口咽部、唾液腺口咽部、唾液腺 肠黏膜或局部淋巴结肠黏膜或局部淋巴结肠黏膜或局部淋巴结肠黏膜或局部淋巴结 病毒血症病毒血症病毒血症病毒血症 肝脏肝脏肝脏肝脏 肝细胞变性、坏死肝细胞变性、坏死肝细胞变性、坏死肝细胞变性、坏死（急性肝炎急性肝炎急性肝炎急性肝炎）临床类型：临床类型：临床类型：临床类型：临床型临床型临床型临床型 20%20%亚临床型亚临床型亚临床型亚临床型 45.7%45.7%隐性感染隐性感染隐性感染隐性感染 34.3%34.3%甲型肝炎的临床特征甲型肝炎的临床特征 肝脾肿大肝脾肿大肝脾肿大肝脾肿大 黄疸黄疸黄疸黄疸 转氨酶升高转氨酶升高转氨酶升高转氨酶升高 血胆红素升高血胆红素升高血胆红素升高血胆红素升高 恶心、呕吐、食欲减退、发热恶心、呕吐、食欲减退、发热恶心、呕吐、食欲减退、发热恶心、呕吐、食欲减退、发热一般为自限性疾病，预后良好一般为自限性疾病，预后良好一般为自限性疾病，预后良好一般为自限性疾病，预后良好，不发展成不发展成不发展成不发展成慢性肝炎和慢性携带者慢性肝炎和慢性携带者慢性肝炎和慢性携带者慢性肝炎和慢性携带者。NKNKNKNK细胞的杀伤作用细胞的杀伤作用细胞的杀伤作用细胞的杀伤作用 肝细胞溶解肝细胞溶解肝细胞溶解肝细胞溶解特异性细胞免疫特异性细胞免疫特异性细胞免疫特异性细胞免疫IFNIFN-分泌增加，促进肝细胞表达分泌增加，促进肝细胞表达分泌增加，促进肝细胞表达分泌增加，促进肝细胞表达HLAHLA，HLAHLA介导的介导的介导的介导的CTLCTL对肝细胞的细胞毒作用增强对肝细胞的细胞毒作用增强对肝细胞的细胞毒作用增强对肝细胞的细胞毒作用增强。致病与免疫机制致病与免疫机制 免疫力持久免疫力持久免疫力持久免疫力持久 特异性体液免疫：特异性体液免疫：特异性体液免疫：特异性体液免疫：HAVHAV IgMIgM：在感染早期即出现，维持两个月左右在感染早期即出现，维持两个月左右在感染早期即出现，维持两个月左右在感染早期即出现，维持两个月左右 HAVHAV IgGIgG：在急性期后期或恢复期早期出现，可在急性期后期或恢复期早期出现，可在急性期后期或恢复期早期出现，可在急性期后期或恢复期早期出现，可 维持多年，对再感染有免疫保护作用维持多年，对再感染有免疫保护作用维持多年，对再感染有免疫保护作用维持多年，对再感染有免疫保护作用。甲型肝炎的临床经过与免疫反应甲型肝炎的临床经过与免疫反应三、微生物学检查法三、微生物学检查法HAV-IgMHAV-IgM检测：检测：检测：检测：早期、快速诊断最可靠的血清学指标早期、快速诊断最可靠的血清学指标早期、快速诊断最可靠的血清学指标早期、快速诊断最可靠的血清学指标 HAV-IgGHAV-IgG检测：检测：检测：检测：主要用于了解既往感染史、疫苗免疫主要用于了解既往感染史、疫苗免疫主要用于了解既往感染史、疫苗免疫主要用于了解既往感染史、疫苗免疫 效果评价或流行病学调查效果评价或流行病学调查效果评价或流行病学调查效果评价或流行病学调查病原学检查：病原学检查：RT-PCRRT-PCR法检测法检测法检测法检测HAVRNAHAVRNAELISAELISA法检测法检测法检测法检测HAVHAV抗原抗原抗原抗原 免疫电镜法检测病毒颗粒免疫电镜法检测病毒颗粒免疫电镜法检测病毒颗粒免疫电镜法检测病毒颗粒四、防治原则四、防治原则一般性预防一般性预防一般性预防一般性预防 卫生宣传卫生宣传卫生宣传卫生宣传 保护水源保护水源保护水源保护水源 加强粪便管理加强粪便管理加强粪便管理加强粪便管理 搞好饮食卫生搞好饮食卫生搞好饮食卫生搞好饮食卫生毛蚶毛蚶毛蚶毛蚶 特异性预防特异性预防特异性预防特异性预防 减毒活疫苗减毒活疫苗减毒活疫苗减毒活疫苗 我国已广泛使用我国已广泛使用我国已广泛使用我国已广泛使用 灭活疫苗灭活疫苗灭活疫苗灭活疫苗第二节第二节 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒HepatitisBVirus,HBV HBVHBV感染的临床类型感染的临床类型无症状携带者无症状携带者无症状携带者无症状携带者重症肝炎重症肝炎重症肝炎重症肝炎急性肝炎急性肝炎急性肝炎急性肝炎慢性乙肝慢性乙肝慢性乙肝慢性乙肝与肝硬化和肝癌密切相关与肝硬化和肝癌密切相关HBVHBV流行久远、传播广泛流行久远、传播广泛流行久远、传播广泛流行久远、传播广泛，是全球性公共是全球性公共是全球性公共是全球性公共卫生问题卫生问题卫生问题卫生问题：全球全球全球全球3.53.5亿人携带亿人携带亿人携带亿人携带HBVHBV我国为高流行区我国为高流行区我国为高流行区我国为高流行区 感染率感染率感染率感染率 60%60%HBsAg HBsAg HBsAg HBsAg携带率携带率携带率携带率 8%8%10%10%慢性乙肝病人慢性乙肝病人慢性乙肝病人慢性乙肝病人 10001000万万万万80%80%原发性肝癌与原发性肝癌与原发性肝癌与原发性肝癌与HBVHBV慢性感染有关慢性感染有关慢性感染有关慢性感染有关 一、生物学性状一、生物学性状1 1 1 1、形态与结构、形态与结构、形态与结构、形态与结构电镜下电镜下电镜下电镜下HBVHBV呈三种不同形态颗粒：呈三种不同形态颗粒：呈三种不同形态颗粒：呈三种不同形态颗粒：DaneDane颗粒颗粒颗粒颗粒：直径：直径：直径：直径4242 nmnm 完整的病毒颗粒，具传染性完整的病毒颗粒，具传染性完整的病毒颗粒，具传染性完整的病毒颗粒，具传染性小球形颗粒小球形颗粒小球形颗粒小球形颗粒：直径直径直径直径2222 nmnm 中空的病毒颗粒，主要含中空的病毒颗粒，主要含中空的病毒颗粒，主要含中空的病毒颗粒，主要含HBsAgHBsAg 管型颗粒：管型颗粒：管型颗粒：管型颗粒：由小球形颗粒聚集而成由小球形颗粒聚集而成由小球形颗粒聚集而成由小球形颗粒聚集而成 HBVHBV电镜图电镜图电镜图电镜图Dane颗粒的结构颗粒的结构:呈双层结构呈双层结构呈双层结构呈双层结构 外层外层外层外层 病毒包膜，病毒包膜，病毒包膜，病毒包膜，含含含含HBsAgHBsAg、PreSPreS1 1、PreSPreS 内层内层内层内层 病毒的核衣壳病毒的核衣壳病毒的核衣壳病毒的核衣壳，2020面体对称面体对称面体对称面体对称 含含含含HBcAgHBcAg，dsDNAdsDNA，DNADNA聚合酶聚合酶聚合酶聚合酶HBVHBV结构模式图结构模式图结构模式图结构模式图HBVHBV三种颗粒模式图三种颗粒模式图三种颗粒模式图三种颗粒模式图 2 2、HBV的基因结构与功能的基因结构与功能 基因组为不完全双链环状基因组为不完全双链环状DNA 长链（负链），长度固定，长链（负链），长度固定，3200bp 短链（正链）短链（正链）：长链的长链的50%100%负链含负链含4个个ORF：S区、区、C区、区、P区、区、X区区S S：表面抗原基因表面抗原基因表面抗原基因表面抗原基因Pre-S2Pre-S2：前表面抗原前表面抗原前表面抗原前表面抗原2 2 2 2基因基因基因基因C C：核心抗原基因核心抗原基因核心抗原基因核心抗原基因 PreCPreC：前核心抗原基因前核心抗原基因前核心抗原基因前核心抗原基因X X：X X基因基因基因基因P P：P P基因基因基因基因PolymerasePolymerase：多聚酶基因多聚酶基因多聚酶基因多聚酶基因RNaseHRNaseH：RNARNA酶酶酶酶H H基因基因基因基因S-mRNAS-mRNA：转录转录转录转录S S的的的的mRNAmRNAC-mRNAC-mRNA：转录转录转录转录C C的的的的mRNAmRNADR1DR1、DR2DR2：直接重复序列直接重复序列直接重复序列直接重复序列1 1、2 2乙型肝炎病毒基因结构乙型肝炎病毒基因结构乙型肝炎病毒基因结构乙型肝炎病毒基因结构模式图模式图模式图模式图 S S区：区：区：区：由由由由S S基因、基因、基因、基因、PreSPreS1 1和和和和PreSPreS2 2基因组成基因组成基因组成基因组成 编码编码编码编码HBsAgHBsAg、PreSPreS1 1、PreSPreS2 2 C C区区区区：由前：由前：由前：由前C C和和和和C C基因基因基因基因 C C基因编码核心蛋白基因编码核心蛋白基因编码核心蛋白基因编码核心蛋白HBcAgHBcAg Pre-CPre-C与与与与C C基因共同编码基因共同编码基因共同编码基因共同编码Pre-CPre-C蛋白蛋白蛋白蛋白 Pre-CPre-C蛋白经切割加工后形成蛋白经切割加工后形成蛋白经切割加工后形成蛋白经切割加工后形成HBeAgHBeAg P P区：区：区：区：编码编码编码编码DNADNA多聚酶多聚酶多聚酶多聚酶 X X区：区：区：区：编码编码编码编码HBxAgHBxAg3、HBV的抗原组成的抗原组成 HBsAgHBsAg（表面抗原）表面抗原）表面抗原）表面抗原）有四个不同亚型有四个不同亚型有四个不同亚型有四个不同亚型：adr,adw,ayr,aywadr,adw,ayr,ayw 有共同的有共同的有共同的有共同的a a抗原表位抗原表位抗原表位抗原表位 有两组互相排斥的抗原表位有两组互相排斥的抗原表位有两组互相排斥的抗原表位有两组互相排斥的抗原表位（d/y,w/rd/y,w/r）在血液中大量存在在血液中大量存在在血液中大量存在在血液中大量存在 诱导产生保护性抗体诱导产生保护性抗体诱导产生保护性抗体诱导产生保护性抗体 抗抗抗抗HBsHBs 不同亚型间有交叉免疫保护作用不同亚型间有交叉免疫保护作用不同亚型间有交叉免疫保护作用不同亚型间有交叉免疫保护作用 诱导细胞免疫反应诱导细胞免疫反应诱导细胞免疫反应诱导细胞免疫反应PreSPreS1 1、PreSPreS2 2 抗原性强抗原性强抗原性强抗原性强 与肝细胞表面受体结合与肝细胞表面受体结合与肝细胞表面受体结合与肝细胞表面受体结合 特异性抗体有免疫保护作用特异性抗体有免疫保护作用特异性抗体有免疫保护作用特异性抗体有免疫保护作用 抗抗抗抗PreSPreS1 1持续时间长持续时间长持续时间长持续时间长 抗抗抗抗PreSPreS2 2持续时间短持续时间短持续时间短持续时间短（2 2 2 23 3 3 3个月）个月）个月）个月）HBcAgHBcAg（核心抗原）（核心抗原）（核心抗原）（核心抗原）存在于病毒的核心及被感染的肝细胞表面存在于病毒的核心及被感染的肝细胞表面存在于病毒的核心及被感染的肝细胞表面存在于病毒的核心及被感染的肝细胞表面一般不游离于血循环中一般不游离于血循环中一般不游离于血循环中一般不游离于血循环中具有很强的抗原性具有很强的抗原性具有很强的抗原性具有很强的抗原性抗抗抗抗HBcHBc没有免疫保护作用没有免疫保护作用没有免疫保护作用没有免疫保护作用抗抗抗抗HBcHBc-IgMIgM是病毒复制的指标是病毒复制的指标是病毒复制的指标是病毒复制的指标具有具有具有具有T T细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应细胞表位，可刺激产生细胞免疫反应HBeAgHBeAg游离存在于血中游离存在于血中游离存在于血中游离存在于血中与病毒的复制成正比与病毒的复制成正比与病毒的复制成正比与病毒的复制成正比是病毒复制的指标之一是病毒复制的指标之一是病毒复制的指标之一是病毒复制的指标之一抗抗抗抗HBeHBe具有免疫保护作用具有免疫保护作用具有免疫保护作用具有免疫保护作用Pre-CPre-C区突变区突变区突变区突变 免疫逃逸免疫逃逸免疫逃逸免疫逃逸3、HBV的复制的复制 HBV复制周期4、抵抗力抵抗力HBVHBV的抵抗力较强的抵抗力较强的抵抗力较强的抵抗力较强 对低温、干燥、紫外线、对低温、干燥、紫外线、对低温、干燥、紫外线、对低温、干燥、紫外线、70%70%乙醇不敏乙醇不敏乙醇不敏乙醇不敏 感感感感，对高压蒸汽灭菌法、对高压蒸汽灭菌法、对高压蒸汽灭菌法、对高压蒸汽灭菌法、100100加热加热加热加热1 10 0 minmin、0.5%0.5%过氧乙酸、过氧乙酸、过氧乙酸、过氧乙酸、5 5次氯酸钠和次氯酸钠和次氯酸钠和次氯酸钠和 环氧乙烷敏感环氧乙烷敏感环氧乙烷敏感环氧乙烷敏感二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性传染源：传染源：病人、无症状携带者病人、无症状携带者 传播途径：传播途径：1.1.1.1.血液和血制品传播血液和血制品传播血液和血制品传播血液和血制品传播 血液血液血液血液及血及血及血及血制品、注射、外科、牙科手术、制品、注射、外科、牙科手术、制品、注射、外科、牙科手术、制品、注射、外科、牙科手术、针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤针刺、共用剃刀或牙刷、皮肤黏膜微小损伤 2.2.2.2.母母母母婴传播：婴传播：婴传播：婴传播：胎儿期、围生期、哺乳传播胎儿期、围生期、哺乳传播胎儿期、围生期、哺乳传播胎儿期、围生期、哺乳传播 3 3 3 3.性传播及密切接触传播性传播及密切接触传播性传播及密切接触传播性传播及密切接触传播 致病机制致病机制 HBVHBV的致病机制尚未完全清楚的致病机制尚未完全清楚的致病机制尚未完全清楚的致病机制尚未完全清楚 免免免免疫疫疫疫病病病病理理理理反反反反应应应应以以以以及及及及病病病病毒毒毒毒与与与与宿宿宿宿主主主主细细细细胞胞胞胞间间间间的的的的相相相相互互互互作作作作用用用用是是是是肝肝肝肝细细细细胞胞胞胞损损损损伤的主要原因伤的主要原因伤的主要原因伤的主要原因 1.1.1.1.细胞免疫及其介导的免疫病理反应细胞免疫及其介导的免疫病理反应细胞免疫及其介导的免疫病理反应细胞免疫及其介导的免疫病理反应 特异性特异性特异性特异性CTLCTL的直接杀伤作用的直接杀伤作用的直接杀伤作用的直接杀伤作用 识别肝细胞膜上的识别肝细胞膜上的识别肝细胞膜上的识别肝细胞膜上的HLA-IHLA-I类分子和病毒抗原类分子和病毒抗原类分子和病毒抗原类分子和病毒抗原 直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞直接杀伤靶细胞 细胞因子的抗病毒效应细胞因子的抗病毒效应细胞因子的抗病毒效应细胞因子的抗病毒效应 细胞凋亡作用细胞凋亡作用细胞凋亡作用细胞凋亡作用细胞免疫具双重性细胞免疫具双重性细胞免疫具双重性细胞免疫具双重性 细胞免疫是彻底细胞免疫是彻底细胞免疫是彻底细胞免疫是彻底清除清除清除清除病毒的主要因素病毒的主要因素病毒的主要因素病毒的主要因素。过过过过度度度度的的的的细细细细胞胞胞胞免免免免疫疫疫疫反反反反应应应应引引引引起起起起大大大大面面面面积积积积的的的的肝肝肝肝细细细细胞胞胞胞肝肝肝肝细细细细胞胞胞胞损损损损伤伤伤伤，导导导导致致致致重症肝炎重症肝炎重症肝炎重症肝炎。细胞免疫功能低下细胞免疫功能低下细胞免疫功能低下细胞免疫功能低下，不能有效清除病毒，导致不能有效清除病毒，导致不能有效清除病毒，导致不能有效清除病毒，导致慢性感染慢性感染慢性感染慢性感染。2.2.体液免疫及其介导的免疫病理反应体液免疫及其介导的免疫病理反应体液免疫及其介导的免疫病理反应体液免疫及其介导的免疫病理反应 特特特特异异异异性性性性抗抗抗抗体体体体HBsAbHBsAb、PreSPreS1 1-Ab-Ab和和和和PreSPreS2 2-Ab-Ab直直直直接接接接清清清清除除除除血血血血循循循循环环环环中中中中游游游游离的病毒离的病毒离的病毒离的病毒 免免免免疫疫疫疫复复复复合合合合物物物物沉沉沉沉积积积积于于于于肾肾肾肾小小小小球球球球基基基基底底底底膜膜膜膜、关关关关节节节节滑滑滑滑液液液液囊囊囊囊等等等等处处处处，激激激激活活活活补补补补体体体体，导致导致导致导致型超敏反应型超敏反应型超敏反应型超敏反应 免免免免疫疫疫疫复复复复合合合合物物物物沉沉沉沉积积积积于于于于肝肝肝肝内内内内，可可可可使使使使肝肝肝肝毛毛毛毛细细细细管管管管栓栓栓栓塞塞塞塞，导导导导致致致致急急急急性性性性肝肝肝肝坏坏坏坏死，表现为重症肝炎死，表现为重症肝炎死，表现为重症肝炎死，表现为重症肝炎。3.3.自身免疫反应引起的病理损害自身免疫反应引起的病理损害 HBVHBV感感感感 染染染染 使使使使 肝肝肝肝 特特特特 异异异异 性性性性 脂脂脂脂 蛋蛋蛋蛋 白白白白 抗抗抗抗 原原原原（liverliver specificspecific protein,protein,LSPLSP）暴暴暴暴露露露露，LSPLSP作作作作为为为为自自自自身身身身抗抗抗抗原原原原诱诱诱诱导导导导机机机机体体体体产产产产生生生生自自自自身抗体，通过直接或间接作用，导致肝细胞损伤身抗体，通过直接或间接作用，导致肝细胞损伤身抗体，通过直接或间接作用，导致肝细胞损伤身抗体，通过直接或间接作用，导致肝细胞损伤。HBVHBV免疫耐受产生的条件：免疫耐受产生的条件：免疫耐受产生的条件：免疫耐受产生的条件：1 1 1 1)特异性细胞免疫和体液免疫能力低下特异性细胞免疫和体液免疫能力低下特异性细胞免疫和体液免疫能力低下特异性细胞免疫和体液免疫能力低下 2 2 2 2)HBVHBV宫内感染，宫内感染，宫内感染，宫内感染，HBVHBV特异性淋巴细胞特异性淋巴细胞特异性淋巴细胞特异性淋巴细胞克隆被排除克隆被排除克隆被排除克隆被排除；3 3 3 3)幼龄感染幼龄感染幼龄感染幼龄感染HBVHBV，免疫系统尚未发育成熟，免疫系统尚未发育成熟，免疫系统尚未发育成熟，免疫系统尚未发育成熟 4 4 4 4)病毒感染量大，致特异性病毒感染量大，致特异性病毒感染量大，致特异性病毒感染量大，致特异性T T细胞被耗竭细胞被耗竭细胞被耗竭细胞被耗竭 机体不能有效地清除病毒，导致机体不能有效地清除病毒，导致机体不能有效地清除病毒，导致机体不能有效地清除病毒，导致HBVHBV持续性感染持续性感染持续性感染持续性感染 4 4.免疫耐受与慢性肝炎免疫耐受与慢性肝炎S S S S基因变异基因变异基因变异基因变异：a a a a抗原表位基因发生变异抗原表位基因发生变异抗原表位基因发生变异抗原表位基因发生变异，导致导致导致导致HBsAgHBsAg抗原性改变抗原性改变抗原性改变抗原性改变,出现免疫逃逸和出现免疫逃逸和出现免疫逃逸和出现免疫逃逸和“诊断诊断诊断诊断逃逸逃逸逃逸逃逸”。PreCPreC基因的变异基因的变异基因的变异基因的变异：1896ntG-A1896ntG-A突变导致第突变导致第突变导致第突变导致第28282828位位位位TGGTGG变为变为变为变为TAGTAG，使使使使PreCPreC基因不能转译出完基因不能转译出完基因不能转译出完基因不能转译出完整的整的整的整的HBeAgHBeAg。C C基因的变异基因的变异基因的变异基因的变异，导致，导致，导致，导致HBcAgHBcAg抗原位点的改变，抗原位点的改变，抗原位点的改变，抗原位点的改变，出现免疫逃避出现免疫逃避出现免疫逃避出现免疫逃避。病毒变异与免疫逃逸病毒变异与免疫逃逸 过分强烈的细胞免疫过分强烈的细胞免疫过分强烈的细胞免疫过分强烈的细胞免疫 大面积肝细胞损伤大面积肝细胞损伤大面积肝细胞损伤大面积肝细胞损伤 爆发型肝炎（重症肝炎）爆发型肝炎（重症肝炎）爆发型肝炎（重症肝炎）爆发型肝炎（重症肝炎）免疫功能正常免疫功能正常免疫功能正常免疫功能正常 隐性感染或急性肝炎隐性感染或急性肝炎隐性感染或急性肝炎隐性感染或急性肝炎 免疫功能低下免疫功能低下免疫功能低下免疫功能低下 慢性肝炎或慢性活动性肝炎慢性肝炎或慢性活动性肝炎慢性肝炎或慢性活动性肝炎慢性肝炎或慢性活动性肝炎 免疫耐受免疫耐受免疫耐受免疫耐受 无症状携带者无症状携带者无症状携带者无症状携带者感染后月数感染后月数甲型肝炎的临床经过与免疫反应甲型肝炎的临床经过与免疫反应三、微生物学检查法三、微生物学检查法 HBVHBV抗原、抗体检测抗原、抗体检测抗原、抗体检测抗原、抗体检测 血清血清血清血清HBV-DNAHBV-DNA检测检测检测检测 血清血清血清血清DNADNA多聚酶检测多聚酶检测多聚酶检测多聚酶检测HBVHBVHBVHBV抗原、抗体检测结果的临床分析抗原、抗体检测结果的临床分析抗原、抗体检测结果的临床分析抗原、抗体检测结果的临床分析HBsAgHBeAgHBsAgHBeAg抗抗抗抗HBsHBs抗抗抗抗HBeHBe抗抗抗抗HBcIgMHBcIgM抗抗抗抗HBcIgGHBcIgG结结结结果分析果分析果分析果分析 +HBV HBV HBV HBV感染者或感染者或感染者或感染者或 无症状携带者无症状携带者无症状携带者无症状携带者 +急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎 +急性感染趋向恢复急性感染趋向恢复急性感染趋向恢复急性感染趋向恢复 +急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎急性或慢性乙型肝炎 或无症状携带者或无症状携带者或无症状携带者或无症状携带者 +乙型肝炎恢复期乙型肝炎恢复期乙型肝炎恢复期乙型肝炎恢复期 +既往感既往感既往感既往感 +既往感染或接种过疫苗既往感染或接种过疫苗既往感染或接种过疫苗既往感染或接种过疫苗HBsAg HBV感染的重要指标感染的重要指标 感染早期出现感染早期出现 急性肝炎恢复后急性肝炎恢复后14个月内消失个月内消失 持续持续6个月以上提示为个月以上提示为慢性肝炎或慢性肝炎或HBV携带者携带者 HBsAb 中和抗体中和抗体 见于恢复期、既往感染、疫苗接种后见于恢复期、既往感染、疫苗接种后 阳性提示阳性提示机体对乙肝有免疫力机体对乙肝有免疫力PreSPreS1 1、PreSPreS2 2与与与与HBV-DNAHBV-DNA成成成成正比正比正比正比是病毒复制的指标是病毒复制的指标是病毒复制的指标是病毒复制的指标 PreSPreS1 1-Ab-Ab、PreSPreS2 2-Ab-Ab在恢复期的早期出现在恢复期的早期出现在恢复期的早期出现在恢复期的早期出现阳性提示病毒正在或已经被清除阳性提示病毒正在或已经被清除阳性提示病毒正在或已经被清除阳性提示病毒正在或已经被清除是预后良好的指标是预后良好的指标是预后良好的指标是预后良好的指标HBcAg不易检出不易检出阳性提示病毒颗粒存在阳性提示病毒颗粒存在血液具有传染性血液具有传染性HBcAb-IgMHBcAb-IgM 阳性提示阳性提示阳性提示阳性提示HBVHBV处于复制状态，具有强处于复制状态，具有强处于复制状态，具有强处于复制状态，具有强的传染性的传染性的传染性的传染性HBcAb-IgGHBcAb-IgG 低滴度提示既往感染，低滴度提示既往感染，低滴度提示既往感染，低滴度提示既往感染，高滴度高提示急性感染高滴度高提示急性感染高滴度高提示急性感染高滴度高提示急性感染HBeAgHBeAg 阳性提示病毒在体内复制阳性提示病毒在体内复制阳性提示病毒在体内复制阳性提示病毒在体内复制，具有传染性具有传染性具有传染性具有传染性HBeAbHBeAb 机体获得免疫力机体获得免疫力机体获得免疫力机体获得免疫力 病毒复制减弱病毒复制减弱病毒复制减弱病毒复制减弱 传染性降低传染性降低传染性降低传染性降低两对半检查两对半检查两对半检查两对半检查 HBsAg,HBsAbHBsAg,HBsAb HBeAg,HBeAbHBeAg,HBeAb HBcAbHBcAb 大三阳大三阳大三阳大三阳HBsAg(+),HBeAg(+)HBsAg(+),HBeAg(+)，HBcAb(+)HBcAb(+)小三阳小三阳小三阳小三阳HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+)HBsAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+)四、防治原则四、防治原则 筛选供血员筛选供血员筛选供血员筛选供血员 加强传染源的管理加强传染源的管理加强传染源的管理加强传染源的管理 保护易感人群保护易感人群保护易感人群保护易感人群 HBsAgHBsAg血源疫苗血源疫苗血源疫苗血源疫苗 主动免疫主动免疫主动免疫主动免疫 HBsAgHBsAg基因工程疫苗基因工程疫苗基因工程疫苗基因工程疫苗 多肽疫苗、核酸疫苗多肽疫苗、核酸疫苗多肽疫苗、核酸疫苗多肽疫苗、核酸疫苗 被动免疫：被动免疫：被动免疫：被动免疫：HBsAbHBsAb免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白免疫球蛋白无特效疗法无特效疗法无特效疗法无特效疗法-IFNIFN拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定（lamivudinelamivudine）泛昔洛韦泛昔洛韦泛昔洛韦泛昔洛韦（famciclovirfamciclovir）有一定疗效有一定疗效有一定疗效有一定疗效单磷酸阿糖腺苷单磷酸阿糖腺苷单磷酸阿糖腺苷单磷酸阿糖腺苷（Ara-AAra-A）治疗治疗第三节第三节 丙型肝炎病毒丙型肝炎病毒（HepatitisCVirus）形态与结构形态与结构形态与结构形态与结构 病毒颗粒呈球型，有包膜病毒颗粒呈球型，有包膜病毒颗粒呈球型，有包膜病毒颗粒呈球型，有包膜 直径约直径约直径约直径约 5050 nmnm 一、一、生物学性状生物学性状 HCV的基因结构和功能的基因结构和功能 基因组为基因组为基因组为基因组为ss+RNA,9.5kbss+RNA,9.5kb 仅有一个长开放阅读框架（仅有一个长开放阅读框架（仅有一个长开放阅读框架（仅有一个长开放阅读框架（ORFORF）CE1NS1/E2NS2NS3NS4NS553 C C区编码的核心蛋白，组成病毒的核衣壳区编码的核心蛋白，组成病毒的核衣壳区编码的核心蛋白，组成病毒的核衣壳区编码的核心蛋白，组成病毒的核衣壳 核心蛋白抗原性强，含有多个核心蛋白抗原性强，含有多个核心蛋白抗原性强，含有多个核心蛋白抗原性强，含有多个CTLCTL识别位点识别位点识别位点识别位点。E1E1区和区和区和区和E2/NS1E2/NS1区编码包膜糖蛋白区编码包膜糖蛋白区编码包膜糖蛋白区编码包膜糖蛋白E1E1和和和和E2E2 具具具具有有有有高高高高度度度度变变变变异异异异性性性性，导导导导致致致致的的的的免免免免疫疫疫疫逃逃逃逃逸逸逸逸作作作作用用用用是是是是病病病病毒毒毒毒在在在在体体体体内内内内持持持持续存在续存在续存在续存在、感染易于慢性化的主要原因感染易于慢性化的主要原因感染易于慢性化的主要原因感染易于慢性化的主要原因。培养特性培养特性 有严格的宿主限制性有严格的宿主限制性有严格的宿主限制性有严格的宿主限制性 黑猩猩为敏感动物黑猩猩为敏感动物黑猩猩为敏感动物黑猩猩为敏感动物 体外培养困难体外培养困难体外培养困难体外培养困难 主要经血液及血制品传播主要经血液及血制品传播主要经血液及血制品传播主要经血液及血制品传播 潜伏期短（潜伏期短（潜伏期短（潜伏期短（7 73333天）天）天）天）感染易于慢性化感染易于慢性化感染易于慢性化感染易于慢性化 40%40%50%50%的丙肝患者可转变成慢性肝炎的丙肝患者可转变成慢性肝炎的丙肝患者可转变成慢性肝炎的丙肝患者可转变成慢性肝炎二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性 部分可发展成肝硬化和肝癌部分可发展成肝硬化和肝癌部分可发展成肝硬化和肝癌部分可发展成肝硬化和肝癌 20%20%慢性肝炎可发展成肝硬化慢性肝炎可发展成肝硬化慢性肝炎可发展成肝硬化慢性肝炎可发展成肝硬化 肝癌患者血中抗肝癌患者血中抗肝癌患者血中抗肝癌患者血中抗-HCVHCV阳性率高阳性率高阳性率高阳性率高 HCV与与HBV重叠感染易发展成重症肝炎重叠感染易发展成重症肝炎 免疫力不稳定、不持久免疫力不稳定、不持久 致病机制致病机制 病毒的直接致病作用病毒的直接致病作用病毒的直接致病作用病毒的直接致病作用 病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞病毒在肝细胞内复制，直接损伤肝细胞 免疫病理作用免疫病理作用免疫病理作用免疫病理作用 特异性特异性特异性特异性CTLCTL对肝细胞的杀伤作用对肝细胞的杀伤作用对肝细胞的杀伤作用对肝细胞的杀伤作用 1 1.RT-PCRRT-PCR、荧光定量、荧光定量、荧光定量、荧光定量PCRPCR技术检测病毒技术检测病毒技术检测病毒技术检测病毒RNARNA 用于丙型肝炎的快速诊断用于丙型肝炎的快速诊断用于丙型肝炎的快速诊断用于丙型肝炎的快速诊断 2.ELISA2.ELISA法检测特异性抗体法检测特异性抗体法检测特异性抗体法检测特异性抗体 用于丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行用于丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行用于丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行用于丙型肝炎的诊断、筛选献血员和流行 病学调查病学调查病学调查病学调查三、微生物学检查法三、微生物学检查法 缺乏有效疫苗缺乏有效疫苗缺乏有效疫苗缺乏有效疫苗 缺乏特效药物缺乏特效药物缺乏特效药物缺乏特效药物 最常用的药物最常用的药物最常用的药物最常用的药物 IFN-IFN-主要预防措施主要预防措施主要预防措施主要预防措施 筛选供血员筛选供血员筛选供血员筛选供血员 控制血制品控制血制品控制血制品控制血制品四、防治原则四、防治原则第四节第四节 丁型肝炎病毒丁型肝炎病毒（hepatitisDvirus,HDV）形态与结构：形态与结构：HDVHDV为缺陷为缺陷为缺陷为缺陷RNARNA病毒病毒病毒病毒 球形，直径球形，直径球形，直径球形，直径35353737 nmnm，有包膜，有包膜，有包膜，有包膜 病毒颗粒内部由病毒颗粒内部由病毒颗粒内部由病毒颗粒内部由HDVRNAHDVRNA和丁型肝炎病毒抗原（和丁型肝炎病毒抗原（和丁型肝炎病毒抗原（和丁型肝炎病毒抗原（HDAgHDAg）组成）组成）组成）组成 一、一、生物学性状生物学性状基因组：基因组：基因组：基因组：ssssRNARNA，约，约，约，约1.71.7 kbkb编码丁型肝炎病毒抗原（编码丁型肝炎病毒抗原（编码丁型肝炎病毒抗原（编码丁型肝炎病毒抗原（HDHDV VAgAg）包膜蛋白包膜蛋白包膜蛋白包膜蛋白HBsAgHBsAg由由由由HBVHBV编码编码编码编码 必须与必须与必须与必须与HBVHBV共感染才能复制完整的病毒颗粒共感染才能复制完整的病毒颗粒共感染才能复制完整的病毒颗粒共感染才能复制完整的病毒颗粒抑制抑制抑制抑