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第十四章镇 静 催 眠 药华中科技大学同济医学院药理学系概论 镇静催眠静催眠药是一是一类对中枢神中枢神经系系统具具有抑制作用的有抑制作用的药物。物。小小剂量表量表现出出镇静静作用作用；较大大剂量表量表现出催眠作用。出催眠作用。目前常用的目前常用的镇静催眠静催眠药有有苯二氮卓苯二氮卓类、巴比妥巴比妥类等。等。正常生理性睡眠可分正常生理性睡眠可分为非快非快动眼睡眠眼睡眠（NREMS)和和快快动眼睡眠（眼睡眠（REMS)。在整晚的睡眠在整晚的睡眠过程中是慢相睡眠与程中是慢相睡眠与快相睡眠的反复循快相睡眠的反复循环。一般情况是先。一般情况是先经过80120分分钟左右的慢相睡眠，接着左右的慢相睡眠，接着便便进入快相睡眠，以后再入快相睡眠，以后再转入慢相而至入慢相而至快相。如此快相。如此慢相慢相快相快相慢相慢相快相的快相的周期循周期循环，整夜，整夜约有有34次。次。一、非快一、非快动眼睡眠眼睡眠时相相 非非快快动眼眼睡睡眠眠时相相（NREMS）：又又称称慢慢相相睡睡眠眠、正正相相睡睡眠眠和和慢慢波波睡睡眠眠。随随着着人人们由由清清醒醒逐逐渐进入入睡睡眠眠，脑电图中中正正常常的的波波随随着着睡睡眠眠的的逐逐渐加加深深而而逐逐渐减减少少，直直到到最最后后完完全全消消失失，并并且且出出现了了每每秒秒46次次的的慢慢波波和和每每秒秒0.53次次高高波波幅幅的的梭梭形形慢慢波波，所所以以就就叫叫慢慢波波睡睡眠眠(或或称慢波称慢波时相相)。非非快快动眼眼睡睡眠眠时相相时人人们的的呼呼吸吸变深深、变慢慢而而均均匀匀，心心率率也也变慢慢，眼眼睛睛是是闭拢的的，如如轻轻扳扳开开眼眼皮皮可可以以发现眼眼球球轻微微向向上上呈呈静静止止状状态。这时血血压比比清清醒醒时下下降降，全全身身肌肌肉肉松松弛弛，但但是是肌肌肉肉仍仍保保持持一一定定的的紧张度度。根根据据脑电图的的变化化可可以以看看出出睡睡眠的深度。眠的深度。根据睡眠不同的深度情况又将根据睡眠不同的深度情况又将这个慢相睡眠个慢相睡眠时相分相分为思睡、浅睡、思睡、浅睡、中睡和深睡中睡和深睡四个四个阶段。段。在思睡和浅睡两个在思睡和浅睡两个阶段段，对外外界的界的环境仍能保持一定的反境仍能保持一定的反应，容，容易因外界干易因外界干扰而醒来，即使不醒来，而醒来，即使不醒来，也能保持一定的反也能保持一定的反应。中睡和深睡两个中睡和深睡两个阶段段，又称熟，又称熟睡睡阶段。段。非快非快动眼睡眠眼睡眠时相的意相的意义：非快非快动眼睡眠眼睡眠时相的生相的生长激素明激素明显升高，升高，其其对促促进生生长、促促进体力恢复是有利的。体力恢复是有利的。二、快二、快动眼睡眠眼睡眠 快快动眼眼睡睡眠眠（REM）:又又称称快快相相睡睡眠眠,异异相相睡睡眠眠或或快快波波睡睡眠眠。这时从从眼眼震震颤图和和脑电图上上可可以以看看出出双双眼眼球球有有每每分分钟5060次次的的快快速速摆动，脑电波波由由慢慢波波转为快波快波。快快动眼睡眠眼睡眠时相相人体的人体的各种感各种感觉功能功能比比在正相睡眠在正相睡眠时期更期更进一步减退一步减退，肌肉肌肉也更也更加松弛加松弛，肌腱反射肌腱反射亦随之消失亦随之消失。但是。但是这个个时期的期的血血压却却较慢波睡眠慢波睡眠时期升高期升高，呼吸呼吸也也变得快一些而且不得快一些而且不规则，体温和心率体温和心率也也较前前阶段升高和加快段升高和加快。身体上有些。身体上有些部分的部分的肌肉肌肉如如面肌，口角肌及四肢的一些肌肉群面肌，口角肌及四肢的一些肌肉群可出可出现轻微的抽微的抽动。另外，。另外，胃胃肠活活动增加，增加，大大脑的血流量的血流量也明也明显增加，孕增加，孕妇腹里的胎腹里的胎儿在儿在这个个时期期胎胎动也明也明显增多。增多。快快动眼睡眠眼睡眠时相的生理意相的生理意义：快快动眼眼睡睡眠眠时相相阶段段不不仅是是睡睡眠眠的的重重要要阶段段，而而且且对整整个个的的生生命命都都有有特特殊殊的的意意义，因因为这个个阶段段，体体内内的的各各种种代代谢功功能能都都明明显增增加加以以保保证脑组织蛋蛋白白的的合合成成和和消消耗耗物物质的的补充充，并并有有利利于于建建立立新新的的突突触触联系系促促进学学习记忆活活动，而而使使神神经系系统能正常能正常发育。育。第一第一节：苯二氮卓苯二氮卓类属属属属1,4-1,4-苯并二氮卓的衍生物苯并二氮卓的衍生物苯并二氮卓的衍生物苯并二氮卓的衍生物激激激激动剂动剂:5:5位位位位-苯苯苯苯环环R R7 7位位位位-吸吸吸吸电电子基子基子基子基团团(Cl(Cl或或或或NONO2 2)拮抗拮抗拮抗拮抗剂剂:5:5位位位位-酮酮基基基基4 4位位位位-甲基甲基甲基甲基(氟氟氟氟马马西尼西尼西尼西尼)分分类:长效效类:T1/224h 地西泮、地西泮、氯氮卓、氟西泮。氮卓、氟西泮。中效中效类：T1/2:6-24h 硝西泮、艾司硝西泮、艾司唑仑。短效短效类：T1/2 6h 三三唑仑、奥沙西泮，、奥沙西泮，地西泮地西泮一、一、药理作用理作用1.1.抗焦抗焦虑作用作用小小剂量量时具有良好的抗焦具有良好的抗焦虑作用作用，能，能显著改善著改善紧张、忧虑、失眠等症状。、失眠等症状。可能作用机制：可能作用机制：与与边缘系系统BDZ受体作受体作用用，抑制抑制边缘系系统中海中海马和杏仁核神和杏仁核神经元元电活活动的的发放和放和传递2.镇静催眠作用静催眠作用临睡前睡前应用能用能缩短睡眠短睡眠诱导时间，延，延长睡眠持睡眠持续时间，减少，减少觉醒次数醒次数。主要延主要延长非快非快动眼睡眠的第二期，眼睡眠的第二期，而而对快快动眼睡眠影响不明眼睡眠影响不明显。安全范安全范围大、大、反跳反跳轻、不影响肝、不影响肝药酶、依、依赖性和戒断症状性和戒断症状轻。3.抗惊厥作用抗惊厥作用小小剂量量对抗戊四抗戊四唑、印防己毒素、印防己毒素等引起的等引起的阵挛性惊厥，而性惊厥，而大大剂量量对抗士的抗士的宁及宁及电刺激引起的刺激引起的强直性惊厥。直性惊厥。虽不能不能减少原减少原发灶放灶放电，但，但具有具有抑制抑制脑内内癫痫病灶异常放病灶异常放电扩散的作用散的作用，此作用与增此作用与增强中枢抑制性中枢抑制性递质GABA的突的突触触传递功能有关。功能有关。临床上用于床上用于辅助治助治疗破破伤风、子、子痫、小儿高小儿高热惊厥和惊厥和药物中毒性惊厥。物中毒性惊厥。地西泮地西泮是治是治疗癫痫持持续状状态的首的首选药。4.中枢肌松作用中枢肌松作用 有有较强的的肌肌肉肉松松弛弛作作用用。可可缓解解动物物的的去去大大脑僵僵直，或人直，或人类大大脑损伤所致的肌肉僵直所致的肌肉僵直。特点：特点：发挥肌肉松弛作用肌肉松弛作用时不影响正常活不影响正常活动。既既可可用用于于脑血血管管意意外外、脊脊髓髓损伤所所致致的的中中枢枢性性肌肌肉肉僵僵直直，也也可可缓解解局局部部关关节病病变、腰腰肌肌劳损等所致的肌肉等所致的肌肉痉挛。机机制制：小小剂量量抑抑制制脑干干网网状状结构构下下行行系系统对神神经元元的的易易化化作作用用；大大剂量量增增强脊脊髓髓神神经元元突突触触前抑制，抑制多突触反射。前抑制，抑制多突触反射。5.其他作用其他作用（1）较大大剂量可引起短量可引起短暂记忆缺失缺失；（2）呼吸抑制作用呼吸抑制作用。（3）小）小剂量量对心血管的作用作用心血管的作用作用轻微，微，较大大剂量可降低血量可降低血压，减慢心率，减慢心率。二、作用机制二、作用机制 苯二氮卓苯二氮卓类的中枢作用与作用于不同部的中枢作用与作用于不同部位的位的GABAA受体有关受体有关，例如：，例如：抗焦抗焦虑作用作用杏仁核和海杏仁核和海马内的受内的受体体镇静催眠作用静催眠作用脑干核内的受体干核内的受体 GABAA受受体体是是一一个个大大分分子子复复合合体体，为配配体体门控控性性Cl-通通道道，其其周周围含含有有5个个结合合位位点点（GABA、BDZ、巴巴比比妥妥、印印防防己己毒素、神毒素、神经甾体）。甾体）。苯二氮卓类苯二氮卓类GABA识别部位识别部位巴比妥类巴比妥类ClGABAu GABA作用于作用于GABAA受体受体GABAA受体受体兴奋细胞膜胞膜对Cl-通透性通透性Cl-大量大量进入入细胞胞膜内膜内引起超引起超级化化神神经兴奋性性.uBDZ：促促进GABA与与GABAA受体受体结合合增加增加Cl-通道开放的通道开放的频率率从而增从而增强GABA对GABAA受体的作用而受体的作用而产生生中枢抑制效中枢抑制效应三、体内三、体内过程：程：1.本品口服吸收迅速而完全，也可肌内和静本品口服吸收迅速而完全，也可肌内和静脉注射。脉注射。2.本品脂溶性高，本品脂溶性高，易透易透过血血脑屏障和胎屏障和胎盘屏屏障，并可自乳汁排出障，并可自乳汁排出，故，故产前和哺乳期前和哺乳期妇女女禁用。禁用。3.本本类药物在肝中代物在肝中代谢，代，代谢过程易受肝功程易受肝功能、老年和同能、老年和同时饮酒的抑制酒的抑制。2.催眠催眠适用于失眠者短期适用于失眠者短期应用，特用，特别对焦焦虑性失眠有性失眠有显著的催眠效果。著的催眠效果。1.抗焦抗焦虑主要用于控制焦主要用于控制焦虑症，可明症，可明显缓解解烦躁、不安、恐惧、躁、不安、恐惧、紧张等症状。等症状。3.麻醉前麻醉前给药主要利用本品有主要利用本品有镇静、静、抗焦抗焦虑、肌肉松弛以及、肌肉松弛以及暂时性性记忆缺失缺失作用。作用。四、四、临床床应用用4.抗惊厥和抗抗惊厥和抗癫痫用于用于辅助治助治疗破破伤风、子子痫、小儿高、小儿高热惊厥和惊厥和药物中毒性惊厥。物中毒性惊厥。地西泮是目前用作地西泮是目前用作癫痫持持续状状态的首的首选药物物。5.缓解骨骼肌解骨骼肌痉挛可用于大可用于大脑或脊髓或脊髓损伤所致肌肉所致肌肉强直以及腰肌直以及腰肌劳损等肌肉等肌肉痉挛状状态。五、不良反五、不良反应1.一般不良反一般不良反应：头昏、嗜睡、乏力、昏、嗜睡、乏力、记忆力下降、早醒、共力下降、早醒、共济失失调等。等。2.静脉注射静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系快可抑制呼吸和心血管系统。3.长期期应用用还可可产生耐受性以及精神和躯体依生耐受性以及精神和躯体依耐性耐性，停用本，停用本类药物可出物可出现戒断症状，戒断症状，与巴比与巴比妥妥类相比，本相比，本类药物物发生戒断症状生戒断症状较迟、较轻。4.过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。过量中毒量中毒时除采用洗胃，除采用洗胃，对症治症治疗外，外，还可可采用特效拮抗采用特效拮抗药氟氟马西尼西尼。六、六、药物相互作用：物相互作用：中枢抑制中枢抑制药、乙醇和本品合用，中、乙醇和本品合用，中枢抑制作用可相加或增枢抑制作用可相加或增强，易出易出现思睡、思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。重者可致死。如如临床需合用床需合用时宜降低宜降低剂量，并密切量，并密切监护病人。病人。第二节第二节 巴比妥类巴比妥类 巴巴比比妥妥类是是巴巴比比妥妥酸酸的的衍衍生生物物，巴巴比比妥妥酸酸本本身身并并无无中中枢枢抑抑制制作作用用，C5上上的的两两个个氢原原子子被被不不同同基基团取取代代后后获得得一一系系列列具具有有中中枢枢抑抑制制作作用用的的巴巴比比妥妥类衍生物。衍生物。【分类分类】n长效类：长效类：苯巴比妥、巴比妥苯巴比妥、巴比妥.维持维持 6-8 hn中效类：中效类：戊巴比妥、异戊巴比妥戊巴比妥、异戊巴比妥,3-6 hn短效类：短效类：司可巴比妥、海索比妥司可巴比妥、海索比妥,2-3 hn超短效类：超短效类：硫喷妥钠硫喷妥钠,1/4 h【药理作用药理作用】对中中枢枢表表现为普普遍遍性性抑抑制制作作用用。随随着着剂量量的的增增加加，中中枢枢抑抑制制作作用用逐逐渐增增强，相相继呈呈现镇静静、催眠、抗惊厥及抗催眠、抗惊厥及抗癫痫、麻醉等作用。、麻醉等作用。1.1.中枢抑制作用中枢抑制作用(1)镇静、催眠静、催眠 小剂量小剂量镇静：镇静：缓解焦虑、烦躁不安状态缓解焦虑、烦躁不安状态 中剂量中剂量催眠催眠:缩短入睡时间，减少觉醒次数、缩短入睡时间，减少觉醒次数、延长睡眠时间延长睡眠时间 缺缺点点：可可缩短短REMS，改改变正正常常睡睡眠眠模模式式，停停药REMS易易反反跳跳性性延延长，伴伴多多梦梦。另另外外，易易产生生耐耐受受性性和和依依赖性性；诱导肝肝药酶；过量量可可产生生严重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）（2）抗惊厥）抗惊厥大于催眠大于催眠剂量的巴比妥量的巴比妥类可保可保护动物耐受物耐受10倍致死量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。倍致死量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥枢兴奋药引起的惊厥（3）麻醉）麻醉如硫如硫喷妥妥纳静脉注射可静脉注射可产生短生短暂的麻的麻 醉作用。醉作用。2.2.对呼吸和心血管系统的影响对呼吸和心血管系统的影响 大大剂量量对呼吸中枢有明呼吸中枢有明显的抑制作用，同的抑制作用，同时可引起心可引起心输出量减少，血出量减少，血压下降。下降。【作用机制作用机制】1.1.巴比妥巴比妥类有有拟似或促似或促进Y一氨基丁酸一氨基丁酸(GABA)的的作用作用,提高提高脑内内GABA浓度度.2.2.巴比妥巴比妥类可能与可能与GABA受体、苯二氮卓受体偶受体、苯二氮卓受体偶联的的氯离子通道离子通道结合，合，引起蛋白引起蛋白质性离子通道构型性离子通道构型改改变，促，促进Cl-内流，引起膜的超极化。内流，引起膜的超极化。与与苯苯二二氮氮卓卓类类药药物物不不同同，巴巴比比妥妥类类主主要要延延长长CICI-通通道道的的开开放放时时间间（而而不不是是增增加加ClCl-通通道道开开放放的频率）的频率）【体内过程体内过程】n特点特点:1.易吸收、易分布，也易通过胎盘和血脑屏障。2.脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝脏代谢，故其作用持续时间短；脂溶性低的（如苯巴比妥）以原形从肾脏排泄。3.苯巴比妥等中毒时可碱化尿液促进其排泄。【不良反应不良反应】1.1.最常见最常见后遗效应后遗效应 服用催眠剂量的巴比妥类服用催眠剂量的巴比妥类,次次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称亦称“宿醉宿醉”（hangover）。驾驶员和从事高空。驾驶员和从事高空作业人员应警惕。作业人员应警惕。2.2.短期反复服用产生短期反复服用产生耐受性耐受性 表现为药效逐渐降表现为药效逐渐降低，需加大剂量，才能维持原来的作用，低，需加大剂量，才能维持原来的作用，可能可能是因为神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱是因为神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢导肝药酶加速自身代谢。3.3.长期连续服用产生依赖性长期连续服用产生依赖性 导致习惯和成瘾。导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重戒断症状。一旦停药，出现严重戒断症状。4.4.影响呼吸系统影响呼吸系统 对呼吸功能不全者（严重的肺对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和哮喘）显著降低每分钟呼吸量和动脉血氧气肿和哮喘）显著降低每分钟呼吸量和动脉血氧饱和量。饱和量。大剂量明显抑制呼吸中枢，抑制程度和大剂量明显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比剂量成正比。静脉注射速度过快治疗量也可引起。静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。呼吸抑制。【临床床应用用】1.1.镇静、催眠静、催眠因本因本类药物的安全性物的安全性远不及苯二不及苯二氮卓氮卓类，且，且较易易发生依耐性，故目前已很少生依耐性，故目前已很少应用。用。2.抗惊厥抗惊厥用于小儿高用于小儿高热惊厥、破惊厥、破伤风、先兆子、先兆子痫或中枢或中枢兴奋药过量引起的惊厥等。量引起的惊厥等。3.抗抗癫痫可用于可用于癫痫持持续状状态。4.麻醉和麻醉前麻醉和麻醉前给药第四第四节其他其他镇静催眠静催眠药水合水合氯醛、格、格鲁米特等。米特等。【中毒和解救中毒和解救】中毒中毒:10倍于催眠剂量倍于催眠剂量中毒中毒 1520倍倍严重中毒重中毒 表表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体下降、体温降低、休克、温降低、休克、肾功能衰竭。功能衰竭。中毒解救中毒解救：维持呼吸循环功能、清除毒物、维持呼吸循环功能、清除毒物、碱化尿碱化尿液液、强迫利尿、对症处理、血液透析等。、强迫利尿、对症处理、血液透析等。【药物相互作用药物相互作用】苯巴比妥是肝苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高，提高药酶活性，不活性，不仅加速自身代加速自身代谢，还可加速可加速其它其它药物物经肝代肝代谢。第三节 其他镇静催眠药n水合氯醛水合氯醛:入睡快、催眠作用强而确切，不影入睡快、催眠作用强而确切，不影响响REMSREMS，用于顽固性失眠或其他药无效者。大，用于顽固性失眠或其他药无效者。大剂量亦用于子痫、破伤风、小儿高热等剂量亦用于子痫、破伤风、小儿高热等。缺点：缺点：安全范围小。大剂量对心、肝、肾均有损害。安全范围小。大剂量对心、肝、肾均有损害。n甲丙氨酯（眠尔通、安宁）甲丙氨酯（眠尔通、安宁）可用于老年失眠患可用于老年失眠患者，但影响者，但影响REMSREMS，易反跳。，易反跳。n丁螺环酮：丁螺环酮：与与BDZBDZ不同，无镇静、抗惊、抗癫作不同，无镇静、抗惊、抗癫作用，用，但有显著的抗焦虑作用但有显著的抗焦虑作用，通过抑制中枢，通过抑制中枢5 5HTHT递质系统而产生作用。递质系统而产生作用。n褪黑素（褪黑素（melatonin)melatonin):是松果体分泌的主要激素，是松果体分泌的主要激素，化学名：化学名：N-乙乙酰5甲氧色胺。甲氧色胺。n调节：生物生物节律、神律、神经内分泌、内分泌、应激反激反应n抑制：抑制：肾上腺、性腺、甲状腺的分泌上腺、性腺、甲状腺的分泌n抗氧化、清除自由基等作用抗氧化、清除自由基等作用 缩短短入入睡睡时间、改改善善睡睡眠眠质量量、延延长深深睡睡眠眠阶段。段。适适用用于于睡睡眠眠节律律障障碍碍、时差差反反常常、倒倒班班作作业及及脑损伤引引起起的的睡睡眠眠障障碍碍，主主要要用用于于老老年年人人和和成成年年人人，未未成成年年者者不不宜宜应用用。亦亦有有用用于于抗抗衰衰老和老年人相关疾病。老和老年人相关疾病。再再见