ARB的差异性.ppt

按2010年我国人口的数量与结构，目前我国约有2 2亿亿高血压患者，1/5的成人患有高血压 2010年版中国高血压指南患病率（%）中国高血压流行病学变化趋势我国2次高血压患者知晓率、治疗率和控制率调查n=950356 15岁n=272023 18岁近20年来，我国高血压患者的检出，治疗和控制都取得了显著的进步 知晓率 治疗率 控制率 我国15组人群知晓率、治疗率和控制率变化中国高血压流行病学变化趋势 2010年版中国高血压指南319992010：中国高血压防治指南的更新历史1999年试行本2005年修订本2004年实用本2010年修订版4小剂量优先选择长效制剂联合应用个体化增加降压效果，减少不良反应增加降压效果，减少不良反应根据患者具体情况和耐受性及个人意愿根据患者具体情况和耐受性及个人意愿和长期承受力，选择适合患者的降压药和长期承受力，选择适合患者的降压药小剂量开始，根据需要，逐步增量小剂量开始，根据需要，逐步增量使用每日给药使用每日给药1 1次，有效次，有效平稳控制平稳控制24h24h血血压的长效药物，以有效压的长效药物，以有效控制晨峰控制晨峰血压和血压和夜间血压夜间血压个体化降压，更多获益中国高血压防治指南。2010年5大量较大规模的临床试验研究结果显示，大量较大规模的临床试验研究结果显示，ARBARB可降低可降低有心血管病史（冠心病、脑卒中、外周动有心血管病史（冠心病、脑卒中、外周动脉病）的患者脉病）的患者心血管并发症的发生率心血管并发症的发生率和高血压患和高血压患者者心血管事件危险心血管事件危险中国高血压防治指南。2010年2010年中国高血压防治指南ARB的地位620052005年修年修年修年修订订版版版版20102010年修年修年修年修订订版版版版2 型糖尿病肾病左心室肥厚蛋白尿心力衰竭糖尿病微量白蛋白尿心房颤动预防左室肥厚糖尿病肾病ACEI 所致咳嗽冠心病代谢综合征微量白蛋白尿/蛋白尿不耐受ACEI2010年版中国高血压防治指南ARB的适用人群扩展至8个7肾单位肾单位患有高血压和糖尿病的38岁女性 5 年死亡率达年死亡率达50%血管紧张素贯穿整个心血管事件链必洛斯必洛斯（坎地沙坦）（坎地沙坦）眼睛眼睛新生血管新生血管10050403020赋形剂赋形剂对照大鼠对照大鼠HT大鼠大鼠Ang 1-7 和和 RAAS阻断阻断Ang 1-7fmol/ml K O H A R A et al Peptides,Vol.14,pp.883-891Peptides Angiotensin 1-7 in the Spontaneously.pdfRAAS阻断剂阻断剂60阻断RAAS可提高Ang 1-7水平，同时降低血压RAAS阻断剂阻断剂抗高血压治疗：剂量增加-副作用增加耐受性：354个实验的荟萃分析不同剂量药物与安慰剂相比的不良反应（%）一半剂量一半剂量标准剂量标准剂量加倍剂量加倍剂量Thiazide2.09.917.9BB5.57.59.4CCB1.68.314.9ACEI3.93.93.9ARB-1.801.910病人服药的依从性Bloom BS Clin Ther 1998;20(4):671-681利尿剂(n=5226)64%58%50%43%38%-受体阻断剂(n=4994)ARB(n=1567)ACEI(n=5842)CCB(n=5094)P 0.007P 99.5%99.8%90 92%99%94 97%99%食物影响AUC 620%10%无无 4050%无13NOCO2H缬沙坦EXP 3174NNCO2HCINNNNH厄贝沙坦 ONN必洛斯 NOCH2CH3NCO2HNNNNHNNNNHNNNNHOHNNNN替米沙坦CH3CH3CH3OCOOHSNN依普沙坦COOHARB的化学结构144 个位点 必洛斯2个位点 氯沙坦配体和受体之间的氢键用红色虚线表示，配体的碳原子用浅蓝色表示，受体的碳原子用绿色表示。3 个位点 缬沙坦不同ARB的AT1受体结合位点数量Bhuiyan MA,et al.Life Sci.2009;85(3-4):136-40.15竞争性结合竞争性结合非竞争性结合非竞争性结合解离半衰期解离半衰期T1/2(分钟）分钟）结合强度结合强度（必洛斯（必洛斯=1）必洛斯5%95%1201奥美沙坦15%85%750.73EXP317430%70%300.45替米沙坦30%70%250.083缬沙坦50%50%170.17厄贝沙坦70%30%70.15氯沙坦100%0%Fast0.014Van Liefde I,et al.Molecular and cellular endocrinology.2009;302(2):237-43不同不同ARBARB的的AT1AT1受体结合方式不同受体结合方式不同RRR+松散结合紧密结合16解离 t1/2非竞争性拮抗比例替米沙坦奥美沙坦必洛斯EXP 3174缬沙坦厄贝沙坦氯沙坦012001008010080604060402020必洛斯（非竞争性拮抗剂）解离半衰期最长Van Liefde I,et al.Molecular and cellular endocrinology.2009;302(2):237-4317Abrahamsson et al 1998时间(分)赋形剂(n=37)厄贝沙坦 50nM(n=9)必洛斯 1nM(n=12)EXP-3174 1nM(n=9)氯沙坦 30nM(n=11)020406080100120-300306090120150180对血管紧张素II反应(%)拮抗剂必洛斯长效拮抗：其与AT1-受体紧密结合和缓慢解离18-9-8-6-10-7-51251007550250-7-9-8-6-10-5-9-10-8-7-6-5EXP3174对照0.01 nM1 nM0.1 nM1251007550250氯沙坦对照10 nM1251007550250厄贝沙坦对照1 nM10 nM必洛斯01251007550250.003nM0.03 nM1nM-9-10-8-7-6-5对照血管紧张素 II 浓度(logmol/L)必洛斯独特非竞争AT1受体结合作用不同ARB的血管紧张素II拮抗作用(离体兔动脉）100 nM10 0nM血管收缩反应率%Morsing P et al.Hypertension.1999;33:1406-14131915200510254 mg必洛斯剂量16 mg血药浓度(ng/ml)第1天第7天8 mgHoogkamer JF,et al.European journal of clinical pharmacology.1998;54(4):341-5.必洛斯:谷浓度20Neutel&Smith 1998020 mg40 mg 80 mg120 mg102030405060第1天血药浓度(ng/ml)第7天第28天替米沙坦剂量替米沙坦:谷浓度21ARB类疗效差异22必洛斯必洛斯 与与AT1AT1受体受体非竞争性结合非竞争性结合比例高达比例高达95%95%1 1、必洛斯持久平稳降压必洛斯持久平稳降压 2 2、必洛斯、必洛斯 高效降压高效降压 3 3、必洛斯、必洛斯 对对RAASRAAS长时间抑制的临床获益长时间抑制的临床获益英国心脏病学杂志 Vol17 增刊2ARB比较药理学提示231.Muller et al.N Engl J Med 1985;313:131513222.Marler et al.Stroke 1989;20:473476血压晨峰现象，心血管事件发生风险增加1,2持久平稳控制血压降低心血管事件发生风险24晨峰高血压危害Circulation 2003,107:1401-140657%25/值：1988年美国食品和药品管理局(FDA)要求药物的谷峰值比值应不低于1/2至2/3，以保证其必要的持续疗效，以预防心血管并发症3.Mallion JM,et al.Various approaches to eveluating the kinetics and efficncy of three antihypertensive drugs in terms of variations in blood pressure and heart rateJ.Blood Press Monit,1998,33);189-194.SI值：指降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值与其标准差的比值。SI值越高，药物24小时降压效果越大越均衡3,44.Zanchetti A.Twenty-four hour ambulatory blood pressure evaluation of antihypertensive agentsJ.J Hypertens，1997,15（7 suppl）;S21_S25.持久平稳降压药物的评价依据2610.Andersson OK.J Hum Hypertens,1997;Suppl 2：S63-411.Heuer HJ.J Hum Hypertens,1997;Suppl 2：S55-612.McClellan，et.al.Drugs.1998；56:1039-413.Gradman AH.Hypertension.1995;25:1345-5014.Ikeda LS.Blood Pressure.1997;6:35-4315.MSD Losartan Summary of Product Charactistic16.Reeves RA.Hypertension.1998；31：1311-6必洛斯的谷/峰比值在ARB药物中最理想27必洛斯服药24小时内降压平滑指数显著优于氯沙坦、缬沙坦Mallion JM et al.J.Hypertension 1999 17:Suppl.3:S196必洛斯的平滑指数在ARB药物中更理想280-2-4-6-8-10-12-14-16-1824681012141618202224262830323436给药后小时氯沙坦 100mg必洛斯 16mgp=0.004Lacourcire&Asmar 1999必洛斯 vs.氯沙坦:收缩压的平均改变收缩压改变(mm Hg)29Lacourciere et al.Am J Hypertens 1999;12:11811187服药后时间(小时)-12-10-8-6-4-2004812162024283236必洛斯 16 mg氯沙坦 100 mg必洛斯 vs.氯沙坦:舒张压的平均改变舒张压改变(mm Hg)30必洛斯必洛斯 与与AT1AT1受体受体非竞争性结合非竞争性结合比例高达比例高达95%95%1 1、必洛斯、必洛斯 持久平稳降压持久平稳降压 2 2、必洛斯必洛斯 高效降压高效降压 3 3、必洛斯、必洛斯 对对RAASRAAS长时间抑制的临床获益长时间抑制的临床获益英国心脏病学杂志 Vol17 增刊2ARB比较药理学提示31Elmfeldt et al 2002025 50100 mg氯沙坦080160320 mg缬沙坦075150300 mg厄贝沙坦 氯沙坦缬沙坦厄贝沙坦-6-4-2-0舒张压下降(mmHg)必洛斯-量效关系更明显美国FDA药品注册临床试验荟萃分析32系统检索1980-2008年10月1日之间的数据库文献，确定13个比较必洛斯和氯沙坦(单药治疗或与氢氯噻嗪的复方制剂)治疗高血压的随机对照试验。运用RevMan软件(v5)采用随机效应模型对来自4066例患者的数据进行统计分析。对每种药物单药治疗、按照剂量和与氢氯噻嗪合并治疗进行分层后比较收缩压和舒张压的平均变化。Meredith et al.Journal of human hypertension.2010;24(8):525-31.必洛斯与氯沙坦的疗效比较：一项对高血压治疗临床研究的Meta分析33研究 必洛斯氯沙坦必洛斯剂量 氯沙坦剂量 研究设计 观察时间平均年龄 性别(n=)(n=)(mg)(mg)(周)(岁)(%M/F)Andersson et al 19988283850RDB/PG86057/43Andersson et al 199884831650RDB/PG85962/38Baguet et al 20068789850RDB/PG85458/42Bakris et al 200132233232100RDB/PG85458/42Gradman et al 199916217016/3250/100RDB/PG/T85658/42Koenig 2000817916 HCTZ50 HCTZRDB/PG65847/53Koh et al 2004313216100R/PG84977/23Lacourciere et al 1999109106850RDB/PG45563/47Lacourciere et al 199910610016100RDB/PG/FT85563/47Manolis et al 20004624498/1650/100RDB/PG/FT125151/49Matsuda et al 20031715425R/PG965450/50Nishimura et al 200512112-1225-100R/PG/T45656/44Ohman et al 200015114816 HCTZ50 HCTZRDB/PG12-52/48Rayner et al 200625278/1650/100R/PG/T24-40/60Vidt et al 200130730432100RDB/PG/FT85649/51RDB=随机双盲:PG=平行组:FT=强制性剂量滴定:T=剂量滴定;HCTZ=氢氯噻嗪 Meredith et al.Journal of human hypertension.2010;24(8):525-31.Meta分析中RCTs的研究设计和患者特征3495%置信区间必洛斯n=氯沙坦n=95%置信区间 平均差有利于必洛斯010-10有利于氯沙坦平均差所有研究203820283.22 2.16,4.29异质性:Tau=1.06;Chi=19.19,df=14(P=0.16);I=27%总体效应测定:Z=5.92(P 0.00001)单药180618012.57 1.71,3.44异质性:Tau=0.00;Chi=9.24,df=12(P=0.68);I=0%总体效应测定Z=5.86(P 0.00001)“小剂量”2952932.74 0.83,4.64异质性:Tau=0.00;Chi=2.01,df=3(P=0.57);I=0%总体效应测定:Z=2.81(P 0.005)“大剂量”142714252.49 1.52,3.57异质性:Tau=0.00;Chi=6.86,df=7(P=0.44);I=0%总体效应测定:Z=5.01(P 0.00001)Meredith et al 2009必洛斯比氯沙坦额外降低收缩压2.57mmHg必洛斯和氯沙坦的降压疗效荟萃分析（收缩压）35必洛斯必洛斯 和氯沙坦的降压疗效荟萃分析和氯沙坦的降压疗效荟萃分析（舒张压）（舒张压所有研究203820282.211.34,3.074.99 0.0001 单药治疗 180618011.03,2.504.700.0001“小剂量”295 2932.020.81,3.233.270.001“大剂量”142714251.630.59,2.673.060.002“联合氢氯噻嗪”232 2274.340.82,7.872.410.02WMD=舒张压的加权平均差 必洛斯 氯沙坦 WMD 95%CI 总体测验Z=P值 (n=)(n=)(mmHg)(mmHg)Meredith et al 20091.7636血压的小幅下降可产生明显益处血压的小幅下降可产生明显益处SBP下降5mmHg心肌梗死、卒中和心血管病死亡风险下降13%13%DBP下降2mmHg(30 项试验;n=221,024)心肌梗死、卒中和心血管病死亡风险下降12%12%Verdecchia et al.J Hypertens.2010;28:1356-1365.37必洛斯必洛斯 与与AT1AT1受体受体非竞争性结合非竞争性结合比例高达比例高达95%95%1 1、必洛斯、必洛斯 持久平稳降压持久平稳降压 2 2、必洛斯、必洛斯 高效降压高效降压 3 3、必洛斯必洛斯 对对RAASRAAS长时间抑制的临床获益长时间抑制的临床获益英国心脏病学杂志 Vol17 增刊2ARB比较药理学提示38Real-Life：验证氯沙坦和必洛斯验证氯沙坦和必洛斯 治疗高血压患者治疗高血压患者(无已知心血管疾病无已知心血管疾病)是否带来心血管风险的差异是否带来心血管风险的差异 瑞典72个医疗中心 1999-2007年间服用氯沙坦或必洛斯治疗的患者 最终入组14,100名患者Kjeldsen SE et al.,J Hum Hypertens(2010)24:263273REAL-LIFE39氯沙坦和必洛斯具有不同的药理学特性，与氯沙氯沙坦和必洛斯具有不同的药理学特性，与氯沙坦相比必洛斯与坦相比必洛斯与AT1结合更紧密和持久结合更紧密和持久Real Life研究目的：是检验氯沙坦和必洛斯治疗研究目的：是检验氯沙坦和必洛斯治疗高血压患者（无心血管疾病）在预防心血管事件高血压患者（无心血管疾病）在预防心血管事件风险方面是否存在差异风险方面是否存在差异Kjeldsen SE,et al.Journal of human hypertension.2010;24(4):263-73.Real-Life：研究背景40REAL-LIFEReal-Life：研究终点主要复合终点：主要复合终点：心血管疾病发病率心血管疾病发病率心血管疾病死亡率心血管疾病死亡率择期冠状动脉血运重建术择期冠状动脉血运重建术Kjeldsen SE et al.J Hum Hypertens(2010)24,263273REAL-LIFE411999-2007年间24,943 名患者氯沙坦或必洛斯治疗10,843(44%)名患者被排除:1.心血管疾病或已处方华法林/洋地黄/硝酸酯2.恶性肿瘤3.入选后第一周内使用其他RAAS抑制剂氯沙坦 6,771(48.0%)必洛斯 7,329(52.0%)平均随访2.0年(36,339病人年)入选14100患者 Kjeldsen SE et al.,J Hum Hypertens(2010)24:263273Real-Life：筛选方法REAL-LIFE42mmHg时间(月)180160140120100806001224 36 48 60 72 84 96 0氯沙坦必洛斯收缩压平均动脉压舒张压两组患者血压下降情况相似REAL-LIFEKjeldsen SE et al.,J Hum Hypertens(2010)24:26327343受体阻滞剂口服降糖药噻嗪类利尿剂CCB他汀抗凝药氯沙坦必洛斯时间(月)9080706050403020100Index1224364860728496氯沙坦必洛斯时间(月)9080706050403020100Index1224364860728496氯沙坦必洛斯时间(月)9080706050403020100Index1224364860728496氯沙坦必洛斯时间(月)9080706050403020100Index1224364860728496氯沙坦必洛斯时间(月)9080706050403020100Index1224364860728496氯沙坦必洛斯时间(月)9080706050403020100Index1224364860728496氯沙坦组合并利尿药多于必洛斯组REAL-LIFEKjeldsen SE et al.,J Hum Hypertens(2010)24:26327344*Adjusted for age,gender,diabetes&prescription&index year必洛斯必洛斯额外降低总体心血管事件额外降低总体心血管事件风险风险14.4%14.4%主要复合终点:心血管相关性死亡、发病和择期冠状动脉重建术REAL-LIFEKjeldsen SE et al.,J Hum Hypertens(2010)24:26327345“Real-Life”“Real-Life”研究：单个终点情况研究：单个终点情况心衰02468101206121824303642485460667278849096必洛斯氯沙坦累积事件(%)时间(月)36%p=0.0004REAL-LIFEKjeldsen SE et al.,J Hum Hypertens(2010)24:26327346“Real-Life”“Real-Life”研究：单个终点情况研究：单个终点情况REAL-LIFE心律失常0246810120612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 9620.0%p=0.033必洛斯氯沙坦累积事件(%)时间(月)Kjeldsen SE et al.,J Hum Hypertens(2010)24:26327347“Real-Life”“Real-Life”研究：单个终点情况研究：单个终点情况周围动脉疾病0246810120612182430364248546066727884909638.8%p=0.014必洛斯氯沙坦累积事件(%)时间(月)REAL-LIFEKjeldsen SE et al.,J Hum Hypertens(2010)24:26327348风险比氯氯沙坦沙坦(n=6771)必洛斯必洛斯(n=7329)风险风险比比(未校正未校正)p风险风险比比(校正后校正后*)p主要复合主要复合终终点点676(10.0)575(7.8)0.79(0.710.89)0.0001086(0.770.96)0.0062心力衰竭心力衰竭164(2.4)101(1.4)0.58(0.450.74)0.0001064(0.500.82)0.0004心律失常心律失常210(3.1)163(2.2)0.73(0.600.90)0.0029080(0.650.98)0.0330外周外周动动脉疾病脉疾病68(1.0)40(0.5)0.61(0.380.83)0.0035061(0.410.91)0.0140慢性缺血性心慢性缺血性心脏脏病病202(3.0)172(2.3)0.80(0.660.99)0.0350086(0.701.05)0.1400心肌梗死心肌梗死138(2.0)123(1.7)0.85(0.661.08)0.1800093(0.731.19)0.5600卒中卒中157(2.3)146(2.0)0.88(0.701.10)0.2600095(0.761.19)0.6400因不因不稳稳定心定心绞绞痛住院痛住院26(0.4)21(0.3)0.77(0.431.36)0.3600080(0.451.42)0.4500选择选择性性 PCI18(0.3)140.2)0.74(0.371.48)0.3900078(0.391.58)0.4900心血管死亡心血管死亡75(1.1)66(0.9)0.83(0.601.16)0.2800093(0.661.29)0.6500总总死亡死亡155(2.3)156(2.1)0.96(0.771.20)0.7100106(0.851.32)0.6200新新发发糖尿病糖尿病318(4.7)309(4.2)0.92(0.791.08)0.3000090(0.771.05)0.1900Real Life研究 总结必洛斯 与氯沙坦相比，更显著降低心血管疾病风险 Kaplan-Meier曲线显示：6个月即开始出现差异必洛斯 比氯沙坦额外降低总体心血管事件风险14.4%，具有非血压依赖性必洛斯 和氯沙坦的药理学差异(如受体结合力的差异)可转化为重要的临床疗效 两组的血压控制相似，但氯沙坦需要加用噻嗪类利尿剂以使血压达标，必洛斯 单药治疗降压疗效优于氯沙坦单药REAL-LIFEKjeldsen SE et al.,J Hum Hypertens(2010)24:26327350 总 结必洛斯与AT1受体的非竞争性结合比例高达95%，在所有ARB中具有最强的AT1受体结合力；在临床降压疗效上必洛斯具有：更明显的量效关系降压作用持续平稳超越24小时长期使用可比氯沙坦额外降低心血管事件风险14.4%51ARBsARBs癌症发病率的癌症发病率的MetaMeta分析分析Bangalore S,Kumar S,Kjeldsen SE et al.Lancet Oncology 2011;12:65-82.15个ARB试验的癌症发病率:ARB vs.非 ARB0.41.01.62.2OR(95%CI)ARB 获益非A RB 获益 ONTARGET*TRANSCEND*PROFESSACTIVE II-PRESERVEIDNTVal-HeFTVALIANT*VALUENAVIGATORCHARM-overall*SCOPEDIRECT(all)TROPHYLIFE总计 合计 合计合计 合计替米沙坦研究厄贝沙坦研究缬沙坦研究坎地沙坦研究氯沙坦研究 No.事件/No.随机分组 ARB1297/15965(8.12%)200/2806(7.13%)326/10016(3.25%)336/4518(7.44%)130/2064(6.30%)25/577(4.33%)130/2506(5.19%)144/9534(1.51%)669/7622(8.78%)498/4580(10.87%)192/3533(5.43%)195/2477(7.87%)47/2610(1.80%)17/395(4.30%)4549/73808(6.16%)1823/28787(6.33%)491/7159(6.86%)1441/242425.94%)451/9015(5.00%)343/4605(7.45%)非-ARB 606/8029(7.55%)166/2826(5.87%)340/10048(3.38%)368/4498(8.18%)137/2062(6.64%)31/563(5.51%)143/2494(5.73%)78/4788(1.63%)782/7576(10.32%)481/4621(10.41%)186/3553(5.24%)180/2460(7.32%)28/2614(1.07%)14/386(3.63%)3856/61106(6.31%)1112/20903(5.32%)536/7123(7.52%)1484/19479(7.62%)408/9013(4.53%)316/4588(6.89%)OR(95%CI)1.08(0.98,1.20)1.23(0.99,1.52)0.96(0.82,1.12)0.90(0.77,1.05)0.94(0.74,1.21)0.78(0.45,1.33)0.90(0.70,1.15)0.93(0.70,1.22)0.84(0.75,0.93)1.05(0.92,1.20)1.04(0.85,1.28)1.08(0.88,1.34)1.69(1.06,2.71)1.20(0.58,2.46)1.00(0.95,1.04)1.07(0.99,1.15)0.91(0.80,1.03)0.92(0.85,0.99)1.11(0.97,1.28)1.09(0.94,1.27)P-值差异0.8860.0960.1250.0220.135异质性0.0140.1680.8100.0770.308Koon K.Teo for The ARB Trialists Collaboration;J Hypertens 2011;29:623-35.总结在REAL LIFE研究中在心衰患者中必洛斯与氯沙坦相比和较少的高血压并发症及较长的生存期相关总之，ARB这类药物安全且无癌症相关联