药物化学--抗肿瘤药物.ppt

第二章第二章抗抗 肿肿 瘤瘤 药药Antineoplastic agents 本章学本章学习重点重点抗抗肿瘤瘤药物按照作用靶点和作用原理的分物按照作用靶点和作用原理的分类；烷化化剂的分的分类，干，干扰DNA和核酸合成的和核酸合成的药物物的分的分类，抗代，抗代谢药物分物分类;烷化化剂中氮芥中氮芥类的主要的主要药物的物的结构、作用机构、作用机理、理化性理、理化性质、相关的合成方法。、相关的合成方法。重点重点药物物氮甲氮甲、环磷磷酰胺胺、卡莫斯汀、卡莫斯汀、顺铂、氟尿氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷酸阿糖胞苷、磺、磺巯嘌呤呤钠、甲、甲氨喋呤氨喋呤恶性性肿瘤瘤不包在荚膜内，增殖迅速，转移性，潜在危险性大。良性良性肿瘤瘤包在荚膜内，增殖慢，不转移肿瘤分瘤分类什么是什么是肿瘤？瘤？肿瘤是指人体器官组织的正常细胞在各种因素影响下突变为异常细胞，且过度增殖失控生长，而形成的新生物。肿瘤的治瘤的治疗方法？方法？手术治疗放射治疗药物治疗(化学治疗)生物治疗/基因治疗抗抗肿瘤瘤药物的分物的分类作作用用机机制制和和靶靶标不不同同1直接作用于直接作用于DNA，破坏其，破坏其结构和功能的构和功能的药物物2干干扰DNA和核酸合成的和核酸合成的药物物（抗代谢）（抗代谢）3抗有抗有丝分裂，影响蛋白分裂，影响蛋白质合成的合成的药物物4作用于作用于肿瘤信号瘤信号转导机制的机制的药物物1 直接作用于直接作用于DNA的的药物物作用原理：作用原理：主要通主要通过直接和直接和DNA相作用，相作用，从而影响或破坏从而影响或破坏DNA的的结构和功能、使构和功能、使DNA在在细胞增殖胞增殖过程中不能程中不能发挥作用。作用。分分类：烷化化剂类 金属金属铂络合物合物 作用于作用于DNA的天然物的天然物质 DNA拓扑异构拓扑异构酶抑制抑制剂等等一、一、烷化化剂作用原理：作用原理：在体内能形在体内能形成缺成缺电子活子活泼中中间体体或或其它具有活其它具有活泼的的亲电性基性基团的化合物，的化合物，进而与而与生物大分子中含有丰富生物大分子中含有丰富电子的基子的基团发生共价生共价结合，使其合，使其丧失活性或使失活性或使DNA分子分子发生断裂。生断裂。毒副作用：毒副作用：具有具有细胞毒作用，胞毒作用，对其它增生其它增生较快快的正常的正常细胞也同胞也同样产生抑制作用，因而会生抑制作用，因而会产生生许多多严重的副反重的副反应。化学化学结构：构：分分为氮芥氮芥类、氮丙、氮丙啶类、甲磺酸、甲磺酸酯类、亚硝基硝基脲类、三氮、三氮烯咪咪唑类和和肼类等。等。P-11（一）氮芥（一）氮芥类烷基化部分基化部分是抗是抗肿瘤活性的功能基；瘤活性的功能基；载体部分体部分可以用以改善可以用以改善药物在体内的吸收、物在体内的吸收、分布等分布等药代代动力学性力学性质，提高，提高选择性和抗性和抗肿瘤活性，也会影响瘤活性，也会影响药物的毒性。物的毒性。脂肪氮芥脂肪氮芥芳香氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥氮芥甾甾类氮芥氮芥载体部分体部分烷基化部分基化部分P-11氮芥氮芥类抗抗肿瘤瘤药物的起源物的起源第一次世界大第一次世界大战期期间作作为毒气。毒气。发现芥子气芥子气对淋巴癌有淋巴癌有治治疗作用。作用。由于由于对人的毒性太大，人的毒性太大，不可能作不可能作为药用。用。芥子气芥子气P-111氮芥氮芥类药物的作用机制物的作用机制X、Y分分别代表代表细胞成分的胞成分的亲核中心核中心脂肪氮芥脂肪氮芥的氮原子和的氮原子和位的位的氯原子作用生成乙撑原子作用生成乙撑亚胺离子，极胺离子，极易与易与细胞成分的胞成分的亲核中心起核中心起烷化反化反应。R为脂肪脂肪烃推推电子作用子作用SN2反反应强烷化化剂选择性差性差P-12R为芳香芳香烃 吸吸电子作用子作用 SN1反反应 降低毒性降低毒性 P-12芳香氮芥芳香氮芥由于氮原子的孤由于氮原子的孤对电子和苯子和苯环产生共生共轭作用，减弱氮作用，减弱氮原子的碱性，作用机制也原子的碱性，作用机制也发生改生改变。2氮芥氮芥类药物及其物及其发展展苯丁酸氮芥（瘤可宁）苯丁酸氮芥（瘤可宁）美法美法伦（溶肉瘤素）（溶肉瘤素）乌拉莫司汀拉莫司汀P-13芳基芳基烷酸氮芥酸氮芥羧基与苯基与苯环之之间碳原子数目碳原子数目为3效果最好效果最好苯乙酸氮芥苯乙酸氮芥磷酸雌莫司汀磷酸雌莫司汀（前列腺癌、胰腺癌）（前列腺癌、胰腺癌）泼尼莫司汀尼莫司汀（恶性淋巴瘤）性淋巴瘤）P-13雌二醇雌二醇氢化泼尼松氢化泼尼松肿瘤瘤细胞中存在胞中存在甾体激素受体甾体激素受体3.代表代表药物物*氮甲氮甲（formylmerphalan）化学名：化学名：（）N-甲甲酰对双（双（氯乙基氨基乙基氨基)苯苯丙氨酸丙氨酸 临床床应用：用：本品本品对精原精原细胞瘤的胞瘤的疗效效较为显著、著、对多多发性骨性骨髓瘤、髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。性淋巴瘤也有效。手性：手性：存在二个旋光异构体，左旋体效用存在二个旋光异构体，左旋体效用强，右旋体比，右旋体比较弱，弱，临床使用消旋体。床使用消旋体。P-13异芳芥（抗瘤氨酸）异芳芥（抗瘤氨酸）对慢性粒细胞型白血病、睾丸精原细胞瘤疗效较好。邻脂苯芥脂苯芥对鼻咽癌、肺癌、乳腺癌有效，但毒性较大。P-13*环磷磷酰胺胺（Cyclophosphamide）化学名：化学名：N,N双（双（2氯乙基）四乙基）四氢2H1,3,2氧氮氧氮磷磷杂环己己烷2胺胺2氧化物一水合物，又名癌得星。氧化物一水合物，又名癌得星。结构特点：构特点：在氮芥的氮原子上在氮芥的氮原子上连有一个吸有一个吸电子的子的环状磷状磷酰氨基氨基。P-14合成合成合成合成P-14 临床床应用：用：本品的抗瘤本品的抗瘤谱较广，主要用于广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多胞白血病，多发性骨性骨髓瘤、肺癌、神髓瘤、肺癌、神经母母细胞瘤等。胞瘤等。异异环磷磷酰胺胺比比环磷磷酰胺胺治治疗指指数数高高、毒毒性性小小，与与其其它它烷化化剂无无交交叉叉耐耐药性性。临床床用用于于乳乳腺腺癌癌、肺肺癌癌、恶性性淋淋巴巴瘤瘤、卵卵巢癌有效。巢癌有效。曲曲磷磷胺胺对何何杰杰金金氏氏病病和和慢性白血病慢性白血病疗效效较好。好。P-16（二）（二）亚乙基乙基亚胺胺类(氮丙氮丙啶类)最早用于最早用于临床，其治床，其治疗作作用和毒性与用和毒性与盐酸氮芥相似。酸氮芥相似。P-16曲他胺（曲他胺（TEM）氮芥氮芥类药物通物通过转变为氮丙氮丙啶鎓活性中活性中间体体发挥烷化作用。化作用。因此而合成了一系列的氮丙因此而合成了一系列的氮丙啶的衍生物。的衍生物。X=O 替派替派X=S 塞替派塞替派用于用于临床的：床的：替替哌主要用于治主要用于治疗白血病。白血病。塞替塞替哌主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治疗。P-16氮丙氮丙啶的氮原子上的吸的氮原子上的吸电子基子基团可以提可以提高氮丙高氮丙啶类化合物的化合物的稳定性。定性。亚胺胺醌三三亚胺胺醌卡波卡波醌苯苯醌类化合物化合物：可干可干扰酶的氧化的氧化-还原原过程，能抑制有程，能抑制有丝分裂。分裂。降低了氮原子的降低了氮原子的电子云密度，也降低其毒性。子云密度，也降低其毒性。P-16苯苯醌类药物作用机制：物作用机制：P-17生物还原过程生物还原过程丝丝裂霉素裂霉素裂霉素裂霉素 C C（Mitomycin CMitomycin C）化学名：化学名：laS（1a,8,8a,8b）6氨基氨基8（氯甲甲酰氧基）甲基氧基）甲基1,la,2,8,8a,8b六六氢8a甲氧基甲氧基5甲基氮甲基氮杂环丙丙烷并并2,3：3,4吡咯并吡咯并1,2a吲哚4，7二二酮。P-17作用机制：作用机制：临床床应用：用：丝裂霉素裂霉素对各种腺癌有效。通常与其它抗癌各种腺癌有效。通常与其它抗癌药合用，治合用，治疗胃的腺癌。胃的腺癌。P-18（三）甲磺酸（三）甲磺酸酯类 作用机制作用机制：甲磺酸：甲磺酸酯是是较好的离去基好的离去基团，生成的正碳离子可与，生成的正碳离子可与DNA中中鸟嘌呤呤结合合产生生单分子或双分子交分子或双分子交联，毒害，毒害肿瘤瘤细胞。胞。临床床应用用：临床上床上对慢性粒慢性粒细胞白血病的胞白血病的疗效效显著，也可用于原著，也可用于原发性性血小板增多症及血小板增多症及红细胞增多症。胞增多症。白消安白消安P-19非氮芥类非氮芥类烷化剂；烷化剂；1-8个次甲基个次甲基的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化剂。的双甲磺酸酯具抗肿瘤活性，为双功能烷化剂。（四）（四）亚硝基硝基脲类 卡莫司汀（卡莫司汀（carmustine）P-19化学名：化学名：N,N-双双(2-氯乙基乙基)-N-亚硝基硝基脲，别名卡氮芥，名卡氮芥，BCNU。特点特点：易通：易通过血血脑屏障，用于治屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神瘤和某些中枢神经系系统肿瘤；瘤；化学性化学性质：酸性条件下：酸性条件下稳定，碱性条件下分解放出氮和二氧定，碱性条件下分解放出氮和二氧化碳；化碳；作用机理作用机理：亚硝基使氮原子与相硝基使氮原子与相邻羰基之基之间的的键不不稳定，分定，分解生成解生成亲电性基性基团，使，使DNA产生生烷基化，造成基化，造成链间交交联和和单链的破坏；的破坏；临床床应用用：用于：用于脑瘤及瘤及转移性移性脑瘤，瘤，恶性淋巴瘤、多性淋巴瘤、多发性骨性骨髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗髓瘤、急性白血病和何杰金氏病，与其它抗肿瘤瘤药合用可增合用可增强疗效。效。P-19其它其它亚硝基硝基脲类药物：物：P-201 直接作用于直接作用于DNA的的药物物作用原理：作用原理：主要通主要通过直接和直接和DNA相作用，从相作用，从而影响或破坏而影响或破坏DNA的的结合和功能、使合和功能、使DNA在在细胞增殖胞增殖过程中不能程中不能发挥作用。作用。分分类：烷化化剂类 金属金属铂络合物合物 DNA拓扑异构拓扑异构酶抑制抑制剂等等二、金属二、金属铂配合物配合物物理学家物理学家B.Rosenberg（1961年）年），细胞有胞有丝分裂形状非常象分裂形状非常象电场或磁偶极或磁偶极场方向方向图。猜想在。猜想在细胞分裂中或胞分裂中或许有有类似偶极子的物似偶极子的物质参加。用大参加。用大肠杆菌作杆菌作试验，发现在在电场作用下，作用下，变成比正常成比正常长300倍的倍的丝状物。状物。化学家分离可能是化学家分离可能是(NH4)2PtCl6，但把其加入到培养基没有出但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有有丝状化。活性状化。活性物物为Pt(NH3)2Cl4。通通过小鼠小鼠试验，1969年首次年首次报道道顺铂对动物物肿瘤有瘤有强烈抑制活性。烈抑制活性。从化学、生物学、医学从化学、生物学、医学进行研究，花行研究，花费10多年，合成大多年，合成大约1000种种配合物。配合物。发现P-21*顺铂（cisplatin）化学名化学名：顺式式-二氨二二氨二氯铂，反式异构体无效，反式异构体无效临床床应用用：用于治：用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺部癌、乳腺癌、癌、恶性淋巴瘤和白血病等。与甲氨蝶呤、性淋巴瘤和白血病等。与甲氨蝶呤、环磷磷酰胺等有胺等有协同作用，同作用，而无交叉耐而无交叉耐药性，并有免疫抑制作用性，并有免疫抑制作用。P-21作用机理作用机理：与：与肿瘤瘤细胞的胞的DNA结合，使合，使肿瘤瘤细胞胞DNA复制复制停止，阻碍停止，阻碍细胞分裂。胞分裂。活活泼离子与离子与DNA的两个的两个鸟嘌呤碱基呤碱基结合成一个封合成一个封闭的五元螯合的五元螯合环，破坏两条多核苷酸，破坏两条多核苷酸链上上嘌呤基和胞呤基和胞嘧啶之之间的的氢键，扰乱乱DNA的正常双螺旋的正常双螺旋结构。构。P-21结构改造构改造：用不同的胺：用不同的胺类和酸根与和酸根与铂（）络合，合成了合，合成了一系列一系列铂的配合物。的配合物。P-22该药物水溶性差，水溶液不物水溶性差，水溶液不稳定，水解和定，水解和转化化为反式，生成反式，生成水合物和有毒低聚物。水合物和有毒低聚物。*中性中性络合物一般比离子合物一般比离子络合物具有更高的抗合物具有更高的抗肿瘤活性。瘤活性。*烷基伯胺或基伯胺或环烷基伯胺取代基伯胺取代顺铂中的氨，可明中的氨，可明显增加其治增加其治疗指数。指数。*双双齿配位体替两个配位体替两个单齿配位体，一般可以增加其抗配位体，一般可以增加其抗肿瘤活性。瘤活性。*取代的配位体要有合适的水解速率，以取代的配位体要有合适的水解速率，以让配合物有足配合物有足够的的稳定性达到作用定性达到作用部位。它部位。它们的水解速率和的水解速率和药物活性有如下的关系：物活性有如下的关系：NO3H2OCl BrIN3SCNNH3CN 高毒性高毒性活性活性非活性非活性低毒性低毒性*平面正方形和八面体构型的平面正方形和八面体构型的铂配合物抗配合物抗肿瘤活性高于其它构型的瘤活性高于其它构型的铂配合物。配合物。铂类化合物基本构效关系化合物基本构效关系P-22三、作用于三、作用于DNA的天然的天然产物物直接作用于直接作用于肿瘤瘤细胞的胞的DNA，使，使DNA链断裂和裂解。断裂和裂解。博来霉素（博来霉素（bleomycin，BLM）P-23Topo催催 化化DNA单 链 的的断断裂裂再再连接接反反应。先先切切 开开 双双 链DNA的的 一一 条条链，再再将将切切口接合口接合Tope 则同同时 切切 断断 DNA双双链，使使一一段段 DNA通通 过切切口口，然然后后断断端端按按原原位位连接接而而改改变DNA的的 超超 螺螺旋状旋状态根据作用机制不同根据作用机制不同拓扑异构拓扑异构酶拓扑异构拓扑异构酶II四、四、作用于作用于DNA拓扑拓扑异构异构酶的的药物物P-25DNA拓拓扑扑异异构构酶酶(Topo)：细细胞胞的的一一种种基基本本核核酶酶，在在与与DNA有有关关的的遗遗传传功功能能，如如细细胞胞复复制制、转转录录及及有丝分裂中显示重要作用。有丝分裂中显示重要作用。（一）作用于（一）作用于Topo的抗的抗肿瘤瘤药物物P-26（二）作用于（二）作用于Topo的抗的抗肿瘤瘤药物物1.嵌入型抗嵌入型抗肿瘤瘤药物物 作用机制作用机制：结构中的蒽构中的蒽醌嵌合到嵌合到DNA的的CG碱基碱基对层之之间，使，使DNA与与Topo 形成的复合物僵化，形成的复合物僵化，DNA断裂。每断裂。每6个碱基个碱基对嵌入嵌入2个蒽个蒽醌环。P-28米托蒽米托蒽醌比生群比生群P-292.非非嵌入型抗嵌入型抗肿瘤瘤药物物 鬼臼毒的糖苷衍生物鬼臼毒的糖苷衍生物P-30结构改造：构改造：增加增加药物的水溶性物的水溶性在依托泊苷的在依托泊苷的4 位酚位酚羟基上引入磷酸基上引入磷酸酯结构，得到依托泊苷的前构，得到依托泊苷的前药：依托泊苷磷酸依托泊苷磷酸酯P-30抗抗肿瘤瘤药物的分物的分类1直接作用于直接作用于DNA，破坏其，破坏其结构和功能的构和功能的药物物2干干扰DNA和核酸合成的和核酸合成的药物（抗代物（抗代谢）3抗有抗有丝分裂，影响蛋白分裂，影响蛋白质合成的合成的药物物4作用于作用于肿瘤信号瘤信号转导机制的机制的药物物作作用用机机制制和和靶靶标不不同同2 抗代抗代谢的抗的抗肿瘤瘤药物物药物作用机理：物作用机理：抑制抑制DNA合成中所需的叶酸、合成中所需的叶酸、嘌呤、呤、嘧啶和和嘧啶核苷的生物合成途径，从核苷的生物合成途径，从而抑制而抑制肿瘤瘤细胞的生存和复制所必需的代胞的生存和复制所必需的代谢途径，途径，导致致肿瘤瘤细胞死亡。胞死亡。作用特点：作用特点：抗代抗代谢药物的抗瘤物的抗瘤谱比比较窄，窄，临床床上多数用于治上多数用于治疗白血病。由于抗代白血病。由于抗代谢药物的物的作用点各异，一般无交叉耐作用点各异，一般无交叉耐药性。性。结构特点：构特点：与代与代谢物很相似，且大多数抗代物很相似，且大多数抗代谢物是将代物是将代谢物的物的结构作构作细微的改微的改变而得。而得。常用的抗代常用的抗代谢药物有物有嘧啶拮抗物拮抗物，嘌呤拮抗物呤拮抗物、叶酸拮抗物叶酸拮抗物等。等。P-31一、一、嘧啶拮抗物拮抗物（一）尿（一）尿嘧啶衍生物衍生物*氟尿氟尿嘧啶(fluorouracil)化学名化学名：5氟氟2,4（1H,3H）嘧啶二二酮，又名，又名5氟尿氟尿嘧啶（5Fu）。）。临床床应用：用：本品抗癌本品抗癌谱比比较广，是广，是治治疗实体体肿瘤的首瘤的首选药物物。P-31理理化化性性质：白白色色或或类白白色色结晶晶，略略溶溶于于水水，微微溶溶于于乙乙醇醇，几几乎乎不不溶溶于于氯仿。稀仿。稀盐酸或酸或氢氧化氧化钠中溶解中溶解药物设计思路药物设计思路 本品为尿嘧啶的衍生物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度本品为尿嘧啶的衍生物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快。较其他嘧啶快。由电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿由电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以嘧啶衍生物中，以5-F5-Fu u抗肿瘤作用最好。抗肿瘤作用最好。尿嘧啶尿嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等；合物几乎相等；C-FC-F键稳定，在代谢过程中不易分解。键稳定，在代谢过程中不易分解。用用氟氟取取代代尿尿嘧嘧啶啶中中的的氢氢原原子子后后，由由于于氟氟的的原原子子半半径径和和氢氢的的原原子子半半径径相相近近，氟氟化化物物的的体体积积与与原原化化合合物物几几乎乎相相等等，加加之之C-FC-F键键稳稳定定，在在代代谢谢过过程程中中不不易易分分解解，可可在在分分子子水水平平代代替替正正常常代代谢谢物物，抑抑制制胸胸苷苷酸酸合合成成酶酶（TSTS）。5-F5-Fu u及及其其衍衍生生物物在在体体内内首首先先转转变变为为氟氟尿尿嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷酸酸(FUDRP)(FUDRP)，与与TSTS结结合合，再再与与5 5，10-10-次次甲甲基基四四氢氢叶叶酸酸作作用用，由由于于C-FC-F键键稳稳定定，导导致致不不能能有有效效地地合合成成胸胸腺腺嘧嘧啶啶脱脱氧氧核核苷苷酸酸（TDRPTDRP），使使酶酶（TSTS）失失活活。从从而而抑抑制制DNADNA的的合合成成，导导致肿瘤细胞死亡。致肿瘤细胞死亡。作用机制作用机制作用机制作用机制胸甘酸合成胸甘酸合成酶结构改造：构改造：前前药原理原理-氟尿氟尿嘧啶衍生物衍生物前前药卡培他卡培他滨P-33卡培他滨卡培他滨（二）胞（二）胞嘧啶衍生物衍生物*盐酸阿糖胞苷（酸阿糖胞苷（cytarabine hydrochloride）化学名：化学名：4-氨基氨基-1-D-阿拉伯阿拉伯呋呋喃糖基喃糖基2-(1H)-嘧啶酮嘧啶酮，又称，又称ARA-C。理化性理化性质质：白色白色细细小小针针状状结结晶，极易溶晶，极易溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚醚。P-33将将尿尿嘧啶4位位的的氧氧用用氨氨基基取取代代得得到到胞胞嘧啶的的衍衍生生物物，以以阿阿拉拉伯伯糖糖代代替替正正常常核核苷苷中的核糖或去氧核糖。中的核糖或去氧核糖。通通过过在在在在体体内内转转化化为为活活性性的的三三磷磷酸酸阿阿糖糖胞胞苷苷（Ara-Ara-CTPCTP）发发挥挥抗抗癌癌作作用用。Ara-CTPAra-CTP通通过过抑抑制制DNADNA多多聚聚酶酶及及少少量量掺入掺入DNADNA，阻止，阻止DNADNA的合成，抑制细胞的生长。的合成，抑制细胞的生长。作用机制作用机制 主主要要用用于于治治疗疗急急性性粒粒细细胞胞白白血血病病。与与其其它它抗抗肿肿瘤瘤药药合用可提高疗效。合用可提高疗效。临床应用临床应用合成合成结构改造：构改造：阿糖胞苷阿糖胞苷在体内容易在体内容易脱氨脱氨基失活，将其氨基用脂肪酸基失活，将其氨基用脂肪酸酰化，得到酰化，得到前药前药，在体内代谢为阿糖胞苷而起作用，抗肿瘤效果比，在体内代谢为阿糖胞苷而起作用，抗肿瘤效果比阿糖胞苷强而持久阿糖胞苷强而持久P-33二、二、嘌呤拮抗物呤拮抗物 腺腺嘌呤和呤和鸟嘌呤是呤是DNA和和RNA的主要的主要组分，次黄分，次黄嘌呤呤是腺是腺嘌呤和呤和鸟嘌呤合成的重要中呤合成的重要中间体。体。嘌呤呤类抗代抗代谢物主要物主要是是次黄次黄嘌呤呤和和鸟嘌呤呤的衍生物。的衍生物。H2O.巯嘌呤巯嘌呤(mercaptopurine)化学名：化学名：6-嘌呤硫醇一水合物，别名嘌呤硫醇一水合物，别名 6-巯基嘌呤，巯基嘌呤，6-MP 理化性质：黄色结晶性粉末，无臭，水中和乙醇中极微溶解，理化性质：黄色结晶性粉末，无臭，水中和乙醇中极微溶解，乙醚中几乎不溶。乙醚中几乎不溶。巯嘌呤呤 磺磺巯嘌呤呤钠（mercaptopurine）（sulfomercaprine sodim）P-35水溶性差水溶性差在在巯基上以二硫基上以二硫键引入水溶性的磺酸基引入水溶性的磺酸基巯嘌呤和磺巯嘌呤钠的合成巯嘌呤和磺巯嘌呤钠的合成其它衍生物：其它衍生物：P-36 三、叶酸拮抗物三、叶酸拮抗物 叶酸（叶酸（Folic Acid）是核酸生物合成的代）是核酸生物合成的代谢物，叶酸缺乏物，叶酸缺乏时，白，白细胞减少，因此叶酸的胞减少，因此叶酸的拮抗拮抗剂可用于可用于缓解急性白血病。解急性白血病。P-36甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学名：化学名：N4（2,4-二氨基二氨基6蝶蝶啶基）甲基甲氨基）甲基甲氨基苯甲基苯甲酰基基L谷氨酸。谷氨酸。理化性理化性质：橙黄色橙黄色结晶粉末，几乎不溶于水和乙醇，可溶于晶粉末，几乎不溶于水和乙醇，可溶于稀稀盐酸，易溶于稀碱溶液。酸，易溶于稀碱溶液。P-37作用机制作用机制 甲氨蝶呤甲氨蝶呤为叶酸的拮抗叶酸的拮抗剂，和二，和二氢叶酸叶酸还原原酶的的亲和和力比二力比二氢叶酸叶酸强1000倍，倍，二二氢叶酸叶酸还原原酶的的结合几乎是不可合几乎是不可逆的，使二逆的，使二氢叶酸不能叶酸不能转化化为四四氢叶酸，从而影响叶酸，从而影响辅酶F的的生成，干生成，干扰胸腺胸腺嘧啶脱氧核苷酸和脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而呤核苷酸的合成，因而对DNA和和RNA的合成均可抑制，阻碍的合成均可抑制，阻碍肿瘤瘤细胞的生胞的生长。临床床应用：用：主要用于治主要用于治疗急性白血病，急性白血病，绒毛膜上皮癌和毛膜上皮癌和恶性葡性葡萄胎。萄胎。中毒解救：中毒解救：甲氨蝶呤大甲氨蝶呤大剂量引起中毒，可用量引起中毒，可用亚叶酸叶酸钙解救。解救。亚叶酸叶酸钙可提供四可提供四氢叶酸，与甲氨蝶呤合用可降低毒性。叶酸，与甲氨蝶呤合用可降低毒性。抗抗肿瘤瘤药物的分物的分类1直接作用于直接作用于DNA，破坏其，破坏其结构和功能的构和功能的药物物2干干扰DNA和核酸合成的和核酸合成的药物（抗代物（抗代谢）3抗有抗有丝分裂，影响蛋白分裂，影响蛋白质合成的合成的药物物4作用于作用于肿瘤信号瘤信号转导机制的机制的药物物作作用用机机制制和和靶靶标不不同同G1期期S期期G2期期M期期细胞周期胞周期3 抗有抗有丝分裂的分裂的药物物P-39 药物干物干扰细胞周期的胞周期的有有丝分裂分裂阶段（段（M期）期），可抑制，可抑制细胞胞分裂和增殖。抗有分裂和增殖。抗有丝分裂分裂药物作用于物作用于细胞中的微管，阻止了染胞中的微管，阻止了染色体向两极中心体的移色体向两极中心体的移动，抑制，抑制细胞分裂和增殖。胞分裂和增殖。P-391、在微管蛋白上有一个、在微管蛋白上有一个结合位点的合位点的药物物秋水仙碱（秋水仙碱（colchicine）P-39一、微管一、微管组装抑制装抑制剂百合科植物秋水仙百合科植物秋水仙典型抗有典型抗有丝分裂分裂药物物毒性毒性较大大长春碱春碱类 P-392、在微管蛋白上有两个、在微管蛋白上有两个结合位点的合位点的药物物一、微管一、微管组装抑制装抑制剂长春瑞春瑞滨（Vinorelbine,NRB）P-40长长春春碱碱类类抗抗肿肿瘤瘤药药物物通通过过与与为为受受损损的的微微管管蛋蛋白白在在“生生长长末末端端”(the(the growing growing ends)ends)有有较较高高亲亲和和力力，而而阻阻止止微微管管蛋蛋白白双双聚聚体体聚聚合合成成微微管管。又又可可诱诱导导微微管管的的解解聚，使仿锤体不能形成，使有丝分裂停止于中期，从而阻止癌细胞分裂增值。聚，使仿锤体不能形成，使有丝分裂停止于中期，从而阻止癌细胞分裂增值。作用在聚合状作用在聚合状态微管的微管的药物物二、微管二、微管稳定定剂及微管及微管组装促装促进剂紫杉紫杉烷类药物物紫紫杉杉醇醇(paclitaxel,商商品品名名taxol),最最先先从从美美国国西西海海岸岸的的短短叶叶红豆豆杉杉的的树皮皮中中提提取取得得到到的具有紫杉的具有紫杉烯环的二的二萜类化合物。化合物。紫杉紫杉紫杉紫杉烷类药烷类药物物物物P-41作用机制：作用机制：通通过诱导和促使微管蛋白聚合和促使微管蛋白聚合成微管，同成微管，同时抑制所形成微管的解聚，抑制所形成微管的解聚，产生生稳定的微管束。使定的微管束。使维管束的正常管束的正常动态再再生受阻，生受阻，细胞在有胞在有丝分裂分裂时不能形成正常不能形成正常的有的有丝分裂分裂纺锤体，抑制体，抑制细胞分裂和增殖。胞分裂和增殖。临床作用：床作用：紫杉醇紫杉醇主要用治主要用治疗卵巢癌、乳腺癌及非小卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌。胞肺癌。多西紫杉醇多西紫杉醇较紫杉醇抗紫杉醇抗肿瘤瘤谱更广，更广，对除除肾癌、癌、结肠癌、直癌、直肠癌以外的其他癌以外的其他实体瘤都有效。体瘤都有效。抗抗肿瘤瘤药物的分物的分类作作用用原原理理不不同同1直接作用于直接作用于DNA，破坏其，破坏其结构和功能的构和功能的药物物2干干扰DNA和核酸合成的和核酸合成的药物（抗代物（抗代谢）3抗有抗有丝分裂，影响蛋白分裂，影响蛋白质合成的合成的药物物4作用于作用于肿瘤信号瘤信号转导机制的机制的药物物蛋白激酶抑制剂蛋白激酶抑制剂蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂四、作用于四、作用于肿瘤信号瘤信号转导机制的机制的药物物1、Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂蛋白激酶抑制剂2、表皮生长因子受体酪氨酸激、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂酶抑制剂3、多激酶靶点的抑制剂、多激酶靶点的抑制剂1.烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括（）A.氮芥类 B.乙撑亚胺类 C.亚硝基脲类 D.磺酸酯类E.硝基咪唑类2.抗肿瘤药物卡莫司汀属于（抗肿瘤药物卡莫司汀属于（）A.亚硝基脲类烷化剂 B.氮芥类烷化剂 C.嘧啶类抗代谢物 D.嘌呤类抗代谢物 E.叶酸类抗代谢物3.下列哪个药物不是抗代谢药物（下列哪个药物不是抗代谢药物（）A.盐酸阿糖胞苷 B.甲氨喋呤 C.氟尿嘧啶 D.卡莫司汀E.巯嘌呤比较选择题比较选择题A.盐酸阿糖胞苷 B.甲氨喋呤 C.两者均是 D.两者均不是1.通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用（）2.为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙解救（）3.主要用于治疗急性白血病（）4.抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药（）5.体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药（）多选题多选题1.直接作用于直接作用于DNA的抗肿瘤药为（的抗肿瘤药为（）A 环磷酰胺 B 氮甲 C 顺铂 D 噻替哌 E 疏嘌呤2.下列药物中，哪些药物为前体药物：（下列药物中，哪些药物为前体药物：（）A.紫杉醇 B.卡莫氟 C.环磷酰胺 D.异环磷酰胺 E.甲氨喋呤3.甲氨喋呤具有哪些性质（甲氨喋呤具有哪些性质（）A.为橙黄色结晶性粉末 B.为二氢叶酸还原酶抑制剂C.大剂量时引起中毒，可用亚叶酸钙解救 D.为烷化剂类抗肿瘤药物E.体外没有活性，进入体内后经代谢而活4.下列哪些说法是正确的（下列哪些说法是正确的（）A.抗代谢药物是最早用于临床的抗肿瘤药物B.芳香氮芥比脂肪氮芥的毒性小C.氮甲属于烷化剂类抗肿瘤药物D.顺铂的水溶液不稳定，会发生水解和聚合E.喜树碱类药物是唯一一类作用于DNA拓扑异构酶的抗肿瘤药物5.下列哪些抗肿瘤药是烷化剂（下列哪些抗肿瘤药是烷化剂（）A.氟尿嘧啶 B.环磷酰胺 C.氮甲 D.白消安 E.巯嘌呤作业题：作业题：填空填空 1、烷化剂主要可分为以下类别 、和 。2、甲氨蝶呤大剂量中毒时用 解毒，它可提供 ，与甲氨蝶呤合用可降低毒性，不影响抗肿瘤活性。简答简答1、抗肿瘤药物按照作用机制主要分为哪几类？每类各举一例。2、为什么芳香氮芥类药物的毒副作用小于脂肪氮芥？3、以二乙醇胺为原料合成环磷酰胺，写出反应式并注明反应条件？