原发性甲状旁腺功能亢进症.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,原发性甲状旁腺功能亢进症,Primary Hyperparathyroidism,1,2,关注甲状旁腺,3,甲状旁腺（,parathyroid,）：自婴儿起逐渐增大，,30,岁以后其体积基本稳定。正常成人甲状旁腺平均,30(5*3*2)mm,3,，重量,50-60mg,。甲状旁腺的胚胎起源与甲状腺和胸腺的关系密切，甲状旁腺疾病不但可以源于甲状旁腺本身，还可异位于甲状腺或胸腺内。,4,甲状旁腺激素（,PTH,）,调节体内钙磷代谢，维持钙磷平衡,主要靶器官：骨、肾 间接作用：肠道,5,甲状旁腺激素（,PTH,）调节体内钙磷代谢，维持钙磷平衡,促进破骨细胞的作用,，使骨钙,(,磷酸钙,),溶解释放入血，血钙、血磷。,激活肾,1-,羟化酶，催化,25,（,OH,）,D,3,1,25(OH,）,2,D,3,(,活性更高,),，,促进,肠钙吸收,，血钙。,血钙、磷浓度超过肾阈时，经尿排出，,尿钙、尿磷。,促进肾小管重吸收钙,，血钙，,抑制肾小管重吸收磷,，血磷。,6,高血钙,低血磷,高尿钙,高尿磷,PTH,骨、肾、小肠,7,PTH,的分泌水平主要受血钙水,平调节,低钙刺激,PTH,释放；高钙抑制,PTH,释放,8,继发性,各种原因所致的,低钙血症，刺激甲状旁腺，使之增生肥大,，分泌过多,PTH,。见于慢性肾病、骨软化症、肠吸收不良综合征、维生素,D,缺乏与羟化障碍等疾病。,三发性,在继发性甲旁亢的基础上，由于腺体受到,持久刺激，发展为功能自主的增生或肿瘤，自主性分泌,过多,PTH。,见于慢性肾病、肾脏移植后。,原发性,甲状旁腺,本身病变（肿瘤或增生）,，,PTH,合成与分泌过多，通过对肾和骨的作用，导致高钙和低磷血症。,9,原发性甲状旁腺功能亢进（,PHPT,）,腺瘤：,腺癌：,增生：,80-85%,多为单个腺瘤，多位于下极甲状旁腺，,6,-10%,位于胸腺、心包、食管后，有完整的包膜。,10,-15%,，常累及4个腺体，无包膜。,2%以下，可远处转移至肺、肝、骨。,患病率,1/500-1000,，男女比,1:3,，多发于女性绝经后前,10,年。,10,约3%的病例系多发性内分泌腺瘤（,MEN）,的一部分,MEN I,型：甲旁亢,+,胰腺肿瘤,+,垂体肿瘤,MEN II,型：甲旁亢,+,甲状腺髓样癌,+,嗜铬细胞瘤,病因：,散发性,PHPT,：,原癌,/,抑癌基因改变、颈部外照射、锂剂,家族性,/,综合征性,PHPT,：,单基因病变，抑癌基因失活,/,原癌基因活化,11,从此不再坐井观天,原发性甲旁亢是一种临床表型不断演变的疾病，经历了,三个发展阶段：,12,经典,PHPT,无症状,PHPT,正常血钙,PHPT,经典,PHPT,：上世纪,20-70,年代发现该病，,PHPT,患者有典型高钙血症相关的骨骼、泌尿、消化、运动系统和精神障碍等多脏器严重损伤；,无症状,PHPT,：随着上世纪,70,年代全自动生化仪的广泛使用，越来越多轻微血钙升高但临床表现很少的,PHPT,患者被发现，又被称为“现代,PHPT”,；,正常血钙,PHPT,（,NPHPT,）,：最近几年又发现了一种新的甲旁亢，即,NPHPT,。,原发性甲旁亢是一种临床表型不断演变的疾病，经历了,三个发展阶段：,13,神经,系统,骨骼,系统,精神,症状,泌尿,系统,恶心呕吐、腹胀,溃疡、胰腺炎,倦怠、四肢无力、肌萎缩,幻觉、狂躁,昏迷,（,Ca3mmol/L,）,记忆力下降、情绪不稳,行为异常,多尿、夜尿、口渴,肾结石、肾功能不全,消化,系统,神经肌肉,系统,骨痛、骨骼畸形,病理性骨折,临床,表现,高血钙症状,14,神经精神表现：,记忆力减退、注意力不集中、情绪不稳、轻度个性改变、抑郁和嗜睡。,消化道表现：,平滑肌张力下降，胃肠蠕动减弱，出现,食欲减退、腹胀、消化不良、便秘、恶心呕吐,。钙离子易沉积于有碱性胰液的胰管和胰腺内而引起,急性胰腺炎,。还可出现,胃十二指肠溃疡,，与高钙引起的血清胃泌素增高和胃酸分泌增加有关。,心血管表现：,高血压。,Q-T,间期缩短。,运动系统表现：,近端肌无力伴有肌痛，运动后加重，休息后也难恢复。,泌尿系统表现：,高钙血症可抑制,ADH,对远端肾小管水重吸收作用，可出现多尿，尤其夜尿增多和多饮，甚至尿崩症；由于,PTH,抑制肾小管对磷的重吸收，尿磷排泄增多，患者易产生肾结石或肾钙化、易并发泌尿系统感染及发生肾功能不全。,高血钙症状,15,PHPT,致溃疡机制,神经肌肉兴奋性降低,PTH,高钙血症,胃肠道平滑肌张力下降 蠕动缓慢,胃酸分泌增多,刺激胃粘膜,G,细胞分泌胃泌素,食欲不振、恶心、呕吐腹胀、便秘,胃十二指肠溃疡,16,PHPT,致胰腺炎机制,促进胰液分泌,激活胰蛋白酶原,PTH,高钙血症,胰腺自身溶解,胰管堵塞,Ca,沉积，胰管钙化或形成胰腺内结石,继发性胰腺炎,慢性胰腺炎急性发作,17,文献报道,国外统计,PHPT,并发胰腺炎相对风险是非,PHPT,的,28,倍,1,1957,年,Cope,等首先提出,PHTP,可表现为胰腺炎,2,PHPT,并发胰腺炎比率为,2.9-7%,，胰腺炎合并,PHPT,比率,1%,3,18,全身弥漫性、逐渐加重的骨关节疼痛,：,下肢和腰椎部位,全身,严重者：,活动受限、翻身困难、卧床不起，病理性骨折和骨骼畸形，如胸廓塌陷、脊柱侧弯、骨盆变形、四肢弯曲、身高变矮等。,骨骼病变的程度：,骨膜下吸收：,为甲旁亢出现最早和特异性最高的,X,线征象,全身性骨质疏松：,骨囊肿：,可为原发性甲旁亢的唯一表现,棕色瘤或破骨细胞瘤：,病理性骨折：,骨骼病变,19,影响肾小管浓缩功能,尿钙、尿磷排泄增多,多尿、多饮,多发性肾脏或输尿管结石：,典型的原发性甲旁亢患者的结石构成可均为磷酸钙。,肾钙化：,钙在肾小管上皮的沉积，多为双侧广泛性，腹部,X,线平片上为微小的钙化。,肾功能减退：,1/3,患者有不同程度的肾功能障碍。,肾脏病变,20,软组织钙化：,肌腱、软骨等处异位钙化，导致非特异性关节疼痛。,皮肤钙盐沉积：,可引起皮肤瘙痒。,高血压：,促进血管平滑肌收缩，血管钙化，血压升高。,贫血：,骨髓组织纤维化，重症患者可出现贫血。,其他病变,21,血清钙：,正常人血清钙,2.2-2.7mmol/L,高钙血症 ,2.75mmol/L,注意：判断血钙水平应使用血清白蛋白水平校正。,白蛋白浓度,40g/L,时，每降低,10g/L,，血钙降低,0.20mmol/L,。,实验室检查,高血钙,低血磷,高尿钙,高尿磷,血清磷：,正常成人血磷,0.97-1.45mmol/L,血磷一般降低，但在肾功能不全时血磷可不低。,血氯常升高，血,HCO3,常降低，可出现代谢性酸中毒。,血游离钙：,正常人血游离钙,1.180.05mmol/L,更敏感，且不受白蛋白水平影响；不作为确诊高钙血症常规检查项目。,有助于多次检查血总钙正常、而临床上疑诊,PHPT,者高钙血症的判断。,血清钙多次,2.75mmol/L,或游离钙,1.28mmol/L,应视为疑似病例。,22,实验室检查,尿钙、尿磷：,尿钙排泄增加：女性250,mg/24h，,男性300,mg/24h，,或4,mg/kg/24h,。,家族性低尿钙性高钙血症除外。甲旁亢合并骨软化症和严重维生素,D,缺乏时尿钙排泄可能不增加。,PTH,（,iPTH,）：,正常人,iPTH 1-10pmol/L,全分子,PTH1-84,（,iPTH,）水平升高是原发性甲旁亢的主要诊断依据。,肾功能测定：,Cr,、,BUN,等肾功能检查有助于原发性与继发性和三发性甲旁亢的鉴别。,23,实验室检查,血清,ALP,：,血,ALP,往往提示存在骨骼病损，其水平越高，提示骨病变越严重或并存佝偻病,/,骨软化症。,其他的骨转化生化标志物：,骨钙素、,I,型胶原,N,末端前肽,NTX,、,I,型胶原,C,末端肽交联,CTX,等。,维生素,D,：,PHPT,患者易出现维生素,D,缺乏，合并佝偻病,/,骨软化症时可能伴有严重维生素,D,缺乏。,25OHD,20ng/ml,，甚至,10ng/ml,。,1,25(OH),2,D,3,可能高于正常。,24,影像学检查,：,X,线：,典型表现为,普遍性骨质稀疏，弥漫性脱钙,。,头颅相显示毛玻璃样或颗粒状，少见局限性透亮区；指（趾）骨有骨膜下吸收，皮质外缘呈花边样改变；牙周膜下牙槽骨硬板消失；其他还有,纤维囊性骨炎、棕色瘤、多发病理性骨折、骨软化,等表现。,腹平片示肾或输尿管结石、肾钙化。,25,影像学检查,：,X,线：,颈部及纵隔,CT,：,核磁共振：,颈部超声：,采用高分辨率的,B,超探头可发现直径,1cm,以上的腺瘤,放射性同位素：,99mTc-MIBI,双时相甲状旁腺扫描显像，敏感性,85-100%,，准确率,94%,。,假阴性见于：,甲状旁腺肿瘤有囊性变，有液化出血，液体将显影剂稀释；甲状旁腺埋于甲状腺内等。,假阳性见于：,甲状腺结节干扰。,骨密度：,26,99mTc-MIBI,双时相甲状旁腺扫描显像,1.,锝,-99m,异丁基异腈的正常生物分布,:,唾液腺、甲状腺、心脏和肝脏,.,2.,静脉注射,20-30mCi,的锝,-99m,异丁基异腈的,10-30,分钟和,1.5-2.5,小时分别在甲状腺部位采集早期和延迟显像。,功能亢进的甲状旁腺肿瘤组织对锝,-99m,的摄取明显高于正常甲状腺组织，而洗脱速度慢于周围的甲状腺组织,，因此，采取延迟显像并与早期相对比能够诊断功能亢进的甲状旁腺病灶。（异常放射性浓聚区）,早期相,延时相,27,钙负荷,PTH,抑制试验：,用于,PTH,增高，血钙增高不明显的可疑病人,每小时给钙4.0,mg/kg,体重，静脉滴注2小时，定时取血测钙及,PTH,。,甲旁亢患者血钙对,PTH,的负反馈障碍，血,PTH,浓度不下降或轻度下降。,正常人,PTH,明显下降，甚至抑制到,0,。,皮质醇抑制试验：,用于鉴别其他原因引起的高钙血症,强的松,30mg/d,分,2,次口服，连续10日。,PHPT,患者血清钙不下降。,其他原因引起的高钙血症如结节病、多发性骨髓瘤、维生素,D,中毒、乳碱综合征等血清钙明显下降。,大量糖皮质激素可能有抗维生素,D,的作用。,28,PHPT,的诊断线索,具有哪些临床表现时应考虑,PHPT,诊断：,1.,复发性或活动性,泌尿系结石或肾钙盐沉积症,2.,原因未明的,骨质疏松症,，尤其伴骨膜下骨皮质吸收和（或）牙槽骨板吸收及骨囊肿形成者,3.,长骨骨干、肋骨、颌骨或锁骨“,巨细胞瘤,”，特别是多发性者,4.,原因未明的恶心呕吐，久治不愈的,消化性溃疡、顽固性便秘或复发性胰腺炎者,5.,无法解释的,精神神经症状,，尤其是伴有口渴、多尿和骨痛者,6,.,阳性家族史,者以及新生儿手足搐溺症患儿的母亲,7.,长期应用锂制剂而发生,高钙血症,者,8.,高钙尿症,或不伴高钙血症者,9.,补充钙剂、维生素,D,制剂或应用噻嗪类利尿剂时出现,高钙血症,者,原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南，,2014,29,定性诊断,定位诊断,诊 断,30,定性诊断,病史、骨骼病变、泌尿系统结石、,高钙血症的临床表现,高钙血症、高,PTH,血症并存,P,H,P,T,血钙正常的原发性甲旁亢例外。,血,ALP,升高，低磷血症，尿钙和尿磷排出增多，,X,线影像的特异性改变等均支持,PHPT,诊断。,早期无明显症状患者,PTH,增高同时伴有高钙血症是重要诊断依据。,31,定位诊断,定位诊断可对病变腺体进行鉴别和精确定位放射性核素扫描,99m-TcMIBI,外科术前定位诊断的首选方法。,定位诊断,颈部,超声,CT,MRI,99m-Tc,MIBI,32,早期缺乏,特异性,诊断措施,发病率,相对较低,1/500-1000,症状多,样缺乏,特异性,起病,隐匿,PHPT,误诊率高,40.3-87.7%,误诊率高,33,文献报道的,PHPT,被误诊为其他疾病的情况分析,风湿性关节炎,60 26.0,消化不良综合征,5 2.2,泌尿系结石,41 17.7,消化道肿瘤,3 1.3,病理性骨折,37 16.0,淡漠型甲亢,1 0.4,类风湿性关节炎,32 13.9,巨细胞肉芽肿,1 0.4,关节炎,31 13.4,腰背肌筋膜炎,7 3.0,骨肿瘤,15 6.5,骨髓炎,3 1.3,肌病,11 4.8,骨膜炎,2 0.8,骨质疏松,10 4.3,强直性脊柱炎,4 1.7,骨囊肿,8 3.5,脊髓侧索硬化症,2 0.8,骨结核,5 2.2,消化性溃疡,6 2.6,佝偻病,5 2.2,尿崩症,3 1.3,胰腺炎,4 1.7,神经衰弱,2 0.8,成骨不全,1 0.4,甲状腺腺瘤,2 0.8,肾小管性酸中毒,2 0.8,更年期综合征,2 0.8,泌尿系感染,6 2.6,痛风性肾病,1 0.4,神经性呕吐,2 0.8,胆囊结石,1 0.4,慢性胃炎,2 0.8,格林,-,巴利综合征,1 0.4,疾病名称 例次 构成比,疾病名称 例次 构成比,消化系统疾病比例总共占,9%,（总共,231,例）,34,以消化系统为主要表现的,PHPT,不少见，且易误诊为消化系统疾病，原因：,PHPT,发病率低；临床上更注重专科检查及治疗，忽视了进一步相关检查。,症状不典型，早期仅表现为乏力、纳差、腹胀等。,以消化系统为首要表现者，胃镜发现溃疡性病变,/,胰酶增高的症状都可被解释为消化系统疾病。,35,鉴别诊断：,1,与其他类型甲旁亢的鉴别,继发性甲旁亢：,血钙水平低于正常或正常。,PTH,过度分泌呈非自主性、代偿性，血钙,不会矫枉过正超出正常范围,。,常见原因：慢性肾病、骨软化症、肠吸收不良综合征、维生素,D,缺乏与羟化障碍等疾病。,三发性甲旁亢：,血钙水平超出正常。,已发展为功能自主的增生或腺瘤，常需手术治疗。,常见原因：慢性肾功能衰竭、低磷骨软化症长期接受磷制剂治疗的患者。,异位甲旁亢：,某些非甲状旁腺肿瘤自主分泌过多,PTH,。,导致异位甲旁亢的肿瘤：肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、甲状腺乳头状癌等。,36,鉴别诊断：,1,与其他类型甲旁亢的鉴别,37,鉴别诊断：,2,临床表现的鉴别,高钙血症的鉴别诊断：,若,PTH,降低：恶性肿瘤、结节病、甲状腺功能亢进症、维生素,D,中毒等,若,PTH,正常或升高：噻嗪类利尿剂或锂剂使用相关高钙血症,家族性低尿钙高钙血症：钙清除率,/,肌酐清除率,35ml/min,）；监测体温，流感样症状。,降钙素：,起效快，不良反应少，但效果不如双膦酸盐明显。,鲑鱼降钙素,2-8IU/kg,，鳗鱼降钙素,0.4-1.6U/kg ih/im,，,1,次,/6-12h,。,2-6h,内血钙下降,0.5mmol/L,。,72-96h,脱逸现象，不适于长期使用。,多适用于高钙危象患者，短期内使血钙降低，用于双膦酸盐起效前的过渡期。,其他：,腹膜透析,/,血液透析,1,高钙血症,治疗原则,扩容、促进尿钙排泄、抑制骨吸收,44,2,长期治疗,不能手术或不接受手术的患者：,宗旨：,控制高钙血症、减少甲旁亢相关并发症。,适量多饮水，避免高钙饮食，尽量避免使用锂剂、噻嗪类利尿剂。,药物治疗：,双磷酸盐：,阿仑膦酸钠,70mg qw,，亦可考虑双磷酸盐静脉制剂。抑制骨吸收、减少骨丢失。建议有骨量减少或骨质疏松但不能手术者使用。,雌激素替代治疗：,结合雌激素、雌二醇。无雌激素禁忌证的绝经后患者。,选择性雌激素受体调节剂：,雷洛昔芬。绝经后骨质疏松。,拟钙化合物：,西那卡塞,30mg bid,。激活甲状旁腺上钙敏受体，抑制,PTH,分泌，降低血钙。尤其适用于不能接受手术、而高钙血症的症状明显或血钙明显升高者。,45,2,长期治疗,术后药物治疗：,一过性低钙血症。,术后甲状旁腺能逐渐恢复功能，使血钙恢复正常。,骨饥饿综合征：,多见于术前骨骼受累严重者，术后随着钙、磷大量沉积于骨组织，出现低钙血症、低磷血症，导致手足抽搐，甚至危及生命。,能够吞咽者，补充元素钙,2-4g/d,；口服困难或症状较重者，,10%,葡萄糖酸钙,10-20ml iv,缓解症状，之后予,10%,葡萄糖酸钙,100ml,稀释后静滴；补充维生素,D,骨化三醇,0.5-4.0ug/d,。监测血钙，避免发生高钙血症。,46,高钙危象的治疗：,甲旁亢患者血清钙,3.75mmol/L,时，可严重威胁生命，应紧急处理。,大量滴注生理盐水,：根据失水情况,4-6L/d,呋塞米,：,40-60mg iv,二膦酸盐,降钙素,血液透析,/,腹膜透析,糖皮质激素,47,预后：,甲状旁腺术后高钙血症、高,PTH,血症即被纠正，骨吸收指标迅速下降。,术后,1-2,周,骨痛开始减轻，,6-12,个月,明显改善。,多数术前活动受限者于术后,1-2,年,可正常活动并恢复工作。,骨密度在术后显著增加，以术后,第,1,年,内增加最为明显。,术后泌尿系结石发生率减少,90%,，已形成的结石不会消失，已造成的肾功能损害也不易恢复。,48,无症状型,PHPT(,现代,PHPT),一些特殊问题,宁光教授的横断面研究（,The changing clinical patterns of primary hyperparathyroidism in Chinese patients:data from 2000 to 2010 in a single clinical center,），研究发现,中国患者,PHPT,逐渐向无症状临床表征转变,。,J Clin Endocrinol Metab,2013:98(2),该研究入选,249,例,PHPT,患者，,61.4%,的,PHPT,患者是有症状的，无症状的,PHPT,患者从,2000-2006,年期间低于,21%,增加至,2010,年,52.5%,。,48.9%,的无症状,PHPT,患者是因为,血清钙水平升高,而被发现，另有,46.9%,的患者是因,甲状腺彩超检查,中偶然发现甲状旁腺结节，甲状旁腺结节的检出率从,2007,年以前,18.3%,增加至,2009-2010,年期间,61.5临床症状发展与血清钙和,PTH,的浓度分别高于,2.77mmol/l,和,316.3pg/dl,有关。,49,无症状型,PHPT,2014.10.,J Clin Endocrinol Metab,同期发表了数篇文章，就,无症状,PHPT,的生化特征、临床表现、诊断、手术和药物治疗特点,等热点问题作出专家共识。,50,无症状型,PHPT,无症状,PHPT,已成为欧美国家,PHPT,的主要形式，约占,80%,，目前我国其构成比逐渐增加。,患者虽然,血清,PTH,升高，但血钙轻微升高,，常不超过正常上限的,0.25mmol/L,。患者往往,没有与高钙血症和,PTH,过多相关的经典症状和体征。无症状,PHPT,并非代表患者完全没有靶器官受损，可出现某些部位骨密度下降，骨密度在手术切除病灶后能够升高。,51,正常血钙,PHPT,（,NPHPT,）,在,PHPT,中不足,10%,，但近期越来越多的欧美国家报道了此类病例。,血钙水平正常，血清,PTH,水平升高,，没有继发性甲旁亢的直接证据。,大多数患者无症状，但,10-30%,患者在发现,NPHPT,时已存在低骨量、脆性骨折或肾结石。约,40%,患者在病程中进展出现高钙血症，甚至需手术治疗。,因此可将,NPHPT,视为,PHPT,的早期阶段，而不是无症状的甲旁亢。,52,家族性,/,综合征性,PHPT,合并佝偻病,/,骨软化症,PHPT,由于饮食习惯、光照、营养状况不同，部分,PHPT,患者合并维生素,D,缺乏，严重者出现佝偻病,/,骨软化症的临床表现。,25OHD20ng/ml(50nmol/L),者适当补充维生素,D,，需监测血钙尿钙，避免加重高钙血症。,53,