中国药科大学药理学第7章大环内酯类.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,7,章,大环内酯类抗生素,具有,14-16,个碳骨架的大环内酯环及配糖体组成的抗生素,第一代：,红霉素,(erythromycin),乙酰螺旋霉素,麦白霉素,麦迪霉素,交沙霉素,大环内酯类抗生素,第二代：,克拉霉素,(clarithromycin),阿奇霉素,（,azithromycin,）,罗红霉素,罗他霉素,第三代：,泰利霉素,(Telithromycin,),噻霉素,(Cethromycin,),大环内酯类的共同特点：,1.,抗菌谱,抑菌剂，,高浓度杀菌，,碱性环境中抗菌活性增强,。,第一代：,对大多数,G,菌,（包括耐甲氧西林金葡菌（,MRSA),、部分,G,球菌、某些,G,杆菌（军团菌、胎儿弯曲菌、百日咳、流感、布氏）,、,某些螺旋体、,衣原体、支原体,、立克次体、弓形体,等有高效。,大环内酯类的共同特点：,1.,抗菌谱,第二代：,增强对,G,菌的作用。,第三代：,对大环内酯类敏感菌,、,耐药呼吸道病原体（,肺炎链球菌,、,金葡菌,、,流感嗜血杆菌,、,肺炎支原体,）作用强。,大环内酯类的共同特点：,2.,抗菌机制,与敏感菌核蛋白体的,50S,亚基,23S rRNA,结合，抑制肽酰基,tRNA,由,A,位移向,P,位，阻碍肽链延长，抑制敏感菌蛋白质合成。,大环内酯类的共同特点：,3.,耐药性,各药间有不完全交叉耐药性。,机制：,(1),靶位结构改变,细菌基因突变，使核蛋白体,50S,亚基,23S rRNA,上一个腺嘌呤残基甲基化，致药物失去靶位。,MLS,耐药,：,大环内酯类、林可霉素类、链霉素抗菌作用部位相似，细菌核蛋白体,50S,亚基结合位点的改变，使细菌同时对大环内酯类、林可霉素类、链霉素（,macrolides-lincomycins-streptogramins,）耐药。,限制第二代大环内酯类临床应用的主要原因。,大环内酯类的共同特点：,耐药机制：,(2),产生灭活酶,细菌产生由质粒介导的红霉素酯酶、大环内酯,2-,磷酸转移酶，水解内酯环使药物失活。,(3)膜通透性降低或细菌主动将药物排出胞外。,大环内酯类的共同特点：,4.,药动学,组织中浓度相对较高，肝、肾、肺、脾、胆汁、皮下组织中药物浓度明显超过血药浓度，不易通过血脑屏障。,临床应用,1.,链球菌感染,治疗化脓性链球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌等引起的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎、猩红热、蜂窝织炎。,2.,军团菌病,治疗嗜肺军团菌、麦克达德军团菌或其他军团菌引起的肺炎。,临床应用,3.,衣原体、支原体感染,治疗沙眼衣原体所致的眼部感染；肺炎支原体、肺炎衣原体所致肺炎、急性支气管炎；衣原体属和支原体属所致尿道炎、宫颈炎、盆腔炎。,4.,棒状杆菌属感染,如白喉、棒状杆菌败血症、红癣等。,临床应用,5.,用于对青霉素过敏的葡萄球菌、链球菌或肺炎球菌感染。,6.,治疗隐孢子虫病、弓形体病。,大环内酯类的共同特点：,5.,毒性较低，严重不良反应少。,（,1,）口服：,胃肠道反应,静注：,血栓性静脉炎,（,2,）肝损害,转氨酶升高、黄疽和肝肿大，停药后可恢复。,（,3,）二重感染,长期使用引起，特别是念珠菌感染。,（,4,）过敏反应,皮疹、药热、嗜酸性粒细胞增多、肠痉挛等。,（,5,）耳毒性,听力下降,停药后可恢复。,红霉素,（,Erythromycin,）,由链霉菌产生的,14,元环的大环内酯类。,曾广泛应用。近年，由于耐药性问题和胃肠道反应，已逐渐被第二代大环内酯类取代。,红霉素,（Erythromycin,）,口服易被胃酸破坏,制成肠溶片及酯化物,红霉素肠溶片,依托红霉素,(,无味红霉素，红霉素丙酸酯十二烷酸盐,),，无苦味，适于儿童。,琥乙红霉素（红霉素琥珀酸乙酯）,乳糖酸红霉素,：静脉给药,肝代谢，可以活性形式经胆汁排泄，有肝肠循环。肝功能不良者注意。,临床应用,首选用于军团菌病、百日咳、支原体肺炎、空肠弯曲菌肠炎。,（,2,）肺炎支原体、肺炎衣原体、溶脲脲原体所致的呼吸系统、泌尿生殖系统感染。,（,3,）厌氧菌引起的口腔感染。,不良反应,口服有胃肠道反应。,红霉素的酯化物易引起肝损害。,军团菌病,1976,年首次在美国费城退伍军人军团会议上爆发流行。,军团菌主要寄生在中央空调的冷却塔和管道系统里，在淋浴喷头和加湿器中也能检出。,军团菌病以夏秋季多发，可致胸膜炎、肺炎、肾功能损害甚至肾功能衰竭、休克、死亡。,军团菌病,发达国家已将对军团菌的检测作为常规卫生检测项目，对中央空调的冷却塔和管道系统每年检测一次，如细菌超标，及时消毒清洗。,第二代大环内酯类,:,对胃酸稳定，,口服吸收好,血药浓度高，,t,1/2,延长,抗菌活性增强，,对,G,菌的作用,增强,不良反应少,克拉霉素,(,Clarithromycin,甲红霉素,),对胃酸稳定，,口服吸收好。,首过消除大，生物利用度为,55,。,在多种组织的浓度超过血浓度。,T,1,2,长,(6 h),。,原药及代谢物经肾排泄。肾功能不良者注意。,克拉霉素,(,Clarithromycin,甲红霉素,),抗菌活性为本类中最强者。,对金葡菌、化脓性链球菌的,PAE,比红霉素长,3,倍。,其代谢产物,14-,羟克拉霉素也有抗菌活性。,不良反应发生率较红霉素低。,阿奇霉素,(,Azithromycin,),15,元环大环内酯类,口服吸收快，组织分布广,细胞内浓度高,(,血药浓度的,10100,倍,),T,1,2,长,(68 h),以原形经胆汁由肠道排泄，轻中度肝肾不良者可用。,抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原体、衣原体的活性优于红霉素。,阿奇霉素,(,Azithromycin,),对,G,菌具有更高的抗菌活性。,对肺炎支原体的作用为本类中最强者。,胃肠道刺激较红霉素轻。,泰利霉素,(Telithromycin),是酮内酯类,(ketolides),抗生素，为半合成的,14,元环大环内酯类。,口服吸收良好，组织和细胞穿透力强，主要在肝脏代谢，可经胆道和尿道排泄。,抗菌谱同红霉素，抗菌作用强于阿奇霉素。,泰利霉素,(,Telithromycin,),对某些细菌核糖体的结合力高，为红霉素的,10,倍和克拉霉素的,6,倍。,抗肺炎链球菌的活性高，可用于耐大环内酯类的肺炎链球菌感染。,不易被耐药菌排出胞外，对许多耐大环内酯类的菌株，包括对,MLS,耐药菌株有效。,