MM诊疗进展ppt课件.ppt

MMMM诊断治疗艺术的初探诊断治疗艺术的初探首都医科大学附属北京朝阳医院首都医科大学附属北京朝阳医院北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心李李 燕燕 郴郴简明权威自洽 易操作区分度高WHO诊断标准诊断标准主要标准：主要标准：1.血清血清M蛋白蛋白30G/L，尿轻链，尿轻链1.0G/24H2.骨髓浆细胞骨髓浆细胞30，或活检或活检证实为浆细证实为浆细胞瘤胞瘤WHO诊断标准诊断标准次要标准：次要标准：1.存在存在M成分但低于主要标准成分但低于主要标准2.骨髓浆细胞骨髓浆细胞10%-30%3.溶骨性损害溶骨性损害4.正常正常IG下降下降50%SMM诊断标准诊断标准1.M蛋白达到骨髓瘤标准蛋白达到骨髓瘤标准2.骨髓克隆性浆细胞骨髓克隆性浆细胞10%3.无相关器官、组织损害或无相关器官、组织损害或MM相关相关症状症状DURIE和和SALMON的分期标准的分期标准分期分期分期标准分期标准期期血红蛋白血红蛋白100G/L血血清钙正常清钙正常无骨质破坏无骨质破坏IGG50G/L，IGA30G/L，尿轻，尿轻4G/24H期期介于介于期期-期期之间之间期期血红蛋白血红蛋白70G/L，IGA50G/L，尿轻链，尿轻链12G/24HA组：组：SCR10%，或活检或活检证实为浆细胞瘤证实为浆细胞瘤2.下列和一项骨髓瘤确定性事件：下列和一项骨髓瘤确定性事件：A.可归因于浆细胞增生的靶器官损害：可归因于浆细胞增生的靶器官损害：高钙血症高钙血症肾功能不全，肾功能不全，CCR177 MOL/L贫血贫血溶骨性损害溶骨性损害B.下列任何一项异常：下列任何一项异常：BM浆细胞浆细胞 60%FLC比值比值100MRI证实骨破坏证实骨破坏1处处MM的的R-ISS分期系分期系统统IMWG2014ISS分期下的分期下的OS曲线曲线PR.Greipp,etal.InternationalStagingSystemforMultipleMyeloma.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.2005,23(15):3412-3420.R-ISS分期下的预后曲线分期下的预后曲线IMWG2014IMWG诊断标准的特点诊断标准的特点1.强调克隆性将细胞增殖和靶器官受损之强调克隆性将细胞增殖和靶器官受损之间的因果关系间的因果关系2.取消取消M蛋白作为诊断的重要指标蛋白作为诊断的重要指标3.确立了确立了CCR对对MM肾损害的诊断价值肾损害的诊断价值4.将超高危将超高危SMM纳入症状性纳入症状性MM管理管理5.是开始治疗的标尺是开始治疗的标尺MM肾损伤诊断标准的变迁肾损伤诊断标准的变迁肾功能损伤的分级肾功能损伤的分级ActaHaematol.2011;126(3):163-168.分级分级描描述述GFRml/min/1.73m21肾损伤伴肾损伤伴GFR正常或升高正常或升高902肾损伤伴肾损伤伴GFR轻度降低轻度降低60-893GFR中度降低中度降低30-594GFR重度降低重度降低15-295肾衰肾衰15或透析或透析分级5：终末期肾病分级4：前终末期肾病GFR：肾小球滤过率GFR(ml/min/1.73m2)=186(Sc)-1.154(年龄年龄)-0.203(0.742女性女性)不同标准定义的不同标准定义的MM肾损伤肾损伤MaleFemaleEur J Haematol,1994,53:207-212.何时开始治疗何时开始治疗MGUSSMMMMBM浆细胞比例浆细胞比例 60%FLC比值比值100MRI证实骨破坏范围证实骨破坏范围1处处我们还需要我们还需要M蛋白检测么？蛋白检测么？我们还需要我们还需要M蛋白检测么？蛋白检测么？1.重要的诊断指标重要的诊断指标2.重要的分期指标重要的分期指标3.重要的疗效指标重要的疗效指标4.重要的监测指标重要的监测指标IMWG新的诊断分期新的诊断分期体系带来的冲击体系带来的冲击1.是否有必要修改是否有必要修改SMM的诊断标准的诊断标准2.是否可以废弃是否可以废弃DS分期分期3.是否还有是否还有“中间地带中间地带”如何开始如何开始MMMM的初始治疗的初始治疗TREATMENTSEQUENCEInductionConsolidationFrontlinetreatmentPostconsolidationMaintenanceRescueRelapsedOLDVADDEXSCTNothingPrednisoneThalidomideFewoptionsNEWThal/DexRev/DexCyclo/vel/dexVDRev/VelVTDSCTVD/VRDMPT?VMP?NothingThalidomide?Bortezomib?Lenalidomide?BortezomibLenalidomideThalidomideCarlfilzomibPomalidamideElotuzumabHDACBendamustine常用一线化疗方案比较常用一线化疗方案比较Cavo M,et al.Blood.2011 Jun 9;117(23):6063-6073Stewart AK et al.blood.2009,114(27);5436-5443硼替佐米为主诱导硼替佐米为主诱导+ASCT+ASCT可以获得更深缓解可以获得更深缓解硼替佐米为主方案治疗非移植患者硼替佐米为主方案治疗非移植患者获得更深缓解获得更深缓解CR/nCR（%）硼替佐米方案沙利度胺方案来那度胺方案不同新药为基础的治疗方案的CR/nCR率1.Mateos MV,et al.J Clin Oncol.2010;28(13):2259-2266.2.San Miguel JF,et al.N Engl J Med.2008;359(9):906-917.3.Palumbo et al.ASH 2012(Abstract 200),oral presentation.4.Mateos MV,et al.Blood.2012;120(13):2581-2588.5.Rajkumar SV,et al.J Clin Oncol.2008;26:21712177.6.Morgan GJ,et al.Blood 2011;118:12311238.7.Palumbo A,et al.Blood 2008;112:31073114.8.Palumbo A,et al.N Engl J Med.2012 May 10;366(19):1759-692014EMN推荐：新诊断MM的治疗路径EngelhardtM,etal.Haematologica.2014;99(2):232-42.硼替佐米的剂量效应曲线硼替佐米的剂量效应曲线OSJagannathS,etal.Blood2007;110:11ASH2007,abstract#2717Updated survival analysis of CREST累积剂量达标仍可获得最佳疗效累积剂量达标仍可获得最佳疗效VISTA亚组的分析结果Maria-VictoriaMateos,etal.Blood2013122:1968界标时间点开始的中位OS60.4个月50.3个月天HR 0.533HR 0.533；P P0.00010.0001（似然比检验）（似然比检验）1.000.750.500.2500250500750100012501500175020002250硼替佐米累积剂量39 mg/m239 mg/m2HR 0.709;P0.0356（时序检验）MP 41.0个月OS合并肾功能损害的初治患者合并肾功能损害的初治患者主要一线药物主要一线药物MM肾损伤逆转的比较肾损伤逆转的比较肾功改善（部分改善）的中位时间（月）肾功改善（部分改善）的患者比例患者比例（%）*P=0.011*P=0.028*DimopoulosMA,etal.leukemia2013;27;423-429硼替佐米不良事件的管理硼替佐米不良事件的管理硼替佐米硼替佐米3/4级的级的PN发生率发生率HarousseauJL,etal.Haematologica.2006;91(11):1498-505.JagannathS,etal.BrJHaematol.2005;129(6):776-83.SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17.总总PN,2/W总总PN,1/W3/4级级PN,2/W3/4级级PN,1/W新药时代是否需要新药时代是否需要ASCTl402patients(youngerthan65years)randomizedfrom62centerslPatients:Symptomaticdisease,organdamage,measurabledisease新药是否可以取代移植Rd*four 28-day coursesMPRsix 28-day coursesMEL200two coursesNOMAINTENANCEMAINTENANCE28-day courses until relapseR:10mg/day,days1-21RANDOMIZATIONPalumbo,etalASH2011RANDOMIZATIONASCT的时机的时机 巩固和维持治疗巩固和维持治疗1.维持治疗强于不维持维持治疗强于不维持2.何种药物维持、怎么维持、维持时间均不清楚何种药物维持、怎么维持、维持时间均不清楚3.未达到未达到VGPR以上疗效，或存在高危预后者需以上疗效，或存在高危预后者需要巩固治疗要巩固治疗4.巩固治疗的方案、疗程尚不明确巩固治疗的方案、疗程尚不明确MM是否需要分层治疗是否需要分层治疗Multiple Myeloma:Risk CategoriesKumar SK,et al.Mayo Clin Proc.2009;84:1095-1110.Fonseca R,et al.Leukemia.2009;23:2210-21.Kyle RA,et al.Clin Lymphoma Myeloma.2009;9:278-288.Munshi N,et al.Blood.2011;117:4696-4700.Risk FactorsStandard Risk(Expected OS:6-7 Yrs)High Risk(Expected OS:2-3 Yrs)FISHt(11;14)t(6;14)HyperdiploidyDel(17p)Del(1p)Gain(1q)t(4;14)*t(14;16)Hypodiploidy2-M*Low(3.5 mg/L)High(5.5 mg/L)Isotype-IgAGene expression profileGood riskHigh risk*Patients with t(4;14),2-M ULN and 2-M 5.5 may indicate worse prognosis.Prognosis is worse when associated with high 2-M and anemia.t(11;14)may be associated with plasma cell leukemia.IMWG2014复发复发MMMM的再治疗的再治疗MM治疗焦点的转移治疗焦点的转移1.提高生活质量提高生活质量2.延长生存延长生存3.有效诱导、长期维持有效诱导、长期维持4.关注首次复发，关注再治疗，延长关注首次复发，关注再治疗，延长PFS2获得获得CR后复发，即符合以下任一项：后复发，即符合以下任一项：1)免疫固定电泳或常规电泳检查血免疫固定电泳或常规电泳检查血/尿尿M蛋白再次出现蛋白再次出现2)骨髓浆细胞比例骨髓浆细胞比例5%3)出现疾病进展的任何其他指征（新发浆细胞瘤、溶出现疾病进展的任何其他指征（新发浆细胞瘤、溶骨性病灶或高钙血症）骨性病灶或高钙血症）AntonioPalumbo,etal.JClinOncol,2013.48.7934.IMWG关于复发的定义获得最大缓解后以下任一项比基线值升高获得最大缓解后以下任一项比基线值升高25%：1)血清血清M蛋白升高，且升高的绝对值蛋白升高，且升高的绝对值5g/L2)24h尿尿M蛋白升高，且升高的绝对值蛋白升高，且升高的绝对值200mg/24h3)如如M蛋白无法检测，则蛋白无法检测，则FLC的差值升高，且增加的绝对值的差值升高，且增加的绝对值必须必须10mg/dl4)骨髓浆细胞比例升高，且绝对值骨髓浆细胞比例升高，且绝对值10%5)现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大，或出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤现存骨病变或软组织浆细胞瘤增大，或出现新的溶骨性病变或软组织浆细胞瘤6)出现仅与浆细胞异常增殖有关的高钙血症出现仅与浆细胞异常增殖有关的高钙血症IMWG关于进展的定义AntonioPalumbo,etal.JClinOncol,2013.48.7934.IMWG2014版共识增加版共识增加M蛋白显著快速上升亦为需要治疗的复发，即符合以下任一项：蛋白显著快速上升亦为需要治疗的复发，即符合以下任一项：1)2个月内个月内M蛋白翻倍，连续两次血清蛋白翻倍，连续两次血清M蛋白升高的绝对值蛋白升高的绝对值10g/L2)2个月内个月内M蛋白翻倍，连续两次尿蛋白翻倍，连续两次尿M蛋白升高的绝对值蛋白升高的绝对值500mg/24hIMWG关于快速复发的定义AntonioPalumbo,etal.JClinOncol2013.48.7934.复发复发/进展后治疗的时机进展后治疗的时机缓慢，无症状复发缓慢，无症状复发 快速，症状性复发快速，症状性复发o惰性、缓慢的生化学惰性、缓慢的生化学 复发复发/进展进展o无靶器官损害无靶器官损害 WaitandSeeo显著的生化学复发显著的生化学复发/进展进展o具有侵袭性的临床行为具有侵袭性的临床行为oHB下下降降o不能解释的严重的临床不能解释的严重的临床 症状症状ImmediateTreatment挑战：确定正确的开始治疗时间挑战：确定正确的开始治疗时间复发复发MM的治疗策略的治疗策略患者特点患者特点疾病特点疾病特点既往治疗特点既往治疗特点年龄年龄年轻患者推荐年轻患者推荐ASCT预后预后良好良好重复原诱导方案重复原诱导方案缓解深度及缓解深度及PFS满意，满意，患者耐受性良好患者耐受性良好再治疗再治疗周围神经周围神经炎炎Borsc.及周方案及周方案或避免使用或避免使用Bor和和Thal症状性的症状性的或快速进或快速进展展更换方案更换方案或使用新药或使用新药疗效不满意疗效不满意更换方案更换方案轻链所致轻链所致肾损害肾损害BorLen-剂量校正剂量校正Poma高危细胞高危细胞遗传学预遗传学预后后推荐含推荐含Bor的方案的方案所有常用方案均已使所有常用方案均已使用用DECPDT-PACE临床试验临床试验Ludwig H,et al.Leukemia.2014;28:981-992.诱导治疗后短期缓解即诱导治疗后短期缓解即复发复发/进展应换用其他新药进展应换用其他新药HrusovskyI,etal.Oncology.2010;79:247-54.SoodR,etal.AmJHematol.2009;84:657-60.Wolfetal.ClinicalAdvancesinHematology&OncologyVolume6,Issue10October2008.6个月内复发的个月内复发的MM患者再治疗疗效患者再治疗疗效试验及设计患者（N）Bor再治疗ORR（%）TFI 6个月Hrusovsky等回顾性分析6038Sood et al.开放标签，单组3233*Wolf et al多中心病例系列2233 ORR在在33-38%之间之间短期缓解后首次复发应换其他新药短期缓解后首次复发应换其他新药IMWG指南（不适合HDT和ASCT）如果短期缓解后复发（缓解持续时间小于该方案的中位PFS），应换用新的治疗方案欧洲专家观点短期缓解复发的患者（TFI1年），应换用其他新药的方案PalumboA,etal.Leukemia.2009;23(10):1716-30.LudwigH,etal.Oncologist.2012;17(5):592-606.长期缓解后首次复发换方案还是再治疗？BOR再治疗疗效再治疗疗效受初始治疗缓解质量的影响受初始治疗缓解质量的影响ConnerT,etal.Blood2006;108abstract3531.Maria.T.Petruccietal.BritishJournalofHaematology,2013,160,649659初始硼替佐米治疗 硼替佐米再治疗VGPR(n=2)VGPR(n=16)PR(n=5)PR(n=9)VGPR(n=1)PR(n=22)PR(n=4)PR(n=17)VGPR(n=1)PR(n=24)PR(n=2)PR(n=21)ORR 44%ORR 23%ORR 13%初始沙利度胺治疗(n=24)ORR 33%既往接受移植(n=24)ORR 42%ORR 13-44%复发复发/进展伴随合并症进展伴随合并症既往既往PN不影响不影响LEN的疗效的疗效中位进展时间中位进展时间Len+Dex n中位中位TTPP值值患者既往有患者既往有PN7014.8个月个月0.6488患者既往无患者既往无PN28312.3个月个月Delforge M,et al.Lenalidomide plus Dexamethasone Has Similar Tolerability and Efficacy In Treatment of Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Patients with or without History of Neuropathy.Blood.2009;114(22):1490 abstract 3873&poster presentation.2.Celgene Data on File既往神经病变史严重度1级2级3级时间（月）发生率（/100人-月）5.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50.0036912151821中位生存期中位生存期Len+Dexn中位中位OSP值值患者既有患者既有PN70未达到未达到0.7848患者既往无患者既往无PN28330.6个月个月IMWG指南对于复发时伴有PN的患者，应避免使用有潜在神经毒性的药物，如硼替佐米或沙利度胺欧洲专家观点在出现过PN的情况下，再使用有潜在神经毒性的药物应非常谨慎虽然可以通过剂量调整、改变给药方式和给药时间等方法减少PN，但理想方式是使用无神经毒性的方案，如以Len为基础的方案 指南推荐复发伴有指南推荐复发伴有PN应应 使用含使用含LEN的方案的方案LudwigH,etal.Leukemia2013.293LudwigH,etal.Oncologist.2012;17(5):592-606主要一线药物逆转主要一线药物逆转MM肾损伤的比较肾损伤的比较肾功改善（部分改善）的中位时间（月）肾功改善（部分改善）的患者比例患者比例（%）*P=0.011*P=0.028*Dimopoulos MA,et al.leukemia 2013;27;423-429我们真的需要我们真的需要CR么么