iNO在新生儿中的应用ppt课件.ppt

孙波孙波复旦大学附属儿科医院复旦大学附属儿科医院吸入一氧化氮在新生儿吸入一氧化氮在新生儿呼吸衰竭中的应用进展呼吸衰竭中的应用进展NONO历史回顾历史回顾1980-19881980-19881980-19881980-1988：血管内皮生成、舒张血管的内源性调：血管内皮生成、舒张血管的内源性调：血管内皮生成、舒张血管的内源性调：血管内皮生成、舒张血管的内源性调节因子节因子节因子节因子1991199119911991：实验和临床研究论文发表：实验和临床研究论文发表：实验和临床研究论文发表：实验和临床研究论文发表1992199219921992：治疗新生儿肺动脉高压：治疗新生儿肺动脉高压：治疗新生儿肺动脉高压：治疗新生儿肺动脉高压 ScienceScienceScienceScience年度分子年度分子年度分子年度分子-Molecule of the year-Molecule of the year-Molecule of the year-Molecule of the year1997:1997:1997:1997:完成新生儿临床多中心试验完成新生儿临床多中心试验完成新生儿临床多中心试验完成新生儿临床多中心试验1998199819981998：诺贝尔医学生理学奖：诺贝尔医学生理学奖：诺贝尔医学生理学奖：诺贝尔医学生理学奖1999199919991999：美国：美国：美国：美国FDAFDAFDAFDA批准上市批准上市批准上市批准上市2001200120012001：欧盟批准上市：欧盟批准上市：欧盟批准上市：欧盟批准上市一氧化氮一氧化氮vv无色，无味，高脂溶性，自由基无色，无味，高脂溶性，自由基vv1 ppm=1/1,000,0001 ppm=1/1,000,000体积体积 (10(10-6-6)vv1 ppb=1/1,000 ppm(101 ppb=1/1,000 ppm(10-9-9)vv出生后呼出气出生后呼出气NO 4-5 ppmNO 4-5 ppmvv成人呼出气成人呼出气NO 20 ppbNO 20 ppbvv哮喘呼出气哮喘呼出气100 ppb100 ppbData PresentationData:University Basel,Bern and Zurich 内源性内源性NONO的作用的作用 调节血管张力调节血管张力 参与炎症反应参与炎症反应 宿主防御功能宿主防御功能 舒张支气管平滑肌舒张支气管平滑肌 抑制血栓形成抑制血栓形成 神经传递神经传递 新生儿适应征新生儿适应征低氧性呼吸衰竭低氧性呼吸衰竭 FiOFiOFiOFiO2 2 2 2 80 80 80 80，PaOPaOPaOPaO2 2 2 2 50 mmHg 50 mmHg 50 mmHg 50 mmHg，SpOSpOSpOSpO2 2 2 2 85 85 85 80%80%80%80%，存活率，存活率，存活率，存活率70%70%70%70%外源性外源性 NONO 内源性内源性 鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶 cGMPcGMP 蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶 CaCa2+2+平滑肌松弛平滑肌松弛 肺血管舒张肺血管舒张肺内作用机制肺内作用机制Ichinose F,et al.Circulation 2004;109:3106-3111iNOiNO的肺内作用的肺内作用降低肺动脉压，改善降低肺动脉压，改善V/QV/Q，减少肺泡死，减少肺泡死腔，改善氧合腔，改善氧合抗炎作用抗炎作用抑制血小板的聚集抑制血小板的聚集平均年龄平均年龄3 3月月有发生肺动脉高压危险性的有发生肺动脉高压危险性的先心病先心病儿手术后吸入儿手术后吸入NONO可减轻发可减轻发生肺动脉高压的危险并缩短术后病程生肺动脉高压的危险并缩短术后病程iNOiNO在先心病儿中的应用在先心病儿中的应用PHTC：Pulmonary hypertensive crisisMiller OI,et al.Lancet 2000;356:1464-69吸入吸入吸入吸入NONO后体动脉及肺动脉压力变化后体动脉及肺动脉压力变化后体动脉及肺动脉压力变化后体动脉及肺动脉压力变化先心病手术后肺动脉高压先心病手术后肺动脉高压1998-20021998-20021998-20021998-2002年年年年 37373737例例例例治疗结果：治疗结果：治疗结果：治疗结果：痊愈：痊愈：痊愈：痊愈：29292929例例例例 好转：好转：好转：好转：2 2 2 2例例例例 死亡：死亡：死亡：死亡：6 6 6 6例例例例NONO气体气体q铝合金钢瓶铝合金钢瓶 5 5，8 8，1212，2020，4848升升q特殊内壁处理，避免氧在缝隙中残留特殊内壁处理，避免氧在缝隙中残留q高纯氮气稀释高纯氮气稀释NONO原料气原料气(5%)(5%)NO=1000 NO=1000 50 ppm(0.1%)50 ppm(0.1%)NONO2 2 10 ppm 10 ppm压力压力=10=10-15 15 mPa(100-150 bar)mPa100-150 bar)精确配制气体精确配制气体特殊容器特殊容器极低杂质气体极低杂质气体稳定性稳定性安全管理安全管理供气装置和流供气装置和流 量控制系统量控制系统减压阀门减压阀门流量控制器流量控制器气体浓度监测气体浓度监测废气排除废气排除医用医用NONO气体气体临床条件临床条件vv呼吸机具有呼吸机具有NONO气体混合器与浓度检测装气体混合器与浓度检测装置（置（Siemens 300/NOSiemens 300/NO型呼吸机）型呼吸机）vv供气管道供气管道vv质量流量控制器质量流量控制器质量流量控制器质量流量控制器-控制控制控制控制NONONONO流速流速流速流速vvNONONONO浓度检测仪浓度检测仪浓度检测仪浓度检测仪-检测吸入检测吸入检测吸入检测吸入NONONONO浓度（可与任何浓度（可与任何浓度（可与任何浓度（可与任何型号的呼吸机配用）型号的呼吸机配用）型号的呼吸机配用）型号的呼吸机配用）A.A.治疗用治疗用NONO接入部位；接入部位；B.NOB.NO浓度检测采样部位浓度检测采样部位iNOiNO接入简易示意图接入简易示意图NONO呼吸机给气方式呼吸机给气方式呼吸机气体混合器接入，间断供气呼吸机气体混合器接入，间断供气呼吸机湿化器前接入，间断供气呼吸机湿化器前接入，间断供气呼吸机湿化器后接入，连续供气呼吸机湿化器后接入，连续供气面罩内连续供气面罩内连续供气接钢瓶端的接钢瓶端的快速接口快速接口NO监监测测面面板板INOvent Delivery SystemINOvent Delivery SystemINOvent Delivery SystemINOvent Delivery System美国美国美国美国INOtherapeuticsINOtherapeuticsINOtherapeuticsINOtherapeutics公司公司公司公司iNO iNO iNO iNO 供供供供 气气气气 装装装装 置置置置1.100050 ppm的的NO2.NO接入供气通路处接入供气通路处3.质量流量控制仪质量流量控制仪4.检测吸入检测吸入NO浓度处浓度处5.NOxBOX监测仪监测仪NONO剂量估算剂量估算1.1.浓度浓度钢瓶浓度钢瓶浓度:1,000 ppm:1,000 ppm治疗浓度：治疗浓度：20 ppm,20 ppm,稀释稀释5050倍倍呼吸机通气量：呼吸机通气量：1 1 L/minL/minNONO流量：流量：20 20 mL/min,mL/min,达到稀释达到稀释5050倍目的倍目的NONONONO流量流量流量流量(mL/min)=(mL/min)=(mL/min)=(mL/min)=欲使用欲使用欲使用欲使用NONONONO浓度浓度浓度浓度呼吸机每分钟呼吸机每分钟呼吸机每分钟呼吸机每分钟通气量通气量通气量通气量/（气源（气源（气源（气源NONONONO浓度浓度浓度浓度-欲使用欲使用欲使用欲使用NONONONO浓度）浓度）浓度）浓度）NONO剂量估算剂量估算2.2.时间时间 (浓度浓度x x时间时间h=h=累积暴露量累积暴露量)40 40 ppm:1 h,ppm:1 h,无效则下调至无效则下调至20 ppm20 ppm 20 ppm:4 h,20 ppm:4 h,必须检测必须检测MetHbMetHb 10 ppm:24 h 10 ppm:48 h 5 ppm:48 h改变呼吸机通气量：检测、调节改变呼吸机通气量：检测、调节NONO浓度浓度iNOiNO的不良反应的不良反应与与与与O O O O2 2 2 2反应反应反应反应-NO-NO-NO-NO2 2 2 2-亚硝酸根亚硝酸根亚硝酸根亚硝酸根与过氧化物反应与过氧化物反应与过氧化物反应与过氧化物反应-硝基阴离子硝基阴离子硝基阴离子硝基阴离子与金属离子反应与金属离子反应与金属离子反应与金属离子反应-高铁血红蛋白等高铁血红蛋白等高铁血红蛋白等高铁血红蛋白等与亲核基团反应与亲核基团反应与亲核基团反应与亲核基团反应-亚硝基硫醇、亚硝胺亚硝基硫醇、亚硝胺亚硝基硫醇、亚硝胺亚硝基硫醇、亚硝胺NONO安全性监测安全性监测NO=(2 NO=(2 20)20)1 ppm(1 ppm(最高最高80 ppm)80 ppm)NONO2 2 3 ppm 3 ppmMetHb 3%MetHb 10101010，可可可可以提高吸入氧浓度以提高吸入氧浓度以提高吸入氧浓度以提高吸入氧浓度0.1-0.20.1-0.20.1-0.20.1-0.2补偿补偿补偿补偿PPHNPPHN对对iNOiNO的不同疗效反应的不同疗效反应&对小剂量持续治疗有效对小剂量持续治疗有效&有效，但依赖大剂量有效，但依赖大剂量&初始有效，但改维持剂量持续初始有效，但改维持剂量持续3636小时小时依然无效依然无效&无效无效关键：增强肺泡通气的一致性，以确保关键：增强肺泡通气的一致性，以确保关键：增强肺泡通气的一致性，以确保关键：增强肺泡通气的一致性，以确保NONO在肺内广泛分布在肺内广泛分布在肺内广泛分布在肺内广泛分布iNOiNO的潜在问题的潜在问题!高铁血红蛋白（高铁血红蛋白（MetHb)MetHb)!左心功能衰竭左心功能衰竭!早产儿颅内出血早产儿颅内出血!停停NONO治疗后反跳现象治疗后反跳现象!病人总死亡率降低不明显病人总死亡率降低不明显低氧性呼吸衰竭低氧性呼吸衰竭-NO-NO治疗后降低了治疗后降低了ECMOECMO的使用，的使用，但对死亡率无明显影响但对死亡率无明显影响The NINOSG.N Engl J Med 1997;336:597-604o低剂量低剂量NONO治疗治疗PPHNPPHN 减少了减少了ECMOECMO的使用的使用 降低了低氧性呼吸衰降低了低氧性呼吸衰 竭发展成竭发展成CLDCLDiNOiNO在足月和近足月儿中的应用在足月和近足月儿中的应用Clark RH,et al.N Engl J Med 2000;342:469-474.随机、双盲、安慰剂对照、多中心随机、双盲、安慰剂对照、多中心1994.4-1996.6,251994.4-1996.6,25个个ICUICU足月新生儿足月新生儿5/20/80 ppm5/20/80 ppm的的NONO或安慰剂或安慰剂10 ppm10 ppm结果结果iNOiNO组：组：PaOPaO2 2在在30 min 30 min 内由内由64643939上升到上升到10910978 mmHg78 mmHg，体循，体循环无明显变化，环无明显变化，ECMOECMO使用率使用率22%22%对照组：对照组：ECMOECMO使用率使用率34%34%MetHbMetHb7%7%；NONO2 2 3%3%仅发生在仅发生在80 ppm80 ppm组组iNOiNO在在24 h24 h内急剧、持续提高氧合，短期内未发生副作内急剧、持续提高氧合，短期内未发生副作用（用（5/20 ppm5/20 ppm组）；组）；可减少可减少ECMOECMO的使用的使用 Davidson D,et al.Pediatrics 1998;101:325-334.Davidson D,et al.Pediatrics 1998;101:325-334.iNOiNO在足月和近足月儿中的应用在足月和近足月儿中的应用iNOiNO能迅速改善氧合（能迅速改善氧合（p p0.030.03）但不能提高严重低氧）但不能提高严重低氧血症早产儿的存活率血症早产儿的存活率低剂量低剂量NONO不会增加早产危重儿脑室出血的危险，但可不会增加早产危重儿脑室出血的危险，但可能降低能降低CLDCLD发生的危险发生的危险iNOiNO在早产儿中的应用在早产儿中的应用iNO(n=48)iNO(n=48)Control(n=32)Control(n=32)存活率存活率存活率存活率52%52%47%47%脑室脑室脑室脑室2 24 4级出血级出血级出血级出血28%28%33%33%肺出血肺出血肺出血肺出血13%13%9%9%CLDCLD60%60%80%80%Kinsella JP,et al.Lancet 1999;354:1061-1065.Kinsella JP,et al.Lancet 1999;354:1061-1065.34 34周周,1500 g,1500 g，PSPS治疗后发生治疗后发生严重的呼吸衰竭严重的呼吸衰竭，5-10 5-10 ppmppm的的NONO治疗虽然能够改善氧合但并未降低死亡率和治疗虽然能够改善氧合但并未降低死亡率和BPDBPD的发生。的发生。Meurs KPV,et al N Engl J Med2005;353:13-22.早产儿早产儿RDS经经NO治疗后降低了治疗后降低了CLD的发生和的发生和死亡，严重并发症也明显降低死亡，严重并发症也明显降低Meurs KPV,et al N Engl J Med 2005;353:13-22 早产儿早产儿iNOiNO治疗后，治疗后，2 2岁评价时改善了神经系统岁评价时改善了神经系统的发育状况的发育状况 Mestan KLL,et al.N Engl J Med 2005;353:23-32.Mestan KLL,et al.N Engl J Med 2005;353:23-32.iNOiNO治疗新生儿的随访治疗新生儿的随访outcomeoutcomeiNO(n=70)iNO(n=70)Placebo(n=68)Placebo(n68)P valueP valueAbnornal Abnornal neurodevelopmental(%neurodevelopmental(%)17(24)17(24)31(46)31(46)0.010.01DisabilityDisability6(9)6(9)8(12)8(12)Cerebral palsyCerebral palsy6(9)6(9)7(10)7(10)0.780.78BlindnessBlindness0 0 2(3)2(3)0.240.24Hearing lossHearing loss0 0 1(1)1(1)0.490.49Delay without disabilityDelay without disability11(16)11(16)23(34)23(34)NONO与调节炎症反应与调节炎症反应可以减弱新生可以减弱新生RDSRDS肺炎症细胞反应肺炎症细胞反应ARDSARDS抑制抑制WBC HWBC H2 2O O2 2,CD11/CD18,CD11/CD18INO 40 ppm 24-48 hINO 40 ppm 24-48 h没有造成过度炎症反应没有造成过度炎症反应v能否代替糖皮质激素用于早产儿？能否代替糖皮质激素用于早产儿？Principles of formation of secondary septa与对照组相比减少与对照组相比减少PAP/SAPPAP/SAP比值比值(6/8 vs 2/8 PDA(6/8 vs 2/8 PDA自自行关闭行关闭)顺应性和顺应性和P/VP/V环环肺湿干重比肺湿干重比肺肺DNADNA成分成分2.52.5倍升高，提示肺泡和血管生成增加倍升高，提示肺泡和血管生成增加INOINO对对CLDCLD模型猩猩的影响模型猩猩的影响Shaul PW AJP-Lung Cell Mol Physiol VOL 284 MAY 2003NO modifies lung growth and elastin deposition in baboon CLD McCurnin DC Am J Physiol 2005;288:450-459 iNO5 ppm14 d40 ppm NO40 ppm NO促进肺表面活性物质蛋白的表达促进肺表面活性物质蛋白的表达iNOiNO仅一过性抑制磷脂的合成仅一过性抑制磷脂的合成iNOiNO可减轻可减轻LPSLPS肺炎性损伤大鼠的低氧状态肺炎性损伤大鼠的低氧状态,减减少炎性细胞因子的产生少炎性细胞因子的产生 Gong XH,et al.Respir Res 2006NONO与其他治疗方法联合应用与其他治疗方法联合应用联合应用合理的呼吸机治疗联合应用合理的呼吸机治疗 -HFOV-HFOV联合应用肺表面活性物质联合应用肺表面活性物质联合应用超氧化物歧化酶联合应用超氧化物歧化酶联合应用磷酸二酯酶抑制剂联合应用磷酸二酯酶抑制剂 -zaprinast-zaprinastCombined NO and surfactant 足月足月 早产早产 TotalNO+Surf-+-+-+Live735512820Death505210212Total12310722103254%80%NONO联合联合PSPS治疗猪治疗猪ALIALIZhu Pulmon Pharmacol Therap 2005Zhu Pulmon Pharmacol Therap 2005NONO与与PSPS联合应用联合应用联合联合NO治疗可提高治疗可提高PS的活性并使的活性并使PS大聚体增多大聚体增多 Sison C,et al.Pediatric Pulmonology 2000;29:202-209NO与与PS联合治疗油酸性联合治疗油酸性ARDS动物效果优于任一单一治疗组动物效果优于任一单一治疗组NONO与与PSPS联合应用联合应用Zhu GF,et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;158:437-443.iNOiNO对不同胎龄对不同胎龄PPHNPPHN的影响的影响3434周新生儿周新生儿 -显著改善氧合，提高生存率显著改善氧合，提高生存率 -不增加神经系统后遗症发生率不增加神经系统后遗症发生率3434周早产儿周早产儿 -显著改善氧合显著改善氧合 -病死率、病死率、CLDCLD、IVHIVH发生率？发生率？Intensive Care=Expensive Care美国美国美国美国成人：成人：成人：成人：4,000 USD/day4,000 USD/day4,000 USD/day4,000 USD/day 新生儿：新生儿：新生儿：新生儿：2,000-3,000 USD/day2,000-3,000 USD/day2,000-3,000 USD/day2,000-3,000 USD/day ECMO:3,000-5,000 USD/day+3 staffs ECMO:3,000-5,000 USD/day+3 staffs ECMO:3,000-5000 USD/day+3 staffs ECMO:3,000-5,000 USD/day+3 staffs NO:10,000 USD/case NO:10,000 USD/case NO:10,000 USD/case NO:10,000 USD/case中国中国中国中国 新生儿：新生儿：新生儿：新生儿：120-200 USD/day120-200 USD/day120-200 USD/day120-200 USD/day NO:100-150 USD/day NO:100-150 USD/day NO:100-150 USD/day NO:100-150 USD/day 没有额外人力，减少没有额外人力，减少没有额外人力，减少没有额外人力，减少ICUICUICUICU时间，减少并发症，提高存时间，减少并发症，提高存时间，减少并发症，提高存时间，减少并发症，提高存活率活率活率活率