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第五章第五章 消化系消化系统药统药物物Digestive System Agents1-人体消化系人体消化系统统2-消化系消化系统药统药物分物分类类n抗抗溃疡药溃疡药n助消化助消化药药n止吐止吐药药n催吐催吐药药n胃胃肠肠解解痉药痉药n泻泻药药n止泻止泻药药n肝病肝病辅辅助治助治疗药疗药n胆病胆病辅辅助治助治疗药疗药3-n第一第一节节抗抗溃疡药溃疡药n第二第二节节止吐止吐药药n第三第三节节促促动动力力药药第五章第五章 消化系消化系统药统药物物4-第一第一节节 抗抗溃疡药溃疡药Anti-ulcer Agents5-胃的解剖胃的解剖图图6-粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指十二指肠肠的反的反溃溃抑制抑制防御因子防御因子盐盐酸、胃蛋白酸、胃蛋白酶酶的分泌的分泌胃胃窦窦部的体液性分泌部的体液性分泌粘膜的粘膜的损伤损伤溃疡溃疡非非溃疡溃疡胃胃溃疡溃疡的成因的成因图图攻攻击击因子因子7-胃胃溃疡溃疡的成因的成因图图28-抗抗溃疡药溃疡药物的分物的分类类n抑制攻抑制攻击击因子的因子的药药物物n抗酸抗酸药药n抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药药n抗微生物抗微生物药药物物n加加强强保保护护因子的因子的药药物物n粘膜保粘膜保护药护药9-各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物n一抗酸一抗酸药药10-胃酸分泌示意胃酸分泌示意ss11-各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物n二抑制胃酸分泌二抑制胃酸分泌药药n抗胆碱能抗胆碱能药药物物nH2受体拮抗受体拮抗剂剂n抗胃泌素抗胃泌素药药n质质子子泵泵抑制抑制剂剂12-各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物n三粘膜保三粘膜保护药护药n枸椽酸枸椽酸铋钾铋钾n硫糖硫糖铝铝13-各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物n四抗微生物四抗微生物药药物物n长长期以来，医学界期以来，医学界认为认为：n胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的n19821982年年发现发现幽幽门门寄生的螺杆菌寄生的螺杆菌n找到大多数慢性十二指找到大多数慢性十二指肠肠及胃及胃溃溃疡疡的病因的病因 n根除根除该该菌可治菌可治疗疗消化性消化性溃疡溃疡 14-电镜电镜下杆状幽下杆状幽门门螺杆菌螺杆菌15-电镜电镜下球型幽下球型幽门门螺杆菌螺杆菌16-扫扫描描电镜显电镜显示胃粘膜表面的幽示胃粘膜表面的幽门门螺杆菌螺杆菌17-四四环环素抑制幽素抑制幽门门螺杆菌螺杆菌18-抗微生物抗微生物药药物物19-2005诺奖诺奖-马马歇歇尔尔和沃和沃伦伦20-幽幽门门螺杆菌感染螺杆菌感染导导致的疾病致的疾病 由于巴里由于巴里马马歇歇尔尔和和罗宾罗宾沃沃伦伦19821982年的年的发现发现，使得，使得原本慢性的、原本慢性的、经经常无常无药药可救的胃可救的胃溃疡变溃疡变成了只需抗生素成了只需抗生素和一些其他和一些其他药药物短期就可治愈的疾病。物短期就可治愈的疾病。“在在19821982年年马马歇歇尔尔和沃和沃伦发现这伦发现这种种细细菌之前，生活菌之前，生活压压力和生活方式被力和生活方式被认为认为是胃是胃溃疡溃疡的主要引的主要引发发原因。原因。”“现现在已在已经经得到普遍得到普遍证证明，超明，超过过90%90%的十二指的十二指肠溃肠溃疡疡和超和超过过80%80%的胃的胃溃疡溃疡都是由幽都是由幽门门螺杆菌引起的。螺杆菌引起的。”21-一、一、H2受体拮抗受体拮抗剂剂H2-Receptor Antagonist22-主要学主要学习习内容内容n 西咪替丁西咪替丁n 雷尼替丁雷尼替丁 23-西咪替丁西咪替丁 Cimetidinen甲甲氰氰咪呱咪呱n泰胃美泰胃美 nTagament24-结结构和命名构和命名nN-甲基甲基-N”-2-(5-甲基甲基-1H-咪咪唑唑-4-基基)-甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰氰基胍基胍nN-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methylthio-ethyl guanidine25-开始研究开始研究H H2 2受体拮抗受体拮抗剂剂n19641964年，以年，以药药物学家物学家BlackBlack博士博士为为首的研首的研究小究小组组,开始开始 H H2 2受体受体拮抗拮抗剂剂的研究工作的研究工作n要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌的的药药物物n抗胃抗胃溃疡溃疡26-组组胺的胺的结结构改造构改造n 从从组组胺的胺的结结构改造出构改造出发发n因因H1受体拮抗受体拮抗剂剂 无无 抑制胃酸分泌的作抑制胃酸分泌的作用用不不变变部分部分改改变变部分部分27-发现发现微弱作用的拮抗微弱作用的拮抗剂剂n四年研究四年研究200多个多个组组胺衍生物胺衍生物 n发现发现N 胍基胍基组组胺有抗胺有抗H2受体作用受体作用n证实证实了了设设想想28-第一个第一个H2受体拮抗受体拮抗剂剂n 侧链侧链增增长为长为四碳原子四碳原子n链链端端换为换为碱性碱性较较弱的甲基硫弱的甲基硫脲脲 n拮抗作用拮抗作用较较N N 胍基胍基组组胺胺强强100100倍，且倍，且选择选择性好性好 n口服无效口服无效 29-咪丁硫咪丁硫脲脲的构效分析的构效分析n组组胺胺 n11，44互互变变异构体（近异构体（近80%80%）n阳离子只占少部分（阳离子只占少部分（约约3%3%）n咪丁硫咪丁硫脲脲 n阳离子阳离子(分子数分子数为为40%)40%)n11，44互互变变异构体最少异构体最少 两者占两者占优势优势的的质质点各不相同点各不相同30-研究方向研究方向n假假设设：n如果拮抗如果拮抗剂剂的的优势质优势质点点 与与组组胺的相同，胺的相同，则则拮拮抗作用可能增抗作用可能增强强 n1，4互互变变异构体异构体为组为组胺的胺的优势质优势质点点 n明确研究方向明确研究方向 n通通过过基的基的变变化，增加化，增加1，4互互变变异构体的量异构体的量 31-得到甲硫咪得到甲硫咪脲脲n侧链侧链 次甲基次甲基 换换成硫原子成硫原子n形成吸形成吸电电子的含硫四原子子的含硫四原子链链 n 环环的的5 位接上的甲基位接上的甲基n使使环环上上电电子云密度增加子云密度增加32-甲硫咪甲硫咪脲证实脲证实了了设设想想n生理生理pH下，甲硫咪下，甲硫咪脲脲的的1，4异构体占异构体占优势优势n体外体外试验试验：拮抗活性比：拮抗活性比Burimamide强强8-9倍倍 n体内体内试验试验：对对抗抗组组胺或五胺或五肽肽内泌素引起的胃内泌素引起的胃酸分泌作用，酸分泌作用，强强 5倍倍 n活性和安全性都达到活性和安全性都达到临临床床试验试验的要求的要求33-甲硫咪甲硫咪脲脲被被枪毙枪毙n在初步的在初步的临临床研究中，床研究中，观观察到察到n肾损伤肾损伤和粒和粒细细胞缺乏症胞缺乏症n试验试验被迫被迫终终止止34-研究功研究功亏亏一一篑篑n“我我们们接到公司的接到公司的电话电话，说说甲硫咪甲硫咪脲脲遭到禁用。之后，我遭到禁用。之后，我们们不得不不得不牵牵着手着手过过河，因河，因为为生怕有人会跳河，生怕有人会跳河，每个人都沮每个人都沮丧丧得不得了。得不得了。”35-得到西咪替丁得到西咪替丁n用用电电子等排体子等排体胍的取代物胍的取代物替替换换硫硫脲脲基基n在胍的在胍的亚亚氨基氮上引入氨基氮上引入氰氰基基n减少碱性减少碱性n西咪替丁的活性，西咪替丁的活性，临临床作用和副作用都床作用和副作用都符合符合临临床要求床要求36-西咪替丁上市西咪替丁上市n第一个第一个H2受体拮抗受体拮抗剂药剂药物物 n1976年在英国率先上市年在英国率先上市 37-西咪替丁的西咪替丁的发现历发现历程程 P175 图图5-21964 1966 1968 197019721974 1976197838-项项目目负责负责人的感受人的感受“最好的研究都是那些能真正高最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。度投入的人所完成的。这这些人会非些人会非常努力地想得到一个常努力地想得到一个结结果，如果你果，如果你提出反面意提出反面意见见，他，他们们会拼了老命跟会拼了老命跟你你辩辩到底。到底。”派杰派杰 （西咪替丁研究（西咪替丁研究负责负责人）人）39-与原有的治与原有的治疗疗方法比方法比较较n传统传统的胃的胃溃疡溃疡治治疗疗方法方法 n抗酸抗酸剂剂和手和手术术 n这这两种方法都不使人两种方法都不使人满满意意 40-抗酸抗酸剂剂的副作用的副作用n碳酸碳酸氢钠氢钠 n增加增加钠钠、碱、碱负负担，胃担，胃胀胀，嗳嗳气气n碳碳 酸酸 钙钙 n便泌、高便泌、高钙钙血症、乳碱中和症血症、乳碱中和症n氧氧 化化 镁镁 n腹泻腹泻n氢氢氧化氧化铝铝 n便泌、防碍磷的吸收便泌、防碍磷的吸收41-胃胃溃疡溃疡的手的手术术治治疗疗42-西咪替丁在治西咪替丁在治疗疗上的成功上的成功n改改变变 传统传统用抗酸用抗酸剂剂和手和手术术的胃的胃溃疡溃疡的治的治疗疗方法方法 n胃胃溃疡溃疡治治疗疗上的上的“泰胃美泰胃美”革命革命 43-西咪替丁在商西咪替丁在商业业上的成功上的成功n上市上市时时 20 20美元美元100100粒粒n药药学史上第一个每年的学史上第一个每年的销销售售额额超超过过十十亿亿美元的美元的药药物物44-19881988年的年的诺贝诺贝尔尔生理医学生理医学奖奖45-理化性理化性质质n1，碱性，碱性n2，水解性，水解性n3，鉴别鉴别46-1.1.碱性碱性npKa1(HB+)6.8n在稀酸中溶解，稀在稀酸中溶解，稀氢氢氧化氧化钠钠液中极微溶解液中极微溶解 n饱饱和水溶液呈弱碱性反和水溶液呈弱碱性反应应 n用高用高氯氯酸的非水滴定来酸的非水滴定来测测含量含量 47-2.水解水解产产物物氨甲氨甲酰酰胍胍胍胍48-3.鉴别鉴别反反应应n胍基的胍基的鉴别鉴别:(:(硫酸硫酸铜铜氨水氨水)西西咪咪替替丁丁盐盐酸酸胍胍49-体内代体内代谢谢n口服吸收良好口服吸收良好 n生物利用度生物利用度为为静脉注射量的静脉注射量的 70%n药药物的大部分以原形随尿排出物的大部分以原形随尿排出n12小小时时排除排除40-50%50-临临床作用床作用n治治疗疗活活动动性十二指性十二指肠溃疡肠溃疡，预预防防溃溃疡疡复复发发 n对对胃胃溃疡溃疡、反流性食管炎、反流性食管炎、预预防与防与治治疗应疗应激性激性溃疡溃疡等均有效等均有效 n中断用中断用药药后复后复发发率高，需率高，需维维持治持治疗疗 n 可用于增可用于增强强免疫功能免疫功能 51-副作用副作用n与雌激素受体有与雌激素受体有亲亲和作用和作用 n长长期期应应用可用可产产生男子乳腺生男子乳腺发发育和阳萎，育和阳萎，妇妇女溢乳等副作用女溢乳等副作用 n停停药药后可消失后可消失 52-与其它与其它药药物的相互作用物的相互作用n可抑制肝可抑制肝脏脏微粒体氧化微粒体氧化酶酶的活性的活性n延延缓缓某些某些药药物的消除物的消除 n如如华华法林、地西泮、法林、地西泮、吲哚吲哚美辛、美辛、普普萘萘洛洛尔尔、茶碱、苯妥英、茶碱、苯妥英钠钠等等 53-雷尼替丁雷尼替丁 Ranitidinen第二个上市第二个上市 H2受体拮抗受体拮抗剂剂54-结结构和命名构和命名nN-甲基甲基-N-2-5-（二甲氨甲基）（二甲氨甲基）-2-呋呋喃基喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙乙烯烯二胺二胺 盐盐酸酸盐盐55-顺顺反异构体反异构体56-雷尼替丁的雷尼替丁的发现发现nGlaxo公司亦步亦公司亦步亦趋趋的追踪西咪替丁的研的追踪西咪替丁的研究究n开开发发公司的公司的me-too H2受体拮抗受体拮抗剂药剂药物物 n开始开始时时研究四研究四唑唑衍生物，未能成功衍生物，未能成功 57-雷尼替丁的雷尼替丁的发现发现n选择呋选择呋喃喃环环，并用，并用环环外的二甲氨基外的二甲氨基以使其有以使其有类类似咪似咪唑环唑环的的硷硷性性n终终于得到了成功于得到了成功 58-侧链侧链侧链侧链与咪丁硫与咪丁硫与咪丁硫与咪丁硫脲脲脲脲相同相同相同相同雷尼替丁的雷尼替丁的发现发现n为为什么用什么用呋呋喃喃环环作母体？作母体？n估估计计与主研人与主研人员员的个人的个人经验经验有关有关 n博士工作博士工作为呋为呋喃衍生物的研究喃衍生物的研究59-作用作用n用于治用于治疗疗十二指十二指肠溃疡肠溃疡，良性胃，良性胃溃溃疡疡，术术后后溃疡溃疡，返流性食管炎等，返流性食管炎等 n较较西咪替丁西咪替丁强强5-8倍，倍，对对胃及十二指胃及十二指肠溃疡疗肠溃疡疗效高效高 n速效和速效和长长效效 60-雷尼替丁的副作用雷尼替丁的副作用n较较西咪替丁小西咪替丁小n无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用 n与其它与其它药药物的相互作用也物的相互作用也较较小小 61-其它其它H2受体拮抗受体拮抗剂剂62-H H2 2受体拮抗受体拮抗剂剂的构效关系的构效关系五五元元杂杂环环脒脒脲脲基基团团63-罗罗沙替丁沙替丁64-二、二、质质子子泵泵抑制抑制剂剂Proton Pump Inhibitor65-胃酸分泌原理示意胃酸分泌原理示意ss66-质质子子泵泵抑制抑制剂剂的作用特点的作用特点n1、作用面广、作用面广n2、作用最、作用最强强n3、作用、作用专专一，一，选择选择性高，副作用性高，副作用较较小小67-奥美拉奥美拉唑唑 omeprazole68-结结构和命名构和命名n(R,S）5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡吡啶啶-2-基基-甲基氧硫基甲基氧硫基)苯并咪苯并咪唑唑69-奥美拉奥美拉唑唑的的结结构特点构特点苯并咪苯并咪唑环唑环吡吡啶环啶环联结联结的的亚亚磺磺酰酰基基 70-亚砜亚砜化合物的光学活性化合物的光学活性硫上两个硫上两个硫上两个硫上两个烃烃烃烃基不同基不同基不同基不同时时时时，硫有手性，硫有手性，硫有手性，硫有手性亚砜亚砜亚砜亚砜具光学活性具光学活性具光学活性具光学活性71-奥美拉奥美拉唑唑的光学活性的光学活性左旋体有活性，左旋体有活性，左旋体有活性，左旋体有活性，药药药药用外消旋体用外消旋体用外消旋体用外消旋体 72-奥美拉奥美拉唑唑的理化性的理化性质质n弱酸弱碱性弱酸弱碱性n水溶液中不水溶液中不稳稳定定n对对强强酸酸 不不稳稳定定 n应应低温避光保存低温避光保存 弱酸性弱酸性弱酸性弱酸性弱碱性弱碱性弱碱性弱碱性73-制制剂剂n一般作成一般作成肠肠溶胶囊溶胶囊 n奥美拉奥美拉唑唑遇酸不遇酸不稳稳定定 74-作用机制作用机制 p180 p180 图图5-45-4次次次次磺磺磺磺酰酰酰酰胺胺胺胺的的的的前前前前药药药药(p pr ro od dr ru ug g)75-作用机制作用机制药药药药物物物物与与与与质质质质子子子子泵泵泵泵以以以以共共共共价价价价键键键键结结结结合合合合76-临临床作用床作用n治治疗疗十二指十二指肠溃疡肠溃疡，良性胃，良性胃溃疡溃疡，术术后后溃疡溃疡，返流性食管炎等，返流性食管炎等 n较较西咪替丁西咪替丁强强 5-8倍倍 n对对胃及十二指胃及十二指肠溃疡疗肠溃疡疗效高效高n速效和速效和长长效效 n对对卓、艾二氏卓、艾二氏综综合症患者有效合症患者有效 77-特点特点n比比传统传统的的H2受体拮抗受体拮抗剂剂的治愈率高、的治愈率高、速度快、不良反速度快、不良反应应少少 n自自1997年，年，销销售售额额在世界抗在世界抗溃疡药溃疡药物市物市场场中中跃跃居首位居首位 78-其它其它质质子子泵泵抑制抑制剂剂n吡吡啶环啶环，亚亚磺磺酰酰基，苯并咪基，苯并咪唑环唑环三三个部分。个部分。兰兰索拉索拉唑唑潘妥拉潘妥拉唑唑79-质质子子泵泵抑制抑制剂剂的缺陷的缺陷n不宜不宜长长期期连续连续使用使用 n长长期抑制胃酸分泌，会期抑制胃酸分泌，会诱发诱发胃胃窦窦反反馈馈机制机制 n导导致高胃泌素血症致高胃泌素血症 n 可能在胃体中引起内分泌可能在胃体中引起内分泌细细胞的增生，胞的增生，形成形成类类癌癌 n希望得到可逆的希望得到可逆的质质子子泵泵抑制抑制剂剂 n非共价件非共价件键键的的结结合合80-研究中的可逆的研究中的可逆的质质子子泵泵抑制抑制剂剂p182 表表5-281-第二第二节节止吐止吐药药Antiemtic82-呕吐呕吐n人体的本能人体的本能 n将将食食入入胃胃内内的的有有害害物物质质排排除除，保保护护人人体体 n频频繁、繁、剧剧烈的呕吐烈的呕吐n妨妨碍碍饮饮食食，导导致致失失水水，电电解解质质紊紊乱乱，酸碱平衡失酸碱平衡失调调，营营养障碍养障碍 n发发生食管生食管贲门贲门粘膜裂粘膜裂伤伤等并等并发发症症83-呕吐的呕吐的对对症治症治疗疗n某某些些疾疾病病引引起起恶恶心心呕呕吐吐，必必需需进进行行对对症治症治疗疗n妊娠妊娠n癌症病人的放射治癌症病人的放射治疗疗n癌症病人的癌症病人的药药物治物治疗疗84-止吐止吐药药分分类类n以拮抗的受体分以拮抗的受体分n抗抗组组胺受体止吐胺受体止吐药药n抗乙抗乙酰酰胆碱受体止吐胆碱受体止吐药药n治治疗疗运运动动性的性的恶恶心，呕吐心，呕吐n抗多巴胺受体止吐抗多巴胺受体止吐药药n5-HT3受体拮抗受体拮抗剂剂85-5-HT3受体拮抗受体拮抗剂剂n影影响响呕呕吐吐反反射射弧弧的的5-HT3，主主要要分分布布在在肠肠道道 n特特别别适适用用于于对对抗抗癌癌症症病病人人因因化化学学治治疗疗或放射治或放射治疗疗引起的呕吐反射引起的呕吐反射 86-昂丹司昂丹司琼琼nOndansetronn奥丹西隆奥丹西隆n枢复宁枢复宁nZofran87-结结构和化学名构和化学名n（消消旋旋）1，2，3，9-四四氢氢-9-甲甲基基-3-（2-甲基甲基-1H-咪咪唑唑-1-基）甲基基）甲基-4H-咔唑咔唑-4-酮酮n（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl-4H-carbazol-4-one 88-光学活性光学活性n咔唑环咔唑环上的上的3位碳具有手性位碳具有手性n（R）体的活性）体的活性较较大大n使用外消旋体使用外消旋体n现现光学活性的（光学活性的（R）体正在作）体正在作为为新新药药申申报报*89-应应用用n对对抗呕吐抗呕吐n癌症化学治癌症化学治疗疗和放射治和放射治疗疗引起的引起的n手手术术后的后的 n现现已在世界各国得到广泛已在世界各国得到广泛应应用用 90-发现发现n在在近近代代生生理理生生化化研研究究基基础础上上得得到到的的一一类优类优秀止吐秀止吐药药中的代表中的代表n九十年代初上市九十年代初上市n具具有有高高强强度度，高高选选择择性性的的5-HT3受受体体拮拮抗抗剂剂91-早年的研究早年的研究n七七十十年年代代初初，无无意意发发现现高高剂剂量量的的甲甲氧氧氯氯普普胺胺（Metoclopramine）可可对对抗抗顺顺铂铂引引起的起的动动物犬，雪貂的呕吐物犬，雪貂的呕吐 nMetoclopramine是是多多巴巴胺胺D2受受体体的的拮拮抗抗剂剂n镇镇吐作用与拮抗多巴胺吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关受体无关 n揭揭示示了了抗抗癌癌药药物物的的致致呕呕机机制制和和5-HT3受受体体拮抗拮抗剂剂的的对对抗抗药药物物导导致的呕吐的作用机制致的呕吐的作用机制 92-开开发发拮抗拮抗5-HT3受体的止吐受体的止吐药药n各制各制药药公司竟相研究开公司竟相研究开发发 n以以争争夺夺巨巨大大的的抗抗癌癌治治疗疗中中辅辅助助使使用用的的止吐止吐药药市市场场 93-先先导导化合物化合物n以以 5-HT，和和 甲甲 氧氧 氯氯 普普 胺胺Metoclopramine为为先先导导 n吲哚环结吲哚环结构构n苯甲苯甲酰酰胺胺类类94-苯甲苯甲酰酰胺胺类类化合物化合物改改变变氨基氨基侧链侧链，或同，或同时时改改变变苯苯环环上的取代基上的取代基在控制化在控制化疗疗引起的呕吐的引起的呕吐的疗疗效上未能超效上未能超过过或相当于或相当于Metoclopramine95-咔唑酮咔唑酮的母核的母核 n吲哚吲哚并并环环己己酮酮 n选择咔唑酮选择咔唑酮曼尼希碱曼尼希碱为为先先导导 n六十年代末六十年代末发发表表 n 抗精神病作用的研究的初步工作抗精神病作用的研究的初步工作 n成熟的合成方法成熟的合成方法 96-n在在八八十十年年代代发发现现抗抗癌癌药药物物的的致致呕呕机机制制和和5-HT3受受体体拮拮抗抗剂剂的的对对抗抗药药物物导导致致的的呕呕吐吐的的作用作用n咔咔唑唑酮酮曼曼尼尼希希碱碱的的新新化化合合物物Ondansetron，被致力于作，被致力于作为为止吐止吐药药的开的开发发研究研究n研究有研究有较较好的拮抗好的拮抗5-HT3受体作用受体作用n1987年年 发发表表药药理研究理研究n1988年年 即即进进入入临临床床 n1990年年 率先在法国、英国上市率先在法国、英国上市 97-合成合成98-吸收与代吸收与代谢谢n静注或口服静注或口服n口口服服的的生生物物利利用用度度为为60%。吸吸收收迅迅速速，分分布布广广泛，半衰期泛，半衰期为为3.5小小时时。n90%以上在肝内代以上在肝内代谢谢n代代谢谢物物为为葡萄糖葡萄糖醛醛酸及硫酸酸及硫酸酯酯的的结结合物合物n少量少量羟羟基化和去甲基代基化和去甲基代谢谢物物 99-作用特点作用特点n强强效效 5-HT3受体拮抗受体拮抗剂剂 n止吐止吐剂剂量量为为Metoclopramine有效有效剂剂量的量的1%n高高选择选择性性n对对5-HT1、5-HT2、肾肾上上腺腺素素1,2、1、胆胆碱碱、GABA、组组胺胺H1、H2、神神经经激激肽肽等受体都无拮抗作用等受体都无拮抗作用n无无锥锥体外系的副作用，毒副作用极小体外系的副作用，毒副作用极小 100-作用特点作用特点n癌癌症症病病人人因因化化疗疗或或放放疗疗引引起起小小肠肠与与延延髓髓的的5-HT释释放放，通通过过5-HT3受受体体引起迷走神引起迷走神经兴奋经兴奋而而导导致呕吐反射致呕吐反射 nOndansetron可有效地可有效地对对抗抗该过该过程程 n治治疗疗癌症病人的癌症病人的恶恶心呕吐症状心呕吐症状n辅辅助癌症病人的助癌症病人的药药物治物治疗疗n预预防和治防和治疗疗手手术术后的后的恶恶心和呕吐心和呕吐 101-类类似似药药物物n估估计计是是和和早早期期试试验验得得到到的的5-HT3受受体体拮拮抗抗剂剂去甲可卡因的去甲可卡因的结结构有关构有关n可可卡卡因因的的苯苯甲甲酰酰基基换换成成吲吲哚哚甲甲酰酰基基得得到到的新化合物。的新化合物。102-第三第三节节促促动动力力药药Prokinetics103-简简介介n促促动动力力药药（Prokinetics）是促使胃）是促使胃肠肠道内容物向前移道内容物向前移动动的的药药物物n用于治用于治疗疗胃胃肠肠道道动动力障碍的疾病力障碍的疾病 n如反流症状，反流性食管炎，消化不如反流症状，反流性食管炎，消化不良，良，肠肠梗阻等梗阻等 n大都是常大都是常见见病病 104-主要主要药药物物n甲氧甲氧氯氯普胺（普胺（多巴胺多巴胺D2受体拮抗受体拮抗剂剂）n多潘立多潘立酮酮（外周性多巴胺外周性多巴胺D2受体拮抗受体拮抗剂剂）n西沙必利西沙必利（通（通过过乙乙酰酰胆碱起作用）胆碱起作用）n以及抗生素以及抗生素类类的的红红霉素等霉素等 105-学学习习内容内容n甲氧甲氧氯氯普胺（普胺（Metoclopramine）n西沙必利（西沙必利（Cisapride）n多潘立多潘立酮酮（Domperidone）n后两个后两个药药也作也作为为止吐止吐药药使用使用106-甲氧甲氧氯氯普胺普胺nMetoclopramiden胃复安，胃复安，灭灭吐灵吐灵 n苯甲苯甲酰酰胺的衍生物胺的衍生物 107-结结构与化学名构与化学名nN-（2-二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基-4-氨基氨基-2-甲甲氧基氧基-5-氯氯-苯甲苯甲酰酰胺胺108-结结构特点构特点n结结构与普构与普鲁鲁卡因胺卡因胺（Procainamide）类类似似n苯甲苯甲酰酰胺的胺的类类似物似物 n但无局部麻醉和抗心率失常的活性但无局部麻醉和抗心率失常的活性109-合成路合成路线线110-临临床床应应用用n中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗受体拮抗剂剂 n具有促具有促动动力作用和止吐的作用力作用和止吐的作用 n本品可改善糖尿病性胃本品可改善糖尿病性胃轻瘫轻瘫和特和特发发性胃性胃轻瘫轻瘫的胃排空速率，的胃排空速率，对对非非溃疡溃疡性消化不性消化不良亦有效良亦有效 n对对反流病效果不佳反流病效果不佳 111-可作止吐可作止吐药药n大大剂剂量量时时用作止吐用作止吐药药 n现发现现发现多巴胺多巴胺D2受体和受体和5-HT3受体有相受体有相似的分布似的分布n大大剂剂量使用多巴胺量使用多巴胺D2受体拮抗受体拮抗剂实际剂实际起着起着5-HT3受体拮抗受体拮抗剂剂的作用的作用 112-不良反不良反应应n本品有中枢神本品有中枢神经经系系统统的副作用（的副作用（锥锥体外系症状）体外系症状）n常常见见嗜睡和倦怠嗜睡和倦怠 113-西沙必利西沙必利nCisapriden普瑞博思普瑞博思nPreputsid114-结结构与化学名构与化学名n（）顺顺式式-4-氨基氨基-5-氯氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基氟苯氧基）丙基-3-甲氧基甲氧基-4-哌啶哌啶基基-2-甲氧基苯甲甲氧基苯甲酰酰胺胺115-发现发现nCisapride是从早期的止吐是从早期的止吐药药甲氧甲氧氯氯普胺普胺（Metoclopramine）发发展起来的展起来的 nMetoclopramine是多巴胺是多巴胺D2受体的拮抗受体的拮抗剂剂n具有中枢具有中枢锥锥体外系的副作用体外系的副作用 116-Cisapriden最最终终得到了得到了“优优秀的秀的”促促动动力力药药Cisapride 117-代代谢谢n在胃在胃肠肠道被迅速吸收道被迅速吸收n在肝在肝脏脏里里发发生首生首过过效效应应n代代谢产谢产物：物：n去去烃烃基和氧化基和氧化 118-消除消除n百分之九十以上的百分之九十以上的剂剂量以代量以代谢谢形式形式从尿和从尿和粪粪便中近等量排出便中近等量排出 n t1/2=7-10 hrs119-作用机制作用机制nCisapride不激活乙不激活乙酰酰胆碱受体胆碱受体n不抑制乙不抑制乙酰酰胆碱的降解（与胆碱胆碱的降解（与胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂不同）不同）n不通不通过过作用于目前人作用于目前人们们熟知的受体作用熟知的受体作用n多巴胺多巴胺D2受体受体 n a a-、b b-肾肾上腺素能受体上腺素能受体n5-HT2受体受体n组组胺胺H1和和H2受体受体n阿片阿片受体等受体等120-作用机制作用机制n在相当在相当长长的的时间时间内，都不清楚内，都不清楚Cisapride的作用机理的作用机理 n新的研究新的研究显显示，示，Cisapride的作用可的作用可能是激活了一种新能是激活了一种新发现发现的的5-羟羟基色胺基色胺受体（受体（5-HT4受体）而起作用受体）而起作用 121-作用特点作用特点nCisapride可可选择选择性地刺激性地刺激肠肠肌肌间间神神经丛经丛的乙的乙酰酰胆碱胆碱释释放，通放，通过过胆碱能胆碱能神神经经系系统统起作用，促起作用，促进进食管、胃、食管、胃、肠肠道的运道的运动动。n但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺D2受体拮抗受体拮抗剂剂强强，选择选择性高，少有性高，少有Metoclopramine的的椎体外系的副作用。椎体外系的副作用。122-同同类药类药物物n在化学上以取代的苯甲在化学上以取代的苯甲酰酰胺胺为结为结构特征构特征n均均为为多巴胺受体拮抗多巴胺受体拮抗剂剂n大都作大都作为为止吐止吐药药使用使用 123-辉辉煌的煌的记录记录n 作作为为促促动动力力药药，西沙比利取得很大，西沙比利取得很大的成功。的成功。n到到1995年，年，该该品已品已载载入英国入英国药药典和欧典和欧洲洲药药典典n在世界上主要的国家都已上市在世界上主要的国家都已上市 n在在1997年，年，该该品在世界最品在世界最畅销畅销的的500 名名处处方方药药中，排名中，排名25位位n销销售售额为额为10.4亿亿美元美元 124-不良反不良反应监测应监测n在在该该品上市后的不良反品上市后的不良反应监测应监测中，中，发现发现西沙比利能延西沙比利能延长长QT间间隔隔n可可导导致罕致罕见见的，但危及生命的心室心律的，但危及生命的心室心律失常失常 n至至2000年，在世界范年，在世界范围围内，已累内，已累积报导积报导了了怀怀疑由西沙比利所疑由西沙比利所导导致的致的严严重的心血管系重的心血管系统统反反应应386例，其中例，其中125例死亡例死亡 125-多潘立多潘立酮酮nDomperidonen吗吗丁啉丁啉 Motilium126-结结构和化学名构和化学名n5-氯氯-1-1-3-（2，3-二二氢氢-2-氧代氧代-1H-苯并咪苯并咪唑唑-1-基）丙基基）丙基-4-哌啶哌啶-2，3-二二氢氢-1H-苯并咪苯并咪唑唑-2-酮酮127-结结构特点构特点n苯并咪苯并咪唑唑的衍生物的衍生物128-作用特点作用特点n较较强强的外周性多巴胺的外周性多巴胺D2受体拮抗受体拮抗剂剂 n可促可促进进上胃上胃肠肠道的蠕道的蠕动动，使，使张张力恢复力恢复正常，促正常，促进进胃排空胃排空n增加胃增加胃窦窦和十二指和十二指肠肠运运动动，协调协调幽幽门门的收的收缩缩 n也能增也能增强强食道的蠕食道的蠕动动和食道下端和食道下端扩约扩约肌的肌的张张力力 n对对小小肠肠和和结肠结肠平滑肌无明平滑肌无明显显作用作用 129-与甲氧与甲氧氯氯普胺比普胺比较较n本品的极性本品的极性较较大，不能透大，不能透过过血血脑脑屏屏障障 n较较少少Metoclopramine的中枢神的中枢神经经系系统统的副作用（的副作用（锥锥体外系症状）体外系症状）n 止吐活性止吐活性较较Metoclopramine小小 130-代代谢谢n本品口服吸收迅速，生物利用度本品口服吸收迅速，生物利用度约约15%n代代谢谢主要在肝主要在肝脏脏n以无活性的代以无活性的代谢产谢产物随胆汁排出物随胆汁排出n半衰期半衰期约约8小小时时 131-治治疗疗适适应证应证n治治疗疗适适应证应证与与Metoclopramine相似相似 n用于促用于促进进胃胃动动力及止吐力及止吐n对对反流病效果亦不佳反流病效果亦不佳132-