多发性骨髓瘤的治疗.ppt

多发性骨髓瘤的治疗2河北医科大学第二医院血液内科邢丽娜主要内容u 高质量缓解的意义u 缓解质量的评价u 获得长期高质量缓解的途径 整体治疗策略 预后分层的个体化治疗检查优点点局限局限骨髓穿刺涂片简便简便便宜便宜浆细胞侵犯程度低估（易稀释、侵犯浆细胞侵犯程度低估（易稀释、侵犯的不均一性）的不均一性）骨髓活检简便、便宜简便、便宜更能准确反映侵犯程度，尤其是穿刺图更能准确反映侵犯程度，尤其是穿刺图片失败时是必需的片失败时是必需的疼痛疼痛血清、尿血清、尿蛋白电泳蛋白电泳简便、便宜简便、便宜M M蛋白检测的敏感性蛋白检测的敏感性:0.2-0.6 g/L0.2-0.6 g/L2424小时尿的收集常常不完全小时尿的收集常常不完全免疫固定免疫固定电泳电泳 M M蛋白检测蛋白检测:0.120.120.25 g/L0.25 g/L 简便简便非定量非定量费用较费用较蛋白电泳蛋白电泳贵贵FLC判断判断sCR的指标的指标适合用于轻链性骨髓瘤适合用于轻链性骨髓瘤寡分泌寡分泌/不分泌型不分泌型MM的治疗反应分析的治疗反应分析敏感性未高于免疫固定电泳敏感性未高于免疫固定电泳费用较免疫固定费用较免疫固定电泳电泳贵贵骨髓免疫组化骨髓免疫组化/荧荧光光判断判断sCR的指标的指标可识别克隆性浆细胞可识别克隆性浆细胞费用贵于骨髓形态费用贵于骨髓形态/病理检查病理检查骨髓免疫表型骨髓免疫表型（多参数流式）（多参数流式）敏感性高敏感性高(10(104 4)价格高价格高,实验室要求高实验室要求高骨髓分子学检测骨髓分子学检测（ASO RQ-PCRRQ-PCR）目前敏感性最高的检测目前敏感性最高的检测(可达到可达到 10106 6)（ASO:ASO:等位基因特异性寡核苷酸）等位基因特异性寡核苷酸）费时、价格高费时、价格高实验室要求高实验室要求高影像学影像学(MRI,(MRI,PET)PET)可检测不分泌肿瘤团块可检测不分泌肿瘤团块反应全身状况反应全身状况价格贵价格贵PET尚不普及尚不普及评价评价MMMM缓解质量的方法比较缓解质量的方法比较Harousseau,J.-L.et al.Blood 2009;114:3139-3146sCR的临床意义的临床意义意义意义说明说明快速识别治疗快速识别治疗是否获得缓解是否获得缓解在完整的在完整的Ig水平降低前数周水平降低前数周游离轻链水平浓度即降低游离轻链水平浓度即降低评估残留疾病评估残留疾病的敏感性更高的敏感性更高即使免疫固定电泳为阴性，即使免疫固定电泳为阴性，游离轻链水平仍可能持续异游离轻链水平仍可能持续异常常剂量减少剂量减少在减量或者提前中断治疗之在减量或者提前中断治疗之后评价疗效是否充分后评价疗效是否充分早期复发标志早期复发标志物物在免疫固定转变为阳性之前在免疫固定转变为阳性之前数月可识别是否复发数月可识别是否复发识别游离轻链识别游离轻链逃逸逃逸定期监测游离轻链可检测是定期监测游离轻链可检测是否存在游离轻链逃逸否存在游离轻链逃逸预后价值预后价值有研究表明基线游离轻链对有研究表明基线游离轻链对于新诊断的进展型于新诊断的进展型MM具有具有预后意义，获得预后意义，获得sCR的的MM患者延缓疾病复发，生存预患者延缓疾病复发，生存预后更佳后更佳1NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyMultipleMyeloma.V1.20112.JagannathS.ClinLymphomaMyeloma.2007;7(8):518-523.3.DispenzieriA,etal.Blood.2006;107(8):3378-83.4.DurieBG,etal.Leukemia.2006Sep;20(9):1467-73.sCR患者总体生存期更患者总体生存期更长长欧洲骨髓瘤网络：多参数流式细胞检测(MFC)Haematologica,2008,93:431免疫学反应(IR)较CR/sCR更好预测PFS和TTPJClinOncol.2011Apr20;29(12):1627-33.目前CR及MRD检测存在局限性目前CR的疗效判断标准依据于免疫固定电泳阴性和骨髓中浆细胞比例5%，其远非达到最佳结合血清游离轻链比值正常和免疫组化无克隆型浆细胞存在的严格的CR(sCR)标准虽然更进一步，但并未增加检测的敏感性更加敏感的方法，如多参数流式细胞和RT-PCR检测；敏感性可达到10-410-5，高于免疫组化方法至少两个对数级，可以定义为免疫表型和分子生物学缓解相比较急性白血病，MM骨髓不均一侵犯的模式和髓外侵犯的发生局限了骨髓检查的精确性JesusF.San-MiguelandMaria-VictoriaMateos.Hematology2009:555-565.主要内容u 高质量缓解的意义u 缓解质量的评价u 获得长期高质量缓解的途径 整体治疗策略 预后分层的个体化治疗多发性骨髓瘤关注全程管理支持治疗支持治疗初始初始治治疗巩固治疗巩固治疗维持治疗维持治疗复发治复发治疗疗适合移植的适合移植的患者患者不适合移植的不适合移植的患者患者巩固巩固 /维持治疗维持治疗MM治疗流程诱导治疗诱导治疗巩固治疗巩固治疗一线治疗一线治疗后巩固治疗后巩固治疗维持治疗维持治疗挽救性治疗挽救性治疗复发复发VADDEXSCT无泼尼松沙利度胺选择少Thal/Dex VDRev/DexCyBorDVTDVRDSCTVD/VRD无沙利度胺？硼替佐米？来那度胺？硼替佐米来那度胺沙利度胺卡非佐米泊利度胺抗CD38单克隆抗体埃罗妥珠单抗HDAC苯达莫司汀不适合移植患者的治疗选择身体健壮或脆弱?特异并发症?低剂量治疗低剂量低剂量 MPT低剂量低剂量 bortezomib低剂量低剂量 MP低剂量低剂量 Dex低剂量低剂量Len/dexCTDaCyc/pred肾脏肾脏:基于硼替佐米基于硼替佐米出现或既往血栓性或心血管事件：基于硼替佐米出现或既往血栓性或心血管事件：基于硼替佐米高危细胞遗传学高危细胞遗传学:基于硼替佐米基于硼替佐米,基于基于LenPN病史病史:基于基于Len健壮健壮否是老年老年+体弱体弱基于基于IMiD基于硼替佐米基于硼替佐米MPTCTDaRdMPR(取决于正在进行的取决于正在进行的试验结果试验结果)VMPLudwig et al.Oncologist 2010;15:625不适合移植MM患者治疗推荐基于硼替佐米VMP与与MP相比，相比，CR,ORR,TTP,TFI,TTNT均有改善均有改善长期随访确定长期随访确定VMP有显著性生存期优势有显著性生存期优势硼替佐米一周给药方案耐受性较好硼替佐米一周给药方案耐受性较好年龄很大患者应用可行年龄很大患者应用可行(75岁岁s)基于沙利度胺MPT与与MP相比，相比，CR,ORR,TTP/EFS/PFS 均有改善均有改善5个个MPT研究中研究中2个获得个获得OS改善改善某些研究中复发后生存期较短某些研究中复发后生存期较短年龄很大患者应用可行年龄很大患者应用可行(75岁岁)基于来那度胺Rd:与与RD相比，老年患者相比，老年患者OS延长延长1年年MPR+R 维持治疗与维持治疗与MP相比，相比，CR,ORR,PFS占优占优MPR 的的PFS并不优于并不优于MPSan Miguel et al.N Engl J Med2008;359:906917Mateos et al.J Clin Oncol2010;28:22592266Palumbo et al.ASH 2009(abstract 128);oral presentationMateos et al.ASH 2009(abstract 3);oral presentationPalumbo et al.Blood2008;112:31073114Faconet al.Lancet2007;370:12091218Hulin et al.J Clin Oncol2009;27:36643670Waage et al.Blood2010 Epub 6 MayWijermans et al.IMW 2009(abstract 116)Rajkumar et al.Lancet Oncol2010;11:2937Palumbo et al.ASH 2009(abstract 613);oral presentation适合移植患者的治疗选择诱导化疗诱导化疗基于硼替佐米基于硼替佐米:硼替佐米硼替佐米/dexVTDPADVTD-PACE(TT3)(VCD)(VRD)干细胞动员干细胞动员高剂量美法仑高剂量美法仑干细胞输注干细胞输注基于基于IMiD:(Thal/dex)TADCTDVTDVTD-PACE(TT3)(Rd)(VRD)常规常规VADCyDexLudwig et al.Oncologist 2010;15:625适合移植患者的治疗选择SCT后后 VGPR?是是否否二次移植二次移植?巩固治疗巩固治疗 Thal？VTD？来那度胺来那度胺?巩固治疗巩固治疗:沙利度胺沙利度胺 剂量剂量?持续时间持续时间?联合其它新药联合其它新药?不治疗不治疗Ludwig et al.Oncologist 2010;15:625复发/难治性MM治疗推荐新药一线治疗新药一线治疗?一线治疗中出现一线治疗中出现PN?考虑考虑auto-SCT 或或 allo-SCT重复或更改一线治疗重复或更改一线治疗?一线治疗为一线治疗为:是是否否是是否否改变药物种类，改变药物种类，在以下情况之后在以下情况之后:重复治疗，重复治疗，在以下情况之后：在以下情况之后：使用新药使用新药MPTMPV使用新药可改善生存期使用新药可改善生存期Len/dex万珂万珂/脂质体阿霉素脂质体阿霉素万珂万珂/dexCTDVTDCVDPAD 缓解时间长缓解时间长 一线治疗持续时间短一线治疗持续时间短 一线治疗无毒性一线治疗无毒性 Len/dex Cy/dex 苯达莫司汀苯达莫司汀?修改剂量的修改剂量的万珂万珂?VD 万珂万珂/脂质体阿霉脂质体阿霉素素Len/dexCVDPADLen/dexCRD缓解时间短缓解时间短长期治疗长期治疗毒性毒性Ludwig et al.Oncologist 2010;15:625 不同新药对于MM患者肾功能损伤的逆转程度Dimopoulos MA,et al.leukemia 2013;27;423-429硼替佐米使骨髓瘤相关骨病获益更大来那度胺和沙利度胺对破骨细胞分化的体外抑制作用抑制骨吸收没有证实对成骨细胞有作用硼替佐米大量临床前和临床研究l对骨吸收抑制作用（破骨细胞）l对骨形成刺激作用（成骨细胞）由于其抗骨髓瘤活性，对骨有直接作用，但并非唯一的作用硼替佐米独有的骨合成代谢作用Terpos et al.Blood 2007;110:10981104Terpos et al.Leukemia 2007;21:18751884破骨细胞成骨细胞骨形成形成活性形成活性免疫调节药物（IMiDs）没有有效数据硼替佐米诱导获得高质量缓解确认最大疗效巩固和维持疗效 最佳疗效最佳疗效 最佳疗效最佳疗效最佳疗效最佳疗效 最佳疗效最佳疗效 初次判定期初次判定期 确认期确认期 巩固期巩固期 维持期维持期（至少4个疗程）（2个疗程）（2个疗程）MM指标指标水平水平持续持续不变不变疗程468缓解程度整体治疗是获得最大疗效的保障主要内容u 高质量缓解的意义u 缓解质量的评价u 获得长期高质量缓解的途径 整体治疗策略 预后分层的个体化治疗10050Survival%多发性骨髓瘤仍然是一种不可治愈的疾病，异质性强，生存差异大均不反映MM细胞本身特性D-S分期系统 影响影响MMMM预后的主要因素预后的主要因素血钙 2-MG 白蛋白M蛋白的量血红蛋白水平血钙骨质破坏程度ISS分期系统 新药运用 骨髓微环境 细胞遗传学MM疗效和预后大为改观建立细胞分子遗传学为建立细胞分子遗传学为基础的新的预后分层模式和治疗策略基础的新的预后分层模式和治疗策略非常必要非常必要近年获得 重大进展mSMART 2.0：多发性骨髓瘤的分类22FISHFISHl Del 17p Del 17pl t(14;16)t(14;16)l t(14;20)t(14;20)GEP GEP l高危高危 l特征特征 其他所有，包括：其他所有，包括：超二倍体超二倍体 t(11;14)*t(11;14)*t(6;14)t(6;14)FISHFISH t(4;14)t(4;14)1q 1q 扩增扩增细胞遗传学细胞遗传学1313号染号染色体缺失或亚二倍色体缺失或亚二倍体体PCLI 3%PCLI 3%复杂核型复杂核型高危中危标危Mikhael et al Mayo Clinic Proceedings.2013 April last reviewed March 2014新药物对高危细胞遗传学异常的影响新药物对高危细胞遗传学异常的影响硼替佐米硼替佐米VMP一线治疗：对具有一线治疗：对具有(4;14),t(14;16),del 17p的患者有效的患者有效(Mateos 3859)VD一线治疗：一线治疗：对有或没有对有或没有t(4;14)+/-del 17患者的疗效相当患者的疗效相当(Harousseau 353)对具有对具有del17患者的疗效差患者的疗效差(Avet-Loiseau 957)VTD,VMP,VMPT一线治疗克服了与一线治疗克服了与 t(4;14)+/-del17相关的不良预后相关的不良预后(Cavo 351,1868)VCD一线治疗：消除了一线治疗：消除了13q-或或t4;14的负性预后影响；有消除的负性预后影响；有消除del17不良预后影不良预后影响的趋势响的趋势(Einsele 131)PLD（聚乙二醇脂质体阿霉素）、硼替佐米、地塞米松一线治疗对（聚乙二醇脂质体阿霉素）、硼替佐米、地塞米松一线治疗对 t(4;14)患者患者有效有效(Reece 3861)沙利度胺沙利度胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松一线治疗不能克服地塞米松一线治疗不能克服del13、t(4;14)或或del17(Zamagni 349)维持治疗不适于维持治疗不适于del 13和和del 17患者患者来那度胺来那度胺RD硼替佐米可以克服经硼替佐米可以克服经FISH检测的细胞遗传学异常检测的细胞遗传学异常 t(4;14)、del13q 和和+1q21的不良预后，但不能克服的不良预后，但不能克服 del17p的不良预后的不良预后(Reece 2009,Dimopoulos 2011)20122012年年Mayo clinicMayo clinic推荐的推荐的MMMM危险分层对应的治疗策略危险分层对应的治疗策略总结ASCT、硼替佐米等新药广泛应用使得MM的缓解率、缓解质量显著提高；高质量且长期的缓解是MM患者获得长期生存乃至治愈的前提，也是MM治疗的目标；包括诱导治疗、强化（ASCT)、巩固、维持及解救治疗的整体治疗策略，是获得长久高质量缓解，提高MM整体长期生存的关键；分子遗传学是影响MM预后的主要内在因素，基于静态预后+治疗反应（MRD监测）的预后分层的个体化治疗是MM现代治疗的发展趋势，这个时代已经开始。总结随着新型治疗药物的应用提前，需要更新的药物用于晚期患者的治疗第2代和第3代蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂的出现提示患者可能从这类药物中更多获益我们需要更多的研究来完全了解我们现有药物的潜力具有新的作用机制的新一类药物正在进入骨髓瘤治疗领域未来的方向确定复发患者的耐药机制及相关的对于靶向治疗具有临床意义的生物标志物验证新的能够加到我们现有方案中用于骨髓瘤治疗的靶点，包括免疫治疗确定微小残留病监测在复发和/或难治患者中的意义，从而决定是否可以在MRD阴性时停止干预