遗传-免疫与肿瘤.ppt

一、肿瘤发生中的遗传因素一、肿瘤发生中的遗传因素二、肿瘤的染色体异常二、肿瘤的染色体异常三、肿瘤发生的遗传机制三、肿瘤发生的遗传机制四、机体抗肿瘤免疫学机制四、机体抗肿瘤免疫学机制五、肿瘤对机体免疫功能的影响五、肿瘤对机体免疫功能的影响多年来，科学家们一直致力于解开肿瘤的发生之谜。多年来，科学家们一直致力于解开肿瘤的发生之谜。现代医学已经证明，肿瘤的发生与遗传因素有着非常密切的现代医学已经证明，肿瘤的发生与遗传因素有着非常密切的关系，各种环境因素直接或间接地作用于体细胞的遗传物质，关系，各种环境因素直接或间接地作用于体细胞的遗传物质，引起染色体或引起染色体或DNADNA的改变，在此基础上，体细胞去分化并无的改变，在此基础上，体细胞去分化并无限制地增殖而形成肿瘤细胞，又经过促进和进展等过程，最限制地增殖而形成肿瘤细胞，又经过促进和进展等过程，最后形成各种恶性肿瘤。因此，人体肿瘤的发生是有一定的遗后形成各种恶性肿瘤。因此，人体肿瘤的发生是有一定的遗传基础的，它是一种体细胞遗传病。传基础的，它是一种体细胞遗传病。肿瘤发生中的遗传因素肿瘤是一种常见病、多发病。各种环境因素直接或间接肿瘤是一种常见病、多发病。各种环境因素直接或间接作用于体细胞的遗传物质，引起染色体或作用于体细胞的遗传物质，引起染色体或DNADNA的改变，在的改变，在此基础上，一个体细胞才能去分化并无限制地增殖而形成肿此基础上，一个体细胞才能去分化并无限制地增殖而形成肿瘤，就是人们常说的癌。不同种族的人遗传素质不同，在不瘤，就是人们常说的癌。不同种族的人遗传素质不同，在不同人种、不同民族中，各种肿瘤的发病率可有显著差异。恶同人种、不同民族中，各种肿瘤的发病率可有显著差异。恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病之一。性肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病之一。一、一、一、一、肿瘤发病率的种族差异肿瘤发病率的种族差异肿瘤发病率的种族差异肿瘤发病率的种族差异不同种族的人遗传素质不同，在不同人种、不同民族不同种族的人遗传素质不同，在不同人种、不同民族中，各种肿瘤的发病率可有显著差异。表现在：中，各种肿瘤的发病率可有显著差异。表现在：同一肿瘤在不同人种发病率不同同一肿瘤在不同人种发病率不同:如欧美人乳腺癌如欧美人乳腺癌的发病率较高，而日本人乳腺癌的发病率较欧美人士为低，的发病率较高，而日本人乳腺癌的发病率较欧美人士为低，但患松果体瘤者比其他民族高但患松果体瘤者比其他民族高11111212倍。倍。不同人种也有各自不同的高发肿瘤不同人种也有各自不同的高发肿瘤:如中国人鼻咽如中国人鼻咽癌的发病率位居世界各民族之首，比印度人高癌的发病率位居世界各民族之首，比印度人高3030倍，且这倍，且这种发病率不因中国人移居到其他国家而降低。移居到美国种发病率不因中国人移居到其他国家而降低。移居到美国的华人鼻咽癌的发病率也比美国白人高的华人鼻咽癌的发病率也比美国白人高3434倍，这种种族差倍，这种种族差异的基础即是遗传因素的差异。由此可知，肿瘤发生与遗异的基础即是遗传因素的差异。由此可知，肿瘤发生与遗传因素有关。传因素有关。二、二、二、二、肿瘤的家族聚集现象肿瘤的家族聚集现象肿瘤的家族聚集现象肿瘤的家族聚集现象 肿瘤的家族聚集现象可表现为癌家族和家族性癌。肿瘤的家族聚集现象可表现为癌家族和家族性癌。肿瘤的家族聚集现象可表现为癌家族和家族性癌。肿瘤的家族聚集现象可表现为癌家族和家族性癌。1.1.癌家族癌家族癌家族癌家族是指一个家族有较多成员患一种或几种解剖部位类似是指一个家族有较多成员患一种或几种解剖部位类似的癌。在这样的家族中表现出恶性肿瘤的发病率高，患者的癌。在这样的家族中表现出恶性肿瘤的发病率高，患者的发病年龄较早，肿瘤的发生部位不局限于同一组织或器的发病年龄较早，肿瘤的发生部位不局限于同一组织或器官，肿瘤在家族中呈常染色体显性遗传。曾有人报道过一官，肿瘤在家族中呈常染色体显性遗传。曾有人报道过一个个G G家族，这是癌家族的一个最典型的例子。有人追踪了家族，这是癌家族的一个最典型的例子。有人追踪了该家族该家族7070多年，经过五次调查发现，多年，经过五次调查发现，G G家族的家族的1010个支系中个支系中有有842842名后代，共有名后代，共有9595名癌症患者，其中结肠癌有名癌症患者，其中结肠癌有4848人，人，子宫内膜癌有子宫内膜癌有1818人，这两种癌症占多数。在人，这两种癌症占多数。在9595名患者中，名患者中，有有7272人为双亲之一患癌，男患者为人为双亲之一患癌，男患者为4747人，女患者为人，女患者为4848人，人，接近接近1 11 1，符合常染色体显性遗传。，符合常染色体显性遗传。遗传性肿瘤42岁男性李先生，诊断直肠癌刚做完手术，有一女儿。姐姐48岁结肠癌，父亲结肠癌，祖父直肠癌癌，伯父胃癌。遗传致病基因明确或具有明确遗传规律的一类肿瘤李先生李先生直肠癌直肠癌结肠癌结肠癌胃癌胃癌结肠癌结肠癌4848岁岁直肠癌直肠癌4242岁岁胃癌胃癌胃癌胃癌结结结结肠肠肠肠癌癌癌癌直肠直肠直肠直肠癌癌癌癌2.2.家族性癌家族性癌家族性癌家族性癌家族性癌是指一个家族内多个成员患同一种类型家族性癌是指一个家族内多个成员患同一种类型的肿瘤。例如结肠癌患者的肿瘤。例如结肠癌患者12122525有结肠癌家族有结肠癌家族史。我国也有人报道了一个鼻咽癌高发家族。许多史。我国也有人报道了一个鼻咽癌高发家族。许多常见的肿瘤常见的肿瘤(如乳腺癌、结肠癌、胃癌如乳腺癌、结肠癌、胃癌)通常是散发通常是散发的，但一部分患者有明显的家族史，患者一级亲属的，但一部分患者有明显的家族史，患者一级亲属发病率通常高于一般人群的发病率通常高于一般人群的3 35 5倍。虽然这类癌的倍。虽然这类癌的遗传方式还不很清楚，但已经表明一些肿瘤有家族遗传方式还不很清楚，但已经表明一些肿瘤有家族聚集现象，或者说家族成员对这些肿瘤的易患性增聚集现象，或者说家族成员对这些肿瘤的易患性增高。高。家族性肿瘤52岁男性孙先生，姐姐55岁胃癌，舅舅68岁死于肝癌，祖父肝癌死亡，外祖母因肺癌死亡家族聚集倾向有一定的遗传联系但不明确遗传基因尚未明确无明确的遗传规律孙先生孙先生肝癌肝癌肺癌肺癌肝癌肝癌胃癌胃癌幻灯片幻灯片 8 8肝肝肝肝癌癌癌癌肺癌肺癌肺癌肺癌三、遗传性癌前病变三、遗传性癌前病变三、遗传性癌前病变三、遗传性癌前病变 人们发现，一些单基因遗传的疾病和综合征中，有人们发现，一些单基因遗传的疾病和综合征中，有不同程度的患恶性肿瘤的倾向，我们把它称为不同程度的患恶性肿瘤的倾向，我们把它称为“遗传性癌遗传性癌前病变前病变”，其遗传方式大多为常染色体显性遗传。，其遗传方式大多为常染色体显性遗传。例如例如I I型神经纤维瘤为常染色体显性遗传病。患者沿躯干的外周型神经纤维瘤为常染色体显性遗传病。患者沿躯干的外周神经有多发的神经纤维瘤。患者皮肤有浅棕色的神经有多发的神经纤维瘤。患者皮肤有浅棕色的“牛奶咖牛奶咖啡斑啡斑”，如有，如有6 6个以上直径超过个以上直径超过1.5cm1.5cm的的“牛奶咖啡斑牛奶咖啡斑”即即可诊断为该病。腋窝有广泛的雀斑。可诊断为该病。腋窝有广泛的雀斑。3 31515的神经纤的神经纤维瘤可恶变为纤维肉瘤、鳞癌、神经纤维肉瘤等。现已将维瘤可恶变为纤维肉瘤、鳞癌、神经纤维肉瘤等。现已将致病基因定位于致病基因定位于17q11.217q11.2，该基因是一个肿瘤抑制基因。，该基因是一个肿瘤抑制基因。I I型神经纤维瘤属于遗传性癌前病变，家族性结肠息肉症、型神经纤维瘤属于遗传性癌前病变，家族性结肠息肉症、基底细胞痣综合征等也都属此类。基底细胞痣综合征等也都属此类。四、遗传性恶性肿瘤四、遗传性恶性肿瘤四、遗传性恶性肿瘤四、遗传性恶性肿瘤一些恶性肿瘤可以认定是遗传的，且以常染色体显性遗一些恶性肿瘤可以认定是遗传的，且以常染色体显性遗传方式传递。例如视网膜母细胞瘤是一种儿童期就发病的眼科传方式传递。例如视网膜母细胞瘤是一种儿童期就发病的眼科恶性肿瘤，恶性肿瘤，7070在两岁前就诊。临床表现为：在早期眼底有灰在两岁前就诊。临床表现为：在早期眼底有灰白色肿块，多无自觉症状。以后肿瘤长入玻璃体内，患者瞳孔白色肿块，多无自觉症状。以后肿瘤长入玻璃体内，患者瞳孔扩大，经瞳孔可见黄白色反光，被称为扩大，经瞳孔可见黄白色反光，被称为“猫眼猫眼”，“猫眼猫眼”是是本病最易发现的早期症状。随着眼内肿物的生长，症状逐渐加本病最易发现的早期症状。随着眼内肿物的生长，症状逐渐加重，可出现头痛、眼痛、结膜充血、角膜水肿等症状。此后，重，可出现头痛、眼痛、结膜充血、角膜水肿等症状。此后，肿瘤继续生长，可以穿破角膜、巩膜、向眼外生长，也可使眼肿瘤继续生长，可以穿破角膜、巩膜、向眼外生长，也可使眼球突出或进入眼眶向颅内蔓延，经血液循环向全身转移。球突出或进入眼眶向颅内蔓延，经血液循环向全身转移。该该病包括遗传型和非遗传型两类。约病包括遗传型和非遗传型两类。约4040的病例为遗传型，遗传的病例为遗传型，遗传方式为常染色体显性遗传。遗传型患者发病早，平均发病时间方式为常染色体显性遗传。遗传型患者发病早，平均发病时间为为1010月龄婴儿，且为双侧发病。非遗传型占月龄婴儿，且为双侧发病。非遗传型占6060，发病年龄晚，发病年龄晚，平均发病时间约为生后平均发病时间约为生后1818个月，一般为单侧发病。个月，一般为单侧发病。该病的致病基因为隐性基因该病的致病基因为隐性基因rbrb，定位于，定位于13q1413q14，它的等位基，它的等位基因因RBRB是肿瘤抑制基因。属于遗传性恶性肿瘤的还有神经母细胞是肿瘤抑制基因。属于遗传性恶性肿瘤的还有神经母细胞瘤等。瘤等。五、染色体不稳定综合征五、染色体不稳定综合征五、染色体不稳定综合征五、染色体不稳定综合征人们发现，肿瘤与染色体不稳定性之间存在某种联系。人们发现，肿瘤与染色体不稳定性之间存在某种联系。一些遗传病患者容易自发或诱发染色体的断裂和重排，且易患一些遗传病患者容易自发或诱发染色体的断裂和重排，且易患肿瘤，我们把这类疾病称为染色体不稳定综合征。肿瘤，我们把这类疾病称为染色体不稳定综合征。FanconiFanconi贫血是一种儿童骨髓疾病，为常染色体隐性遗传，临床表现为贫血是一种儿童骨髓疾病，为常染色体隐性遗传，临床表现为全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症。患者表现贫血、全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症。患者表现贫血、易疲乏、易出血和感染等症状，还伴发侏儒、小眼球、心肾畸易疲乏、易出血和感染等症状，还伴发侏儒、小眼球、心肾畸形、拇指骨和桡骨发育不良，皮肤有色素沉着等：患者白血病形、拇指骨和桡骨发育不良，皮肤有色素沉着等：患者白血病的发病率比一般人群高的发病率比一般人群高2020倍，染色体自发断裂率明显增高，单倍，染色体自发断裂率明显增高，单体断裂和裂隙、双着丝粒染色体等也很常见。体断裂和裂隙、双着丝粒染色体等也很常见。除本病外，染色体不稳定综合征还有毛细血管扩张性运动除本病外，染色体不稳定综合征还有毛细血管扩张性运动失调和失调和BloomBloom综合征。这三种病人均易继发白血病和淋巴系统综合征。这三种病人均易继发白血病和淋巴系统恶性肿瘤，肿瘤发病率高于正常群体数十倍。同时染色体不稳恶性肿瘤，肿瘤发病率高于正常群体数十倍。同时染色体不稳定，外周血细胞遗传学检查显示患者染色体自发断裂、重排及定，外周血细胞遗传学检查显示患者染色体自发断裂、重排及脆性部位均明显高于正常人。脆性部位均明显高于正常人。六、肿瘤的遗传易感性六、肿瘤的遗传易感性六、肿瘤的遗传易感性六、肿瘤的遗传易感性许多事实已证明，遗传因素与肿瘤的发生相关。遗传许多事实已证明，遗传因素与肿瘤的发生相关。遗传性癌前病变和遗传性恶性肿瘤显示了致病基因在肿瘤发生性癌前病变和遗传性恶性肿瘤显示了致病基因在肿瘤发生中的重要作用，它们呈孟德尔遗传。然而，肿瘤的发生并中的重要作用，它们呈孟德尔遗传。然而，肿瘤的发生并非如此简单划一，大多数人类肿瘤虽受遗传影响，但不呈非如此简单划一，大多数人类肿瘤虽受遗传影响，但不呈孟德尔遗传。遗传物质的变异只是决定了个体肿瘤易感性孟德尔遗传。遗传物质的变异只是决定了个体肿瘤易感性增高，并非直接引起细胞癌变，只是在环境因素导致其他增高，并非直接引起细胞癌变，只是在环境因素导致其他突变基因参与下才诱发肿瘤。突变基因参与下才诱发肿瘤。肿瘤的遗传易感性是指在一定内外环境因素的影响下，肿瘤的遗传易感性是指在一定内外环境因素的影响下，由遗传基础决定的个体易患某种恶性肿瘤的倾向。由遗传基础决定的个体易患某种恶性肿瘤的倾向。调查显示，乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、肝调查显示，乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、食道癌、肝癌等均有高发家庭，患者一级亲属的发病风险高于一般群体发癌等均有高发家庭，患者一级亲属的发病风险高于一般群体发病率病率3 31010倍。这些肿瘤的发生均有一定的遗传基础，如基因倍。这些肿瘤的发生均有一定的遗传基础，如基因突变、染色体不稳定、肿瘤抑制基因的杂合丢失等，而吸烟、突变、染色体不稳定、肿瘤抑制基因的杂合丢失等，而吸烟、黄曲霉素黄曲霉素B B、腌腊食品富含的二乙基亚硝胺等环境因素则成为、腌腊食品富含的二乙基亚硝胺等环境因素则成为肿瘤发生的促发因素。肿瘤发生的促发因素。对肺癌的研究表明，吸烟是肺癌发生的重要诱因，但不是对肺癌的研究表明，吸烟是肺癌发生的重要诱因，但不是每个吸烟者都患肺癌，这也同个体的遗传基础有关。在人群中每个吸烟者都患肺癌，这也同个体的遗传基础有关。在人群中不同的人芳烃羟化酶活性不同，而该酶的活性与肺癌的遗传易不同的人芳烃羟化酶活性不同，而该酶的活性与肺癌的遗传易患性相关联。调查显示，酶呈低诱导活性、中等诱导活性和高患性相关联。调查显示，酶呈低诱导活性、中等诱导活性和高诱导活性的个体分别占肺癌患者的诱导活性的个体分别占肺癌患者的4 4、3030、66.666.6，说明此，说明此酶活性越高，把烟草中的前致癌物活化为致癌物的可能性越大，酶活性越高，把烟草中的前致癌物活化为致癌物的可能性越大，肺癌的发病风险也越高。肺癌的发病风险也越高。除了酶活性的改变可以影响致癌化合物在体内的代谢和灭除了酶活性的改变可以影响致癌化合物在体内的代谢和灭活外，一些遗传性免疫缺陷患者和染色体病患者都表现为易患活外，一些遗传性免疫缺陷患者和染色体病患者都表现为易患肿瘤。如先天愚型患者急性白血病的发病率比正常人高肿瘤。如先天愚型患者急性白血病的发病率比正常人高15151818倍。倍。肿瘤的染色体异常 肿瘤的发生与染色体畸变的相关性已经被逐渐认识。人们注意到，几乎所有的肿瘤细胞都具有染色体异常，这被认为是癌细胞的特征。自从自从19601960年首次报道慢性粒细胞白血病存在有年首次报道慢性粒细胞白血病存在有PhPh染色体染色体以来，肿瘤的发生与染色体畸变的相关性已经被逐渐认识。以来，肿瘤的发生与染色体畸变的相关性已经被逐渐认识。人们注意到，几乎所有的肿瘤细胞都具有染色体异常，这被人们注意到，几乎所有的肿瘤细胞都具有染色体异常，这被认为是癌细胞的特征。认为是癌细胞的特征。在同一肿瘤的各个细胞中，染色体的异常有其共性，这在同一肿瘤的各个细胞中，染色体的异常有其共性，这表明它们起源于一个共同的突变细胞，经过有丝分裂而形成表明它们起源于一个共同的突变细胞，经过有丝分裂而形成克隆克隆(克隆是指从一个祖先细胞经有丝分裂形成的遗传组成克隆是指从一个祖先细胞经有丝分裂形成的遗传组成相同的细胞群体相同的细胞群体)。然而，单克隆起源的癌细胞又可以受内。然而，单克隆起源的癌细胞又可以受内外因素的影响不断的发生变异，导致同一肿瘤的不同细胞核外因素的影响不断的发生变异，导致同一肿瘤的不同细胞核型有所差异，呈现多样性。在肿瘤的发生过程中，有的染色型有所差异，呈现多样性。在肿瘤的发生过程中，有的染色体畸变是致死的，这样的细胞会被选择作用所淘汰，有的异体畸变是致死的，这样的细胞会被选择作用所淘汰，有的异常核型却能使细胞获得生长优势。常核型却能使细胞获得生长优势。一、肿瘤的染色体数目异常一、肿瘤的染色体数目异常一、肿瘤的染色体数目异常一、肿瘤的染色体数目异常肿瘤细胞大多为非整倍体，有超二倍体和亚二肿瘤细胞大多为非整倍体，有超二倍体和亚二倍体以及假二倍体等，肿瘤细胞也有假三倍体、假倍体以及假二倍体等，肿瘤细胞也有假三倍体、假四倍体，三倍体、四倍体、亚三倍体、亚四倍体等。四倍体，三倍体、四倍体、亚三倍体、亚四倍体等。二、肿瘤的染色体结构异常二、肿瘤的染色体结构异常二、肿瘤的染色体结构异常二、肿瘤的染色体结构异常肿瘤的染色体结构异常很多见。在肿瘤的染色体结构异常很多见。在5656种人类肿种人类肿瘤中已发现瘤中已发现31523152种染色体结构异常，形式包括易位、种染色体结构异常，形式包括易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。如缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。如果在一个肿瘤内，较多的细胞出现一个相同或相似果在一个肿瘤内，较多的细胞出现一个相同或相似的结构异常的染色体，这个染色体就称为标记染色的结构异常的染色体，这个染色体就称为标记染色体。它可分为特异性标记染色体和非特异性标记染体。它可分为特异性标记染色体和非特异性标记染色体两类。特异性标记染色体是指经常出现在某一色体两类。特异性标记染色体是指经常出现在某一肿瘤，对该肿瘤具有代表性的染色体。肿瘤，对该肿瘤具有代表性的染色体。肿瘤发生的遗传机制机体内细胞的生长和分化是严格有序进行的，受机体内细胞的生长和分化是严格有序进行的，受到了精细的调控。当某些情况下，细胞摆脱了正常调到了精细的调控。当某些情况下，细胞摆脱了正常调控而进行异常分裂增殖时，这些细胞克隆逐渐扩大就控而进行异常分裂增殖时，这些细胞克隆逐渐扩大就将形成肿瘤。肿瘤的发生涉及多种基因的突变和多步将形成肿瘤。肿瘤的发生涉及多种基因的突变和多步骤的过程。只有揭示肿瘤发生和转移的机制，才能最骤的过程。只有揭示肿瘤发生和转移的机制，才能最终攻克肿瘤。终攻克肿瘤。一、体细胞突变一、体细胞突变一、体细胞突变一、体细胞突变肿瘤可被看作是在个体遗传素质基础上，尤其是个体肿瘤可被看作是在个体遗传素质基础上，尤其是个体对肿瘤遗传易患性基础上，致癌因子引起细胞遗传物质结对肿瘤遗传易患性基础上，致癌因子引起细胞遗传物质结构和功能异常的结果。这种异常大多数不是由生殖细胞遗构和功能异常的结果。这种异常大多数不是由生殖细胞遗传而来，而是在体细胞中新发生的基因突变所致。因此，传而来，而是在体细胞中新发生的基因突变所致。因此，有人认为，多数肿瘤可看成是一种体细胞遗传病有人认为，多数肿瘤可看成是一种体细胞遗传病(体细胞遗体细胞遗传病是指由于体细胞遗传物质突变引起的疾病传病是指由于体细胞遗传物质突变引起的疾病)。肿瘤既然是体细胞突变的结果，则它应起源于单个突肿瘤既然是体细胞突变的结果，则它应起源于单个突变细胞变细胞(单克隆单克隆)。研究表明，大多数恶性肿瘤细胞中几乎。研究表明，大多数恶性肿瘤细胞中几乎总是同一染色体失活，且肿瘤的所有单细胞中，也通常可总是同一染色体失活，且肿瘤的所有单细胞中，也通常可见相同的标记染色体，这说明肿瘤起源于单一的突变细胞。见相同的标记染色体，这说明肿瘤起源于单一的突变细胞。二次突变学说二次突变学说二次突变学说二次突变学说 KundsonKundson于于7070年代初提出了二次突变学说，用来解释肿瘤年代初提出了二次突变学说，用来解释肿瘤发生中遗传因素的作用方式。发生中遗传因素的作用方式。该学说认为：一个肿瘤是由一个恶性细胞增殖而成该学说认为：一个肿瘤是由一个恶性细胞增殖而成(即一即一个克隆个克隆)，而一个正常细胞需经过两次突变才能变为恶性肿瘤，而一个正常细胞需经过两次突变才能变为恶性肿瘤细胞。细胞。第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传而来，为第一次突变可能发生在生殖细胞或由父母遗传而来，为合子前突变，也可能发生在体细胞；第二次突变则均发生在合子前突变，也可能发生在体细胞；第二次突变则均发生在体细胞本身。在遗传型的肿瘤，如视网膜母细胞瘤，患儿出体细胞本身。在遗传型的肿瘤，如视网膜母细胞瘤，患儿出生时全身所有细胞已有一次基因突变，肿瘤易患性升高，若生时全身所有细胞已有一次基因突变，肿瘤易患性升高，若在出生后某个视网膜母细胞再发生一次突变在出生后某个视网膜母细胞再发生一次突变(第二次第二次)，就会，就会转变成肿瘤细胞，故遗传型视网膜母细胞瘤发病早，并多为转变成肿瘤细胞，故遗传型视网膜母细胞瘤发病早，并多为双侧发病或多发性。双侧发病或多发性。非遗传型的视网膜母细胞瘤的发生则需要一个细胞在出非遗传型的视网膜母细胞瘤的发生则需要一个细胞在出生后积累两次突变，且这两次突变都要发生于同一座位，这生后积累两次突变，且这两次突变都要发生于同一座位，这种情况出现的可能性相对较小，因而非遗传型视网膜母细胞种情况出现的可能性相对较小，因而非遗传型视网膜母细胞瘤发病晚，多为单侧发病。由于这些突变只发生于体细胞中，瘤发病晚，多为单侧发病。由于这些突变只发生于体细胞中，故不遗传。二次突变学说对某些遗传性肿瘤如视网膜母细胞故不遗传。二次突变学说对某些遗传性肿瘤如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等的发生作了较为满意的解释。瘤、肾母细胞瘤等的发生作了较为满意的解释。另外，还有基因外调节学说用于解释细胞癌变机制。该另外，还有基因外调节学说用于解释细胞癌变机制。该学说认为体细胞癌变并非一定有基因结构的改变，当基因以学说认为体细胞癌变并非一定有基因结构的改变，当基因以外的物质或因素如蛋白质、外的物质或因素如蛋白质、RNARNA、生物膜发生了改变，也能、生物膜发生了改变，也能使生长、分化有关的基因异常关闭或启动，从而使细胞转化使生长、分化有关的基因异常关闭或启动，从而使细胞转化成癌细胞。成癌细胞。体细胞突变体细胞突变体细胞突变体细胞突变二、癌基因和肿瘤抑制基因二、癌基因和肿瘤抑制基因二、癌基因和肿瘤抑制基因二、癌基因和肿瘤抑制基因 随着分子遗传学研究的深人，越来越多的证据表明，基随着分子遗传学研究的深人，越来越多的证据表明，基因的改变是肿瘤起源与发展的分子基础。有两类基因直接参因的改变是肿瘤起源与发展的分子基础。有两类基因直接参与肿瘤的发生，它们是癌基因和肿瘤抑制基因。与肿瘤的发生，它们是癌基因和肿瘤抑制基因。正常细正常细胞增殖的调控大致可分为正调节和负调节。正调节使细胞进胞增殖的调控大致可分为正调节和负调节。正调节使细胞进入增殖周期，阻止细胞发生分化，而负调节则抑制细胞进入入增殖周期，阻止细胞发生分化，而负调节则抑制细胞进入增殖周期，促进其分化成熟。癌基因的表达产物对细胞的增增殖周期，促进其分化成熟。癌基因的表达产物对细胞的增殖起正调节作用，当它们发生结构改变或过度表达时，会引殖起正调节作用，当它们发生结构改变或过度表达时，会引起细胞过度增生。而肿瘤抑制基因的产物对细胞增殖起负调起细胞过度增生。而肿瘤抑制基因的产物对细胞增殖起负调节作用，当它的结构和功能改变时，也就不能有效地抑制细节作用，当它的结构和功能改变时，也就不能有效地抑制细胞分裂。故癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活可以导致肿胞分裂。故癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活可以导致肿瘤的发生。瘤的发生。(一一一一)癌基因癌基因癌基因癌基因 癌基因是指能使细胞恶性转化的核酸片段。存在于人类癌基因是指能使细胞恶性转化的核酸片段。存在于人类或其他动物细胞以及致癌病毒基因组内。如果癌基因的结构或其他动物细胞以及致癌病毒基因组内。如果癌基因的结构发生改变或者过量表达，就会引起细胞失控地生长，导致细发生改变或者过量表达，就会引起细胞失控地生长，导致细胞发生癌变。胞发生癌变。1.1.癌基因的分类癌基因的分类癌基因的分类癌基因的分类癌基因可分为两类：病毒癌基因和细胞癌基因。病毒癌癌基因可分为两类：病毒癌基因和细胞癌基因。病毒癌基因是指逆转录病毒基因组里带有的，可使受感染的宿主细基因是指逆转录病毒基因组里带有的，可使受感染的宿主细胞发生癌变的基因。细胞癌基因又称为原癌基因，是指存在胞发生癌变的基因。细胞癌基因又称为原癌基因，是指存在于人类或其他动物正常细胞基因组中，控制细胞增殖与分化于人类或其他动物正常细胞基因组中，控制细胞增殖与分化的基因，一旦被激活后可使细胞发生恶性转化。也就是说原的基因，一旦被激活后可使细胞发生恶性转化。也就是说原癌基因在每一个正常细胞的基因组中都具有，但它不具备致癌基因在每一个正常细胞的基因组中都具有，但它不具备致癌活性，只是在它被激活后才变成癌基因，因此癌基因也称癌活性，只是在它被激活后才变成癌基因，因此癌基因也称为转化基因。为转化基因。2.2.癌基因的功能癌基因的功能癌基因的功能癌基因的功能 原癌基因有着很重要的生理功能，它是细胞正常生长、原癌基因有着很重要的生理功能，它是细胞正常生长、分化必需的，原癌基因编码的蛋白质产物参与生命活动最基分化必需的，原癌基因编码的蛋白质产物参与生命活动最基本的生化过程即细胞的生长、增殖。原癌基因可编码一些因本的生化过程即细胞的生长、增殖。原癌基因可编码一些因子、受体和酶，在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用，子、受体和酶，在生长信号的传递和细胞分裂中发挥作用，也可编码也可编码DNADNA结合蛋白，参与基因的表达或复制的调控。结合蛋白，参与基因的表达或复制的调控。原癌基因在个体发育或细胞分裂的一定阶段十分重要，而在原癌基因在个体发育或细胞分裂的一定阶段十分重要，而在机体生长发育过程完成后，多处于封闭状态，即不表达或低机体生长发育过程完成后，多处于封闭状态，即不表达或低表达，一旦这些基因表达时间有误、表达地点不恰当、表达表达，一旦这些基因表达时间有误、表达地点不恰当、表达量不合适，就可以导致细胞无限制地增殖并出现恶性转化。量不合适，就可以导致细胞无限制地增殖并出现恶性转化。3.3.癌基因的激活癌基因的激活癌基因的激活癌基因的激活原癌基因是正常生命活动所必需的基因，并无致癌活性，原癌基因是正常生命活动所必需的基因，并无致癌活性，但原癌基因可以被激活，激活方式有四种：但原癌基因可以被激活，激活方式有四种：(1)(1)点突变点突变点突变点突变：原癌基因在环境因素的作用下：原癌基因在环境因素的作用下(射线照射、射线照射、化学致癌物诱导等化学致癌物诱导等)可发生点突变，从而转化成有活性的癌可发生点突变，从而转化成有活性的癌基因。点突变可使原癌基因所编码的蛋白质改变，产生异常基因。点突变可使原癌基因所编码的蛋白质改变，产生异常的基因产物，点突变也可使基因摆脱正常调控而过度表达。的基因产物，点突变也可使基因摆脱正常调控而过度表达。(2)(2)启动子插人启动子插人启动子插人启动子插人：当一个很强的启动子插入到一个没有转：当一个很强的启动子插入到一个没有转化活性的原癌基因附近时，可使原癌基因表达增强，出现强化活性的原癌基因附近时，可使原癌基因表达增强，出现强烈的致癌活性，如：将鸟类白细胞增生病毒接种到鸡体内，烈的致癌活性，如：将鸟类白细胞增生病毒接种到鸡体内，虽然这种病毒本身不含癌基因，但具有一个长末端重复序列，虽然这种病毒本身不含癌基因，但具有一个长末端重复序列，是一个很强的启动子，可激活体内的原癌基因，导致是一个很强的启动子，可激活体内的原癌基因，导致B B细胞细胞淋巴瘤。淋巴瘤。(3)(3)基因扩增基因扩增基因扩增基因扩增：原癌基因可因某种原因自身扩增而过度表达。：原癌基因可因某种原因自身扩增而过度表达。在正常基因组中原癌基因只有单个拷贝，转录的产物有限，所在正常基因组中原癌基因只有单个拷贝，转录的产物有限，所以不会使细胞癌变。在受某种因素影响后，原癌基因增加了在以不会使细胞癌变。在受某种因素影响后，原癌基因增加了在基因组的拷贝数，由原来的一份增加到几十份甚至几百份，这基因组的拷贝数，由原来的一份增加到几十份甚至几百份，这被称为癌基因的扩增。当癌基因数量增多后就会导致基因产物被称为癌基因的扩增。当癌基因数量增多后就会导致基因产物的数量也随之增加，从而导致细胞癌变。的数量也随之增加，从而导致细胞癌变。(4)(4)染色体易位染色体易位染色体易位染色体易位：由于染色体的断裂与重排，细胞癌基因在：由于染色体的断裂与重排，细胞癌基因在染色体上的位置可以发生改变。易位可使原来无活性的原癌基染色体上的位置可以发生改变。易位可使原来无活性的原癌基因移至某些强有力的启动子或增强子附近而被活化，导致肿瘤因移至某些强有力的启动子或增强子附近而被活化，导致肿瘤发生。易位也可以导致癌基因的重排或融合，如：慢性粒细胞发生。易位也可以导致癌基因的重排或融合，如：慢性粒细胞白血病人中检查到白血病人中检查到PhPh染色体，它由染色体，它由9 9号和号和2222号染色体相互易位形号染色体相互易位形成，易位使成，易位使9 9号染色体上的原癌基因号染色体上的原癌基因ablabl和和2222号染色体上的号染色体上的bcrbcr基基因形成了结构异常的融合基因因形成了结构异常的融合基因bcr-ablbcr-abl，它所编码的蛋白质促进细，它所编码的蛋白质促进细胞的恶性转化。胞的恶性转化。(二二二二)肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因 正常细胞基因组内存在的抑制肿瘤发生的基因称为肿正常细胞基因组内存在的抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基因，又称抑癌基因或抗癌基因。瘤抑制基因，又称抑癌基因或抗癌基因。它们的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化，它它们的功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化，它与癌基因的作用相拮抗。与癌基因的作用相拮抗。当一对肿瘤抑制基因都因突变或缺失而丧失功能，即当一对肿瘤抑制基因都因突变或缺失而丧失功能，即处于纯合失活状态时，细胞就会因正常抑制的解除而恶性处于纯合失活状态时，细胞就会因正常抑制的解除而恶性转化。转化。RBRB基因基因基因基因（视网膜母细胞瘤隐性基因）：（视网膜母细胞瘤隐性基因）：定位于细胞染色体定位于细胞染色体13q14,13q14,编码产物为分子量编码产物为分子量105kDa105kDa的磷的磷蛋白，称蛋白，称P105P105RbRb。P105P105RbRb能和能和DNADNA结合，控制细胞由结合，控制细胞由G1G1期进入期进入S S期，对细胞生长起负调节作用。期，对细胞生长起负调节作用。RbRb基因异常与视基因异常与视网膜母细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌等有关。网膜母细胞瘤、乳腺癌、膀胱癌等有关。P53P53基因：基因：基因：基因：定位于细胞染色体定位于细胞染色体17P1317P13。1 1，编码产物为分子量，编码产物为分子量53kDa53kDa的的核磷蛋白，称核磷蛋白，称P53P53蛋白。生物学功能为蛋白。生物学功能为G1G1期期DNADNA损伤的损伤的“检检查点查点”，如，如DNADNA受损，受损，P53P53蛋白累及，复制停止，使蛋白累及，复制停止，使DNADNA损损伤得以修复，修复失败则引起细胞程序性死亡，阻止细胞向伤得以修复，修复失败则引起细胞程序性死亡，阻止细胞向恶性转化。恶性转化。P53P53基因可与肿瘤病毒瘤蛋白结合，或点突变、缺基因可与肿瘤病毒瘤蛋白结合，或点突变、缺失、重排形式而失活，失去抑瘤性，因而具有促进恶性转化失、重排形式而失活，失去抑瘤性，因而具有促进恶性转化活性，由抑瘤基因转为瘤基因。活性，由抑瘤基因转为瘤基因。MCCMCC基因：基因：基因：基因：是家族性结肠息肉症的易感基因。定位于细胞染色体是家族性结肠息肉症的易感基因。定位于细胞染色体5q215q21，编码产物，编码产物93kDa93kDa蛋白质。蛋白质。APCAPC基因：基因：基因：基因：是腺瘤样结肠息肉症的易感基因。定位于细胞染色体是腺瘤样结肠息肉症的易感基因。定位于细胞染色体5q215q21，编码产物为，编码产物为300kDa300kDa的蛋白质。的蛋白质。DCCDCC基因：基因：基因：基因：定位于细胞染色体定位于细胞染色体18q2118q21：3 3，编码产物，编码产物190kDa190kDa的磷酸化的磷酸化蛋白。蛋白。DCCDCC基因缺失或突变，基因缺失或突变，DCCDCC蛋白生成障碍，细胞生长蛋白生成障碍，细胞生长分化紊乱，朝着恶性方向演变。分化紊乱，朝着恶性方向演变。多肿瘤抑制基因多肿瘤抑制基因多肿瘤抑制基因多肿瘤抑制基因：（MTS1MTS1）与多种肿瘤发生有关，包括肺、乳腺、骨、脑、）与多种肿瘤发生有关，包括肺、乳腺、骨、脑、皮肤、膀胱、肾、口腔等癌，黑色素瘤，白血病等。皮肤、膀胱、肾、口腔等癌，黑色素瘤，白血病等。现有研究结果表明，抗瘤基因通过其表达蛋白对细胞生长、现有研究结果表明，抗瘤基因通过其表达蛋白对细胞生长、分化、分化、DNADNA合成以及生长信息传递等过程发挥调节作用，其合成以及生长信息传递等过程发挥调节作用，其根本作用在于抑制细胞过度增殖。根本作用在于抑制细胞过度增殖。（三）肿瘤的多步骤遗传损伤学说（三）肿瘤的多步骤遗传损伤学说（三）肿瘤的多步骤遗传损伤学说（三）肿瘤的多步骤遗传损伤学说 肿瘤的发生是一个复杂的过程。既有癌基因的激活，又肿瘤的发生是一个复杂的过程。既有癌基因的激活，又有肿瘤抑制基因的缺失或失活。那么是不是一次基因突变就有肿瘤抑制基因的缺失或失活。那么是不是一次基因突变就足以致癌呢足以致癌呢?研究表明，肿瘤的发生是多步骤遗传损伤积累的研究表明，肿瘤的发生是多步骤遗传损伤积累的产物，通常涉及的基因不止一个。结肠癌的发生过程提供了产物，通常涉及的基因不止一个。结肠癌的发生过程提供了这方面的证据。这方面的证据。肿瘤发生的多步骤学说认为，一个正常细胞要经过多次遗肿瘤发生的多步骤学说认为，一个正常细胞要经过多次遗传损伤打击后才能转变成恶性细胞。这种打击可以是原癌基传损伤打击后才能转变成恶性细胞。这种打击可以是原癌基因的激活，或是肿瘤抑制基因的突变或失活，以及环境因素因的激活，或是肿瘤抑制基因的突变或失活，以及环境因素促发某种遗传损伤等。一种肿瘤会有多种基因的变化，每一促发某种遗传损伤等。一种肿瘤会有多种基因的变化，每一个基因的改变只完成其中的一个步骤，细胞癌变往往需要多个基因的改变只完成其中的一个步骤，细胞癌变往往需要多个肿瘤相关基因的协同作用，要经过多阶段的演变，其中不个肿瘤相关基因的协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活，肿瘤表型的同阶段涉及不同的肿瘤相关基因的激活与失活，肿瘤表型的最终形成是这些被激活与失活的相关基因共同作用的结果。最终形成是这些被激活与失活的相关基因共同作用的结果。另外，研究发现，在恶性肿瘤的转移过程中还存在着促进转另外，研究发现，在恶性肿瘤的转移过程中还存在着促进转移基因和抑制转移的转移抑制基因。移基因和抑制转移的转移抑制基因。肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常细胞增殖异常干细胞化干细胞化干细胞化干细胞化 正常细胞正常细胞正常细胞正常细胞 细胞克隆性扩增细胞克隆性扩增细胞克隆性扩增细胞克隆性扩增良性肿瘤形成良性肿瘤形成良性肿瘤形成良性肿瘤形成 致癌因素致癌因素致癌因素致癌因素启动期启动期启动期启动期促进期促进期促进期促进期促癌因素促癌因素促癌因素促癌因素恶性肿瘤侵袭恶性肿瘤侵袭恶性肿瘤侵袭恶性肿瘤侵袭与转移与转移与转移与转移 恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成 进进进进展展展展期期期期转移期转移期转移期转移期机体抗肿瘤免疫学机制机体抗肿瘤免疫应答类型 1、固有免疫应答 2、适应性免疫应答 细胞免疫应答 体液免疫应答（一）T淋巴细胞的抗肿瘤作用机制1、CD4T细胞（辅助性T细胞，TH）此类T细胞不能直接识别肿瘤细胞，而是依赖抗原提呈细胞，提呈相关的肿瘤抗原对其进行特异性激活后才分泌淋巴因子，激活B细胞、巨噬细胞、NK细胞发挥抗肿瘤作用。释放IL2促进CTL增殖、激活NK细胞；释放IL4、IL5促进B细胞活化、分化和抗体形成；分泌肿瘤坏死因子等发挥抗肿瘤作用。2、CD8T细胞(CTL 细胞毒T细胞)CTL是机体重要的抗肿瘤效应细胞，可直接杀伤带有致敏抗原的肿瘤细胞。CTL杀伤肿瘤靶细胞的过程分为三阶段：效靶细胞结合：CTL与肿瘤靶细胞结合，