陈争染色体病的诊断与预防深圳.ppt

染色体病的诊断与预防染色体病的诊断与预防中山大学中山医学院中山大学中山医学院 医学遗传教研室医学遗传教研室 陈争陈争人类染色体畸变人类染色体畸变染色体畸变综合症染色体畸变综合症染色体病的诊断染色体病的诊断染色体病的预防染色体病的预防人类染色体畸变染色体畸变是指染色体数目的增减或结构的改变，故分为数目异常和结构畸变两类染色体数目异常染色体结构异常染色体异常：能在显微镜下看到的遗染色体异常：能在显微镜下看到的遗传物质量或位置的改变。传物质量或位置的改变。大多数染色体异常都会导致染色体畸大多数染色体异常都会导致染色体畸变综合症，少数携带染色体异常的变综合症，少数携带染色体异常的人本人表型正常，但会出现生育问人本人表型正常，但会出现生育问题。题。流产的原因中一半为染色体异常所致。流产的原因中一半为染色体异常所致。染色体异常分染色体异常分类类常常见见染色体数目异常染色体数目异常多倍体多倍体三倍体三倍体四倍体四倍体非整倍体非整倍体三体型三体型单体型单体型常见染色体结构异常常见染色体结构异常缺失缺失（deletion，del）环状染色体环状染色体（ring chromosome,r）等臂染色体等臂染色体（isochromosome,i）倒位倒位（inversion,inv）易位易位（translocation,t）双双着着丝丝粒粒染染色色体体（dicentric chromosome,dic）插入插入（insertion,ins）重复重复（duplication,dup）染色体异常的来源染色体异常的来源一、新突变一、新突变能诱发产生突变的因素：能诱发产生突变的因素：1.1.物理因素：电离辐射，紫外线，高、低温物理因素：电离辐射，紫外线，高、低温2.2.化学因素：废气，工业原料和反应剂，食化学因素：废气，工业原料和反应剂，食品佐剂，农药，药物品佐剂，农药，药物3.3.生物因素：病毒，真菌、细菌毒素生物因素：病毒，真菌、细菌毒素4.4.遗传因素：脆性位点遗传因素：脆性位点5.5.时间因素：孕龄时间因素：孕龄二、父母遗传二、父母遗传1 1、双亲之一为数目异常患者、双亲之一为数目异常患者或数目异常嵌合体患者或数目异常嵌合体患者2 2、双亲之一为染色体异常携、双亲之一为染色体异常携带者带者染色体畸变综合症（染色体病）指由于染色体异常而引起的疾病 常染色体异常综合症常染色体异常综合症 性染色体异常综合症性染色体异常综合症 染色体畸变综合症染色体畸变综合症常染色体异常综合症先天愚型18三体综合症13三体综合症猫叫综合症一般特征:多发畸形,智力和生长发育迟缓先天愚型(Down Syndrome)Down Syndrome(trisomy 21 syndrome)临床表现智力障碍特殊面容发育迟缓皮纹异常正常掌纹正常掌纹通贯掌通贯掌 拇指垂直摺纹拇指垂直摺纹(又称大鱼际屈又称大鱼际屈线线)近横摺纹近横摺纹(又称小鱼际又称小鱼际屈线屈线)远横摺纹远横摺纹(又称小指根又称小指根下屈线下屈线)t 三三叉点叉点d 三三叉点叉点a 三三叉点叉点atd角角核型分析三体型核型：47,XX(XY)+21，约占95%嵌合型核型：46,XX（XY）/47，XX（XY）+21，占12%易位型核型：有多种46,XX（XY）-D，+t（Dq；21q）或46,XX（XY）-G,+t(21q；Gq)占34%21三体核型易位型21三体核型发生机理三体型：绝大多数为新发生的，95%为母亲生殖细胞减数分裂时发生不分离的结果嵌合型：是合子后有丝分裂不分离的结果易位型：Dq21q易位：55%是新发生的，45%为父母之一为罗式易位。罗式易位携带者可形成6种配子，其检出具有重要意义再发风险三体型：与母亲生育年龄相关嵌合型：双亲之一是嵌合体者再发风险大易位型：1/2新发生，1/2是双亲之一为罗式易位。再发风险根据经验估计，与易位类型及双亲哪一方为携带者有关母亲年龄与母亲年龄与21三体综合症发生率的关系三体综合症发生率的关系母亲年龄（岁）母亲年龄（岁）21三体发生率三体发生率20-251:180025-291:150030-341:80035-391:25040-441:10045-1:50 易位型易位型21三体综合征再发风险三体综合征再发风险 核型核型 再发风险再发风险患者患者 父亲父亲 母亲母亲 (%)D/21 正常正常 携带者携带者 10l521/22 正常正常 携带者携带者 10l5D/21 携带者携带者 正常正常 521/22 携带者携带者 正常正常 521/21 正常正常 携带者携带者 100 携带者携带者 正常正常 100易位型易位型 正常正常 正常正常 等于发病率等于发病率18三体综合症出生体重低肌张力增高多发畸型特殊握拳方式摇椅足智力低下18三体核型13三体综合症小头畸型眼部异常多指（趾）通贯掌严重智力低下13三体核型猫叫综合症（5p综合症）发育迟缓智力低下满月脸肌张力增高多发畸型猫叫样哭声猫叫综合症核型1212345染色体插入致染色体插入致5p5p部份缺失家系部份缺失家系产前诊断性染色体异常综合症一般特征：性腺发育不全和性征发育异常klinefelter综合症综合症XYY综合症综合症Turner综合症综合症klinefelter综合症发病率：约占男性新生儿的1.2,男性不育症的1/10临床表现核型发生机制临床表现男性第二性征发育差，有女性化表现身材高，四肢长睾丸小质硬，男性不育可有智力低下，精神异常等klinefelter综合症核型发病机制：由于亲代减数分裂时X染色体不分离的结果，60%源于母亲1/750 1/1500 男性男性1/30男性男性犯人犯人 身材高大身材高大 180 cm:1/200 190 cm:1/30 200 cm:1/10 脾气暴躁，易有攻击行为脾气暴躁，易有攻击行为 生育力下降或性畸形生育力下降或性畸形XYY syndrome(47,XYY)Turners综合症发病率：多自发流产，新生女婴中约0.20.4临床表现核型发生机制临床表现：体矮,蹼颈,肘外翻乳间距宽，青春期乳腺仍不发育性腺及外生殖器发育不良闭经Turners综合症核型发生机制双亲配子形成中的不分离双亲配子形成中的不分离75%为父方染色体丢失为父方染色体丢失10%的的丢丢失失发发生生在在早早期期卵卵裂裂时时形形成嵌合体成嵌合体X染色体结构异常染色体结构异常染色体病的诊断和预防 提倡适龄生育和婚前优生保健检查提倡适龄生育和婚前优生保健检查胎儿染色体异常的筛查胎儿染色体异常的筛查携带者筛查携带者筛查产前诊断产前诊断植入前诊断植入前诊断常用常用染色体异常染色体异常诊断方法诊断方法 1 1、G G显带染色体核型分析显带染色体核型分析 2 2、高分辩染色体分析高分辩染色体分析 3 3、FISHFISH 4 4、染色体涂染、染色体涂染 5 5、STRSTR及单倍型分析及单倍型分析 6 6、芯片技术、芯片技术(CGH,aCGH,SNP)(CGH,aCGH,SNP)7 7、二代测序、二代测序1313号染色体号染色体号染色体号染色体2121号染色体号染色体号染色体号染色体荧光原位杂交技术荧光原位杂交技术A13 der(13)患者高分辨染色体患者高分辨染色体13 der(13)12 1212 t(12;13)13 t(12;13)B母亲高分辨染色体母亲高分辨染色体12 t(12)13 t(13)12p部分三体部分三体 患者患者FISH结果结果患者母亲患者母亲FISH结果结果染色体检查指征(一)有明显的生长、发育异常和有明显的生长、发育异常和/或多发畸或多发畸形形原因不明智力发育不全原因不明智力发育不全男性不育，女性原发闭经或不孕男性不育，女性原发闭经或不孕有习惯性流产史的夫妇有习惯性流产史的夫妇染色体检查指征(二)两性外生殖器畸形两性外生殖器畸形血液系统肿瘤辅助诊断及追踪疗效血液系统肿瘤辅助诊断及追踪疗效接触各种致畸物质需估计危害程度接触各种致畸物质需估计危害程度染色体异常患者的双亲及直系亲属染色体异常患者的双亲及直系亲属染色体病生育前染色体病生育前诊断诊断产前筛查：产前筛查：孕妇血清唐氏筛查孕妇血清胎儿DNA测序产前诊断产前诊断B超：胎儿畸形，颈部透明带增厚FISH：常见5种染色体数目异常核型分析：染色体数目和结构异常 染色体病的产前诊断指征：染色体病的产前诊断指征：(1)(1)35岁以上高龄孕妇岁以上高龄孕妇(2)(2)产前筛查指标异常产前筛查指标异常(3)(3)生育过染色体异常患儿的孕妇生育过染色体异常患儿的孕妇(4)(4)夫妇一方为平衡型染色体异常携带者夫妇一方为平衡型染色体异常携带者(5)(5)有反复自发性流产史，畸胎史或死产史的有反复自发性流产史，畸胎史或死产史的孕妇孕妇(6)(6)临床情况提示有胎儿畸形可能者临床情况提示有胎儿畸形可能者染色体病的植入前诊断染色体病的植入前诊断适应征：适应征：高龄妇女高龄妇女生育过染色体病后代生育过染色体病后代夫妇之一携带平衡型染色体异常夫妇之一携带平衡型染色体异常诊断方法：诊断方法：FISH：染色体末端和着丝粒商品化探染色体末端和着丝粒商品化探针针基因芯片：基因芯片：aCGH,SNP array