病毒性肝炎经典课件ppt课件.ppt

作者：姚树桐病毒性肝炎病毒性肝炎 第三军医大学感染病学教研室第三军医大学感染病学教研室西南医院感染病专科分院西南医院感染病专科分院作者：姚树桐Whounderstandsviralhepatitis,whounderstandsthewholemedicine作者：姚树桐概述概述病病毒毒性性肝肝炎炎（viralhepatitis）由由多多种种肝肝炎炎病病毒引起的一组传染病毒引起的一组传染病以肝脏炎症和坏死病变为主以肝脏炎症和坏死病变为主主要通过口或体液而传播主要通过口或体液而传播主主要要表表现现：疲疲乏乏、食食欲欲减减退退、肝肝肿肿大大、肝肝功功能能异常异常部分病例：黄疸，无症状感染常见部分病例：黄疸，无症状感染常见甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎乙乙、丙丙、丁丁型型肝肝炎炎：慢慢性性肝肝炎炎肝肝硬硬化化重重型型肝炎肝炎/肝细胞癌肝细胞癌作者：姚树桐ViralHepatitis-HistoricalViralHepatitis-HistoricalPerspectivePerspectiveA“Infectious”“Infectious”“Serum”“Serum”ViralViralhepatitishepatitisEntericallyEntericallytransmittedtransmittedParenterallyParenterallytransmittedtransmittedF,G,F,G,?other?otherENANBNANBB DC作者：姚树桐病原学：甲型肝炎病毒（病原学：甲型肝炎病毒（HAV）人嗜肝人嗜肝RNA病毒（病毒（Heparnavirus）科）科直径直径2732nm，无包膜，球形，无包膜，球形单股单股RNA，7.5kb实验动物：狨猴、黑猩猩实验动物：狨猴、黑猩猩体外培养：人、猴细胞株体外培养：人、猴细胞株肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出抗抗-HAVIgM：起病后：起病后36月月抗抗-HAVIgG：多年：多年作者：姚树桐HepatitisAVirusHepatitisAVirus作者：姚树桐图图粪便中粪便中HAV颗粒颗粒作者：姚树桐图图HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构基因组三大部分及聚合蛋白结构作者：姚树桐作者：姚树桐病原学：病原学：HBV一般情况一般情况 嗜肝嗜肝DNA病毒（病毒（Hepadnavirus）科）科动动物物肝肝炎炎病病毒毒：土土拔拔鼠鼠肝肝炎炎病病毒毒（WHV）、地地 松松 鼠鼠 肝肝 炎炎 病病 毒毒（GSHV）、鸭鸭 乙乙 型型 肝肝 炎炎 病病 毒毒（DHBV）易感动物：黑猩猩易感动物：黑猩猩对外界抵抗力很强对外界抵抗力很强作者：姚树桐病原学：病原学：HBV结构结构 HBV颗粒形式颗粒形式小球形颗粒小球形颗粒，直径约，直径约22nm，由，由HBsAg组成组成柱状颗粒柱状颗粒，直径约，直径约22nm，长度约，长度约1001000nm，由小球形颗粒组成，由小球形颗粒组成大大球球形形颗颗粒粒（Dane颗颗粒粒），完完整整的的病病毒毒体体，直直径径42nm包膜包膜：乙型肝炎表面抗原（：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,厚厚7nm核心核心：直径：直径28nm，含环状双股，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg、HBVDNA和和HBVDNAP 作者：姚树桐图图HBV不同颗粒结构模式不同颗粒结构模式作者：姚树桐图图HBV不同颗粒结构模式不同颗粒结构模式作者：姚树桐图图血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图作者：姚树桐图图血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图作者：姚树桐图图HBsAg的发现者的发现者Blumberg教授教授作者：姚树桐图图血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图作者：姚树桐中中表面表面抗原抗原核壳体核壳体DNA多聚酶多聚酶被膜被膜基因组基因组DNA小小表面抗原表面抗原RNA引物引物大大表面抗原表面抗原HBV模式图模式图作者：姚树桐图图HBV结构模式图结构模式图作者：姚树桐图图HBV电镜电镜模式图模式图作者：姚树桐图图 HBV基因组结构图基因组结构图作者：姚树桐图图 HBV基因组结构图基因组结构图作者：姚树桐图图 HBVHBsAg结构图结构图作者：姚树桐图图 HBV基因与基因与HBsAg结构图结构图作者：姚树桐病原学：病原学：HBVDNA及其编码抗原及其编码抗原约约3.2kb，环状部分双股环状部分双股DNA4个开放读码区（个开放读码区（S、C、P、X区区）S区区：前前S1、前前S2、S基基因因前前S1、前前S2蛋蛋白白、HBsAgC区区：编码：编码HBcAg前前C区区：编码：编码HBeAgP区区：编码：编码DNAPX区区：编码：编码HBxAg反式激活病毒和细胞转录反式激活病毒和细胞转录传染性标志传染性标志：HBeAg、HBVDNA、DNAP、前前S1蛋白、前蛋白、前S2蛋白（后蛋白（后2项已趋于否定）项已趋于否定）作者：姚树桐HBV标志物的俗称标志物的俗称“大三阳大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBc（+）“小三阳小三阳”：HBsAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）“大小三阳大小三阳”：HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）“小二阳小二阳”：HBsAg、抗、抗-HBc（+）作者：姚树桐HBeAg半定量与半定量与HBsAg定量定量半定量：半定量：-样本吸光度与临界值比值（样本吸光度与临界值比值（S/CO）-临界值指数（临界值指数（COI）定量：定量：-HBsAg/抗抗-HBs：分别用：分别用IU和和mIU-HBeAg半定量半定量：保罗埃利赫研究所（：保罗埃利赫研究所（PaulEhrlichInstitute，PEI）提供的）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，参考物质制定标准曲线，称称PEIUHBsAg亚型亚型-ad(1000PEIU/ml=2360IU/ml)-ay(1000PEIU/ml=3210IU/ml)作者：姚树桐病原学：病原学：HBsAg亚型亚型 HBsAg亚型为血清型亚型为血清型10个，主要为个，主要为adr、adw、ayr、ayw等等定定量量：保保罗罗埃埃利利赫赫研研究究所所（Paul EhrlichInstitute，PEI）提提供供的的HBsAg参参考考物物质质制制定定标标准曲线，称准曲线，称PEIU-ad（1000PEIU/ml=2360IU/ml）-ay（1000PEIU/ml=3210IU/ml）传染源与续发病例之间具有共同的亚型传染源与续发病例之间具有共同的亚型交叉免疫不完全交叉免疫不完全-作者：姚树桐HBV基因型（基因型（A-H）：地理分布）：地理分布A型型 北欧、西欧、美国北欧、西欧、美国B型型 东南亚东南亚C型型 远东远东D型型 地中海区、中东、印度地中海区、中东、印度E型型 南美、中美、印度南美、中美、印度G型型美国、法国美国、法国H型型墨西哥、南美墨西哥、南美我国我国北方以北方以C型为主，南方以型为主，南方以B型为主型为主作者：姚树桐HBV基因型（基因型（AH）：临床重要性）：临床重要性Conjeevaram HS,et al.J Hepatology 2003,38:S90Zhou Xia，Wang YM，on publication重要性远超过重要性远超过HBsAg血清型血清型自发自发HBeAg血清学转换：血清学转换：B型多于型多于C型型肝病活动及肝硬化：肝病活动及肝硬化：C型多于型多于B型，常型，常见见混合型（混合型（B+C型）型）对对IFN应答：应答：B型优于型优于C型型对对NAs应答：应答：新近发现对新近发现对LAMB型优型优于于C型型作者：姚树桐病原学：病原学：HBVDNA复制过程复制过程正正股股（短短链链）在在DDDP作作用用下下先先延延伸伸成成共共价价闭闭合合 环环 状状 DNA（covalently closed circularDNA,cccDNA）以以此此为为模模板板在在宿宿主主肝肝细细胞胞酶酶的的作作用用下下转转录录成成复复制中间体制中间体（前基因组前基因组RNA）以以此此为为模模板板在在病病毒毒RDDP作作用用下下逆逆转转录录成成第第一一股子代股子代DNA前基因组前基因组RNA模板即被病毒模板即被病毒RNA酶酶H降解降解在在DDDP作作用用下下以以第第一一股股子子代代DNA为为模模板板合合成成第二股子代第二股子代DNA双股双股DNA部分环化部分环化作者：姚树桐图图HBV在肝细胞中在肝细胞中的复制周期的复制周期SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前前S2;LHBsAg:HBsAg+前前S2+前前S1作者：姚树桐病原学：病原学：HBV基因组的变异基因组的变异 mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶中间体进行逆转录缺乏校对酶HBVDNA序列易发生变异序列易发生变异S区区 变变 异异：HBsAg亚亚 型型 转转 变变 及及 血血 清清HBsAg阴性阴性CHBP区变异：区变异：HBV复制停止，复制停止，YMDD变异变异X区变异：区变异：HBxAg合成障碍合成障碍前前C区区变变异异：HBeAg阴阴性性抗抗-HBe阳阳性性CHB作者：姚树桐病原学：丙型肝炎病毒（病原学：丙型肝炎病毒（HCV）又称输血后或体液传播型又称输血后或体液传播型NANB病毒病毒1989年命名为年命名为HCV黄病毒（黄病毒（Flavivirus）科）科HCV属属直径直径55nm，球形颗粒，有包膜，球形颗粒，有包膜核核心心部部分分：直直径径33nm，含含9.5kb单单股股正正链链RNA基因组基因组基因型和亚型（根据核苷酸序列同源程度分）基因型和亚型（根据核苷酸序列同源程度分）-Simmonds分型分型（16型）型）中国中国1a、1b、2a、6（香港）（香港）易感动物：黑猩猩、树鼩易感动物：黑猩猩、树鼩（尚未确定）（尚未确定）作者：姚树桐病原学：病原学：HCV结构结构3非编码区、非编码区、5非编码区和一个非编码区和一个ORFORF结构基因（结构基因（核心蛋白核心蛋白和和包膜蛋白包膜蛋白）非非结结构构基基因因:NS1、NS2、NS3、NS4、NS4b、NS5和和NS5b蛋白蛋白变异变异：E区高变异区（区高变异区（HVR1、HVR2）准种（准种（quasispecies）：存在于同一宿主，存在于同一宿主，相互关联而各不相同的病毒相互关联而各不相同的病毒 作者：姚树桐HCV基因组和聚蛋白表达基因组和聚蛋白表达Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2001;345:41-52.作者：姚树桐图图HCV基因组和聚蛋白表达基因组和聚蛋白表达作者：姚树桐图图 HCV病毒病毒电镜及模式图电镜及模式图作者：姚树桐结合结合小泡融合及病毒体释放小泡融合及病毒体释放RNA复制复制+链链-链链翻译翻译和多聚蛋白加工和多聚蛋白加工脱壳脱壳膜融合膜融合病毒体装配病毒体装配及成熟及成熟胞饮作用胞饮作用Davis GL et al.Semin Liver Dis.1999;19（suppl 1）:103-112.HCV生命周期生命周期LDLR/CD81作者：姚树桐病原学：丁型肝炎病毒（病原学：丁型肝炎病毒（HDV）呈呈球球形形，直直径径3537nm，单单股股环环状状闭闭合合RNA，1.68kb缺陷病毒缺陷病毒，必需有，必需有HBsAg的存在才能复制的存在才能复制定位于肝细胞核内定位于肝细胞核内在血液中在血液中由由HBsAg所包被所包被HDVM：HDAg、抗抗-HDIgM、抗抗-HDIgG和和HDVRNA易感动物：黑猩猩、树鼩（？）易感动物：黑猩猩、树鼩（？）作者：姚树桐HepatitisDHepatitisD（DeltaDelta）VirusVirusHBsAgRNAd dantigen作者：姚树桐图图 HDV病毒电镜病毒电镜作者：姚树桐图图 HDV复制时在细胞内的复制时在细胞内的3种种HDVRNA形式形式作者：姚树桐病原学：戊型肝炎病毒病原学：戊型肝炎病毒（HEV）肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒1989年命名为年命名为HEV萼状病毒（萼状病毒（Calicivirus）科）科呈球状，无包膜，直径呈球状，无包膜，直径3234nm单单股股正正链链RNA，全全长长7.5kb，分分结结构构区区和和非非结结构区，有构区，有3个个ORF2个亚型：缅甸和中国，墨西哥个亚型：缅甸和中国，墨西哥肝细胞内复制，通过胆汁排出肝细胞内复制，通过胆汁排出动物模型：多种猴类动物模型：多种猴类初代猕猴肝细胞培养初代猕猴肝细胞培养HEV获得成功获得成功作者：姚树桐HepatitisEVirusHepatitisEVirus作者：姚树桐图图 HEV基因组结构图基因组结构图作者：姚树桐流行病学：传染源流行病学：传染源（甲型肝炎和戊型肝炎（甲型肝炎和戊型肝炎）传染源：患者和亚临床感染者传染源：患者和亚临床感染者未见慢性患者和病毒携带者未见慢性患者和病毒携带者HEV携带者多见于儿童（携带者多见于儿童（?）传染期：起病前传染期：起病前2周和起病后周和起病后1周周 作者：姚树桐Geographic Distribution of HAV Geographic Distribution of HAV InfectionInfectionAnti-HAVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLow作者：姚树桐HBsAgPrevalenceHBsAgPrevalence（%）8:8:HighHigh 2-7:2-7:IntermediateIntermediate 2:2:LowLowGlobal Distribution of Chronic HBV Infection 350millionchroniccarriersworldwide350millionchroniccarriersworldwide NinthleadingcauseofdeathNinthleadingcauseofdeath Nearly75%ofHBVchroniccarriersareAsianNearly75%ofHBVchroniccarriersareAsian作者：姚树桐流行病学：传染源流行病学：传染源（乙型肝炎（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）丁型肝炎和丙型肝炎）传染性贯穿于传染性贯穿于整个携带期间整个携带期间传染性的大小与传染性的大小与病毒复制指标病毒复制指标有关有关丁型肝炎以西南地区感染率较高丁型肝炎以西南地区感染率较高慢慢性性HBV/HBsAg携携带带者者（HBsAg阳阳性性6个月，前者个月，前者DNA阳性）阳性）-HBsAg无症状携带者无症状携带者-HBsAg健康携带者健康携带者：经肝活检证：经肝活检证实无病变实无病变作者：姚树桐WHO.Wkly Epidemiol Rec.2000;75：18-19.HCV感染感染：世界流行情况世界流行情况10%No data available作者：姚树桐Geographic Distribution of HDV InfectionGeographic Distribution of HDV InfectionHDVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLowNoDataTaiwanPacificIslands作者：姚树桐Geographic Distribution of Hepatitis EGeographic Distribution of Hepatitis EOutbreaks or Confirmed Infection in 25%of Sporadic Non-ABC Outbreaks or Confirmed Infection in 25%of Sporadic Non-ABC Outbreaks or Confirmed Infection in 25%of Sporadic Non-ABC HepatitisHepatitisHepatitis作者：姚树桐流行病学：传播途径流行病学：传播途径（甲型肝炎和戊型肝炎）（甲型肝炎和戊型肝炎）粪口传播为主粪口传播为主日常生活接触日常生活接触甲型肝炎：水生贝类如毛蚶等甲型肝炎：水生贝类如毛蚶等戊型肝炎：饮用水污染戊型肝炎：饮用水污染甲型肝炎输血传播：偶见甲型肝炎输血传播：偶见作者：姚树桐图图 肯定、怀疑及潜在的肯定、怀疑及潜在的HEV传播途径传播途径作者：姚树桐流行病学：传播途径流行病学：传播途径（乙型肝炎（乙型肝炎/丁型肝炎和丙型肝炎）丁型肝炎和丙型肝炎）体液传播体液传播（输血传播）（输血传播）生活上的密切接触生活上的密切接触母婴传播母婴传播（垂直传播和水平传播）（垂直传播和水平传播）性性接接触触（唾唾液液、精精液液和和阴阴道道分分泌泌物物）：为输血传播的特殊形式为输血传播的特殊形式吸血昆虫：缺乏充足的证据吸血昆虫：缺乏充足的证据 作者：姚树桐流行病学：易感性与免疫力流行病学：易感性与免疫力 普遍易感普遍易感甲型肝炎：甲型肝炎：6个月婴儿不易感个月婴儿不易感不同不同HCV病毒株之间不存在交叉免疫病毒株之间不存在交叉免疫抗抗-HCV、抗、抗-HDIgG并非保护性抗体并非保护性抗体作者：姚树桐流行病学：流行特征流行病学：流行特征 散发性发病：甲型肝炎、戊型肝炎散发性发病：甲型肝炎、戊型肝炎暴发流行：暴发流行：甲型肝炎和戊型肝炎甲型肝炎和戊型肝炎1988年年上上海海市市毛毛蚶蚶所所致致甲甲型型肝肝炎炎流流行行，4个月，个月，31万例万例19861988年年新新疆疆南南部部地地区区两两起起戊戊型型肝肝炎水型流行，炎水型流行，18个月，个月，12万例万例季节分布季节分布甲型肝炎：甲型肝炎：秋、冬季秋、冬季戊型肝炎：戊型肝炎：雨季或洪水后雨季或洪水后乙、丙、丁型肝炎：季节分布不明显乙、丙、丁型肝炎：季节分布不明显 作者：姚树桐流行病学：流行特征流行病学：流行特征地理分布地理分布甲型肝炎地理分布不明显甲型肝炎地理分布不明显乙型肝炎：中国、非洲发展中国家乙型肝炎：中国、非洲发展中国家丙型肝炎：埃及丙型肝炎：埃及丁丁型型肝肝炎炎：南南美美洲洲、中中东东、巴巴尔尔干干半半岛、地中海、岛、地中海、我国西南地区我国西南地区戊戊型型肝肝炎炎：亚亚洲洲（南南亚亚次次大大陆陆）、非非洲发展中国家洲发展中国家全世界：感染全世界：感染HCV1.7亿人亿人感染感染HBV3.5亿人亿人作者：姚树桐发病机制：甲型肝炎发病机制：甲型肝炎HAV经口进人体内经口进人体内经肠道进入血流，引起病毒血症经肠道进入血流，引起病毒血症约约1周后到达肝周后到达肝通过胆汁排入肠道通过胆汁排入肠道HAV不引起细胞病变不引起细胞病变通过通过免疫介导引起肝细胞损伤免疫介导引起肝细胞损伤免疫复合物免疫复合物可能参与发病机制可能参与发病机制作者：姚树桐发病机制：乙型肝炎发病机制：乙型肝炎 以以免疫反应免疫反应为主，为主，病毒直接损伤病毒直接损伤为次为次免疫反应中以免疫反应中以细胞免疫反应细胞免疫反应为主为主迟迟发发型型超超敏敏反反应应（次次要要）：效效应应细细胞胞是是CD4Th细胞细胞T细胞毒反应（主要）：效应细胞是细胞毒反应（主要）：效应细胞是CD8T细胞细胞主主要要靶靶抗抗原原：肝肝细细胞胞膜膜上上的的HBcAg、胞胞膜膜型型HBeAg慢性化机制：慢性化机制：免疫耐受免疫耐受是关键因素之一是关键因素之一HBeAg的大量产生可能导致免疫耐受的大量产生可能导致免疫耐受 作者：姚树桐图图HBV感染的免疫应答过程感染的免疫应答过程作者：姚树桐急性感染及恢复急性感染及恢复慢性感染慢性感染B细胞一过性TH细胞B细胞CTL抗HBs细胞内病毒被清除细胞因子细胞外病毒被清除极低频率TH细胞CTL无抗HBs细胞内病毒持续存在细胞外病毒持续存在Th0/Th2细胞因子图图 急、慢性急、慢性HBV感染的免疫应答过程感染的免疫应答过程Lebray P,et al.J Hepatol,2003,39:S151作者：姚树桐图图HBV感染免疫发病机制简图感染免疫发病机制简图作者：姚树桐急、慢性乙型肝炎患者的急、慢性乙型肝炎患者的CTL特点特点急性乙型肝炎急性乙型肝炎-CTL应答是强烈应答是强烈多克隆性多克隆性，针对多个抗原位点，针对多个抗原位点-HLA-类分子的识别位点众多类分子的识别位点众多慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎-病毒抗原特异性的病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈应答很弱，呈单特异性或单特异性或寡特异性寡特异性-受染的肝细胞受染的肝细胞HLA-分子的表达低下分子的表达低下急性急性HBV感染后疾病转归的决定因素：与感染后疾病转归的决定因素：与HBV抗抗原肽结合的原肽结合的亲和力亲和力-MHC结合位点的多态性结合位点的多态性-T细胞受体库的差异细胞受体库的差异作者：姚树桐图图病毒性肝炎的可能转归：取决于病毒性肝炎的可能转归：取决于Treg细胞在肝内的移行细胞在肝内的移行Treg可保护宿主，免于自身免疫病，并启动细胞免疫应答可保护宿主，免于自身免疫病，并启动细胞免疫应答A：在在T效应细胞（效应细胞（CTL）已经启动，并造成）已经启动，并造成ALT增高，炎症反应之后，增高，炎症反应之后，Treg开始准备作出调整开始准备作出调整B：如果如果Treg渗入肝过早，可抑制渗入肝过早，可抑制T效应细胞导致病毒复制和感染持续效应细胞导致病毒复制和感染持续C：如果如果Treg渗入肝过迟，渗入肝过迟，T效应细胞已产生自我损伤效应细胞已产生自我损伤结论：结论：低病毒复制低病毒复制可能代表宿主病毒及可能代表宿主病毒及Treg之间的妥协之间的妥协NatureImmunol.2008作者：姚树桐Ganem D,Prince AM.N Engl J Med 2004,350:1118图图 急、慢性急、慢性HBV感染的血清学变化过程感染的血清学变化过程作者：姚树桐慢性感染慢性感染（%）有症状的有症状的感染感染（%）感染时的年龄感染时的年龄出生出生16月月712月月14年年年龄较大的年龄较大的儿童以及成年人儿童以及成年人020406080100100806040200乙型肝炎感染的结局：乙型肝炎感染的结局：感染时年龄的影响感染时年龄的影响慢性感染慢性感染有症状的感染有症状的感染作者：姚树桐Natural History of Chronic HBV InfectionAcuteAcuteInfectionInfectionChronicChronicCarrierCarrierResolutionResolution3050YearsChronicChronicHepatitisHepatitisStabilisationStabilisationProgressionProgressionCirrhosisCirrhosisCompensatedCompensatedCirrhosisCirrhosisLiverLiverCancerCancerDeathAdaptedfromFeitelson,LabInvest1994DecompensatedDecompensatedCirrhosisCirrhosis（DeathDeath）作者：姚树桐图图 慢性乙型肝炎（慢性乙型肝炎（CHB）感染自然史）感染自然史作者：姚树桐HBeAg+veCHBHBeAg-veCHBHBVinfectionClearentinfectionPersistentinfection（Resolved infection）（Chronicinfection）InactivativeinfectionActivativeinfection（withouthepatitis）（withhepatitis）InactivatedHBVcarrierInactivatedHBsAgcarrier（immunetolarence）（immunesilence）（HBeAg+ve,HBVDNA+ve）（HBeAg-ve,HBVDNA-ve）Fig.VariousmanifestationsofHBVinfection作者：姚树桐发病机制：急性自限性肝炎发病机制：急性自限性肝炎发生于发生于抗病毒免疫功能健全抗病毒免疫功能健全的个体的个体功功能能健健全全的的Tc细细胞胞攻攻击击受受HBV感感染染的的肝肝细胞细胞血中血中HBV被抗被抗-HBs、抗、抗-前前S等结合等结合IFN生成较多生成较多非非细细胞胞致致病病性性抗抗病病毒毒机机制制：HBV清清除除在在前，前，T细胞免疫病理在后细胞免疫病理在后病毒清除，感染终止病毒清除，感染终止作者：姚树桐发病机制：发病机制：重型肝炎重型肝炎急性重型肝炎急性重型肝炎强烈的强烈的T细胞毒反应细胞毒反应特异性抗体远多于特异抗原：特异性抗体远多于特异抗原：Arthus反应反应亚亚重重型型肝肝炎炎和和慢慢重重型型肝肝炎炎：内内毒毒素素细细胞胞因因子子轴轴-肝损伤肝损伤以肝坏死为主以肝坏死为主：急性重型肝炎、亚重型肝炎和部：急性重型肝炎、亚重型肝炎和部分慢重型肝炎分慢重型肝炎以肝功能失代偿为主以肝功能失代偿为主：部分慢重型肝炎：部分慢重型肝炎作者：姚树桐肝性脑病肝性脑病发病机制新认识发病机制新认识基本认识：基本认识：肠源性氮质肠源性氮质所致脑功能障碍所致脑功能障碍氨中毒氨中毒：仍处：仍处HE发病机制中心地位发病机制中心地位神经毒性脂肪酸、硫醇、酚、锰等研究不多神经毒性脂肪酸、硫醇、酚、锰等研究不多GABA起协同作用起协同作用内源性鸦片物质内源性鸦片物质及及星形胶质细胞星形胶质细胞作用受到重视作用受到重视兴奋性递质兴奋性递质：谷氨酸：谷氨酸-门冬氨酸、多巴胺、去门冬氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素甲肾上腺素抑制性递质抑制性递质：GABA、内源性、内源性BZ、地西泮结、地西泮结合抑制剂（合抑制剂（DBI）、）、5-HT、某些阿片类、某些阿片类作者：姚树桐发病机制：丙型肝炎发病机制：丙型肝炎 HCV引引起起宿宿主主的的免免疫疫反反应应是是肝肝脏脏损损伤伤的的主要原因主要原因HCV可可能能直直接接引引起起细细胞胞病病变变，也也是是丙丙型型肝炎肝脏损伤机制之一肝炎肝脏损伤机制之一巳证实巳证实CD81是丙型肝炎肝细胞受体是丙型肝炎肝细胞受体HCV的的易变异特点易变异特点使之可逃避宿主免疫使之可逃避宿主免疫导致感染慢性化导致感染慢性化 作者：姚树桐图图HCV与宿主免疫应答的相互作用与宿主免疫应答的相互作用作者：姚树桐发病机制：丁型肝炎发病机制：丁型肝炎通过类似通过类似HBV相同机制感染肝细胞相同机制感染肝细胞HDV对肝细胞有对肝细胞有直接致病性直接致病性免疫反应免疫反应亦有参与亦有参与作者：姚树桐病理解剖：急性肝炎病理解剖：急性肝炎 肝细胞变性及气球样变肝细胞变性及气球样变肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体肝细胞嗜酸性变和嗜酸性小体肝细胞灶性坏死与再生肝细胞灶性坏死与再生汇管区可见炎症细胞浸润汇管区可见炎症细胞浸润作者：姚树桐病理解剖：慢性肝炎病理解剖：慢性肝炎 过去分型过去分型慢性迁延性肝炎（慢性迁延性肝炎（CPH）慢性活动性肝炎（慢性活动性肝炎（CAH）：）：碎屑样坏死碎屑样坏死现在分型现在分型轻轻度度慢慢肝肝：包包括括CPH、慢慢性性小小叶叶性性肝肝炎炎及及轻轻型型CAH，碎屑样坏死碎屑样坏死中度慢肝中度慢肝：相当于：相当于中型中型CAH,小叶结构保留小叶结构保留重重度度慢慢肝肝：相相当当于于重重型型CAH,小小叶叶结结构构紊紊乱乱，或或形成早期肝硬化形成早期肝硬化 作者：姚树桐ChronicactivehepatitisChronicactivehepatitis（mildmild）ChronicactivehepatitisChronicactivehepatitis（severesevere）ChronicpersistenthepatitisChronicpersistenthepatitis作者：姚树桐作者：姚树桐MononuclearcellsFibrosisChronichepatitisReversibleCirrhosisIrreversibleMononuclearMononuclearFibrosisFibrosis作者：姚树桐病理解剖：重型肝炎病理解剖：重型肝炎 急性重型肝炎急性重型肝炎：大块坏死大块坏死 （急性肝坏死）（急性肝坏死）亚重型肝炎亚重型肝炎：亚大块坏死亚大块坏死 （亚急性肝坏死）（亚急性肝坏死）慢重型肝炎慢重型肝炎：在慢性肝炎的基础下出现：在慢性肝炎的基础下出现亚急性重型肝炎亚急性重型肝炎的病理改变的病理改变 作者：姚树桐表表 肝衰竭的分型肝衰竭的分型命名命名定义定义急性肝衰竭急性肝衰竭（ALF）急性起病，急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表现周以内出现肝衰竭的临床表现亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭（SALF）起病较急，起病较急，15日日26周出现肝衰竭的临床表现周出现肝衰竭的临床表现慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭（ACLF）在慢性肝病基础上出现在慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿急性肝功能失代偿慢性肝衰竭慢性肝衰竭（CLF）在终末期肝病基础上，出现在终末期肝病基础上，出现慢性肝功能失代偿慢性肝功能失代偿肝衰竭诊治指南肝衰竭诊治指南,2006,8PTA 40%；CLF：T.Bil171mol/L作者：姚树桐图图 肝硬化的肝内血管及结构变化肝硬化的肝内血管及结构变化作者：姚树桐图图 肝纤维化的启动及维持肝纤维化的启动及维持作者：姚树桐图图急急性性重重型型肝肝炎炎所所致致大大块块坏坏死死作者：姚树桐图图急性重型肝炎所致大块坏死急性重型肝炎所致大块坏死作者：姚树桐图图急性重型肝炎所致大块坏死（光镜下）急性重型肝炎所致大块坏死（光镜下）作者：姚树桐图图肝炎肝硬化肝炎肝硬化作者：姚树桐图图肝炎肝硬化肝炎肝硬化作者：姚树桐病理解剖：淤胆型肝炎病理解剖：淤胆型肝炎轻度急性肝炎变化轻度急性肝炎变化毛细胆管内胆栓形成毛细胆管内胆栓形成肝细胞内胆色素滞留肝细胞内胆色素滞留肝细胞内小点状色素颗粒肝细胞内小点状色素颗粒作者：姚树桐肝性脑病的最新定义及分型肝性脑病的最新定义及分型传统观点传统观点：HE系严重型肝炎病所致，以代谢紊乱为主要特征系严重型肝炎病所致，以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调的综合征的中枢神经系统功能失调的综合征有关有关HE的最新共识（的最新共识（2001年）年）将将“严重型肝炎病严重型肝炎病”修正为修正为“严重的肝功能失调或障碍严重的肝功能失调或障碍”将将HE分为三种主要类型分为三种主要类型A型型为为急性肝衰竭急性肝衰竭相关（相关（ALFA-HE），不包括慢性肝病伴），不包括慢性肝病伴发的急性发的急性HEB型型为为不伴有内在肝病不伴有内在肝病的严重门体分流，需肝活检提示肝的严重门体分流，需肝活检提示肝组织学正常组织学正常C型型指在指在慢性肝病慢性肝病/肝硬化肝硬化基础上发生的基础上发生的HE，不论其临床表，不论其临床表现是否急性现是否急性作者：姚树桐病理生理：出血病理生理：出血 肝肝细细胞胞坏坏死死致致由由肝肝合合成成的的多多种种凝血因子缺乏凝血因子缺乏血小板减少血小板减少DIC食管静脉破裂食管静脉破裂出血出血作者：姚树桐临床表现：潜伏期临床表现：潜伏期 甲型肝炎甲型肝炎1545日日乙型肝炎乙型肝炎30180日日丙型肝炎丙型肝炎15150日日戊型肝炎戊型肝炎1070日日丁型肝炎丁型肝炎30180日？日？作者：姚树桐临床表现：急性甲型肝炎临床表现：急性甲型肝炎 黄疸前期黄疸前期起病急起病急发热乏力象感冒发热乏力象感冒消化症状更突出消化症状更突出纳纳差差、厌厌油油、恶恶心心、呕呕吐吐、上上腹腹痛痛、肝肝区区痛、腹泻、尿色加深痛、腹泻、尿色加深本期持续本期持续121日，日，平均平均57日日 黄疸期黄疸期热热退退黄黄疸疸现现，症症状状有有所减，肝大有压痛所减，肝大有压痛持续持续26周周恢复期恢复期黄黄疸疸消消退退，症症状状减减轻轻或或消消失失，肝肝、脾脾回回缩缩,肝功能恢复正常肝功能恢复正常持续持续2周至周至4个月个月总病程约总病程约24个月个月作者：姚树桐作者：姚树桐FecalHAVSymptomsALTALTALTIgManti-HAVIgManti-HAVIgManti-HAVTotalanti-Totalanti-Totalanti-HAVHAVHAVMonthsafterExposureMonthsafterExposureMonthsafterExposureTiterTiterTiterTypicalSerologicCourseTypicalSerologicCourse01234561224HepatitisAVirusInfectionHepatitisAVirusInfection作者：姚树桐滴度滴度接触病毒后的月份接触病毒后的月份症状症状抗抗-HBe01234561224黄疸黄疸ALT抗抗-HBcHBeAgHBsAg抗抗-HBs有症状的有症状的急性乙型肝炎急性乙型肝炎作者：姚树桐接触接触HBV后的时间（月）后的时间（月）01 2 345 61224ALT抗抗-HBs抗抗-HBc抗抗-HBeHBsAg亚临床型乙型肝炎亚临床型乙型肝炎滴度滴度作者：姚树桐临床表现：临床表现：CHB 轻度轻度：病情较轻，症状不明显，生化指标仅：病情较轻，症状不明显，生化指标仅12项轻度异常项轻度异常中度中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间重度之间重度重度：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大，无门脉高面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大，无门脉高压，白蛋白压，白蛋白32g/L、胆红素、胆红素85.5mol/L、PTA40%60%（三项之一）（三项之一）作者：姚树桐接触接触HBV后的时间后的时间滴度滴度ALT抗抗-HBc抗抗-HBe症状症状56012346 712 3458 910HBsAgHBeAg月月年年图图CHB血清学演变经过血清学演变经过作者：姚树桐SerologicPatternofAcuteHCVInfectionwithRecoverySymptoms+/-TimeafterExposureTiteranti-HCVALTNormal0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonthsHCVRNA作者：姚树桐SerologicPatternofAcuteHCVInfectionwithProgressiontoChronicInfectionSymptoms+/-TimeafterExposureTiteranti-HCVALTNormal0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonthsHCVRNA作者：姚树桐HBV-HDVCoinfectionHBV-HDVCoinfectionTypicalSerologicCourseTypicalSerologicCourseTimeafterExposureTimeafterExposureTiterTiteranti-HBsSymptomsALTElevatedTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAg作者：姚树桐HBV-HDVSuperinfectionHBV-HDVSuperinfectionTypicalSerologicCourseTypicalSerologicCourseTimeafterExposureTimeafterExposureTiterTiterJaundiceSymptomsALTTotalanti-HDVIgManti-HDVHDVRNAHBsAg作者：姚树桐HepatitisEVirusInfectionHepatitisEVirusInfectionTypicalSerologicCourseTypicalSerologicCourseWeeksafterExposureWeeksafterExposureTiterTiterSymptomsALTIgGanti-HEVIgManti-HEVVirusinstool0 12 3 4 5 6 7 8 9 10111213作者：姚树桐临床表现：各型