副肿瘤综合征的研究进展.ppt

副肿瘤综合征周义成08-10-16副肿瘤综合征是非转移性综合征,不是由肿瘤化疗的毒性、脑血管病、凝血障碍、感染或毒物、金属性毒物等原因所引起的神经功能缺损。副肿瘤综合征远不像神经系统转移瘤那么普通,与其他系统肿瘤的神经系统非转移性并发症相比也很少见,但由于以下几个原因它们对临床非常重要:副肿瘤综合征经常会导致严重而持久性的神经功能缺损;在绝大多数具有副肿瘤综合征的患者中,神经系统症状是尚未诊断的肿瘤的仅有特征,因此神经科医生必须能够敏锐地识别和诊断这些综合征;对于确诊的癌症患者,副肿瘤综合征是与神经系统功能缺损进行鉴别诊断的重要部分;副肿瘤综合征的早期诊断可以极大提高肿瘤患者治愈的可能性并有利于神经功能的恢复。本文对副肿瘤综合征的发病机制、临床特征、诊断标准及治疗进展进行综述。发病机制1发病机制副肿瘤综合征目前被认为是一种自身免疫性疾病,其准确的免疫病理方面的遗传机制还不清楚。自身免疫论的核心就是肿瘤细胞表达肿瘤性神经抗原,这种抗原与由神经元正常表达的分子具有同源性及抗原相关性,并且在少数病例中一开始正是自身免疫反应促使肿瘤浸润并攻击神经元,使之表达相同和相关的抗原。一些副肿瘤性抗体有选择性地与神经元发生反应,并且仅在具有特殊临床综合征的患者身上被发现,例如在视网膜退化患者身上存在抗恢复蛋白抗体、在小脑退化患者身上发现抗 或抗 抗体。绝大多数副肿瘤性自身抗体存在较广泛,能与较多神经元反应,并且与大量的临床神经系统综合征或多病灶的脑脊髓炎相联系。这些抗体中较普遍的是抗 抗体和抗 2抗体。患小细胞肺癌的患者往往能检测出不止一种类型的抗体1。抗神经元性自身抗体是导致临床症状的直接因素。典型的例子就是 肌无力综合征,它是由抗体针对突触前神经肌肉接头处的电压门控式钙离子通道发生反应所致。自身抗体直接针对位于神经末梢的电压门控式钾离子通道发生反应,被认为是导致副肿瘤性神经性肌强直的直接原因。抗电压门控式钙离子通道抗体和抗电压门控式钾离子通道抗体也可能分别会导致神经元损伤或使部分副肿瘤性小脑退化和副肿瘤性边缘叶脑炎患者神经功能缺损。在一些霍奇金淋巴瘤患者抗体针对谷氨酸受体的反应可能会直接介导浦肯野细胞损伤。在与癌症有关的视网膜退化患者中,抗修复性抗体或许会直接导致细胞毒作用。对于绝大多数与抗神经元抗体有关的中枢神经系统综合征来说,很有可能自身抗体只是自身免疫的一种现象或“痕迹”,而不是直接导致神经元损伤的原因。2临床特征临床特征几乎所有类型的肿瘤都有可能发生副肿瘤综合征,但绝大多数副肿瘤综合征都会有一种或几种代表性的特殊肿瘤。神经母细胞瘤和小细胞肺癌是使儿童和成人都容易发生副肿瘤综合征的典型代表。副肿瘤性斜视眼阵挛 肌阵挛在儿童神经母细胞瘤患者中发病率为2%3%。小细胞肺癌患者中1%3%的患者会出现 肌无力综合征或别的副肿瘤综合征。还有可能发生副肿瘤综合征的比较有代表性的肿瘤包括乳腺癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤以及胸腺瘤。副肿瘤综合征可以影响到中枢和外周神经系统的任何部位,在个别患者身上还会影响神经系统的某些特殊部位。副肿瘤综合征的症状和体征是分离的,但有些特征却是一致的。神经功能障碍通常在肿瘤之前出现并被证实。在有些病例中早期找到肿瘤是很难的,肿瘤通常在神经功能障碍出现以后几个月甚至是几年才被发现。全身正电子发射计算机断层（PET)扫描可能是发现隐蔽的肿瘤的最好扫描方法。副肿瘤综合征导致的神经系统症状会在几天到几个月内迅速发展,且通常很严重,可能致残甚至是致命的。3诊断标准诊断标准:典型的中枢神经系统副肿瘤综合征有:小脑退化、边缘叶脑炎、脑脊髓炎、感觉神经元病、斜视眼阵挛 肌阵挛。因为抗神经元抗体并不总是存在于副肿瘤综合征的患者体内,而且这种抗体也能存在于没有副肿瘤综合征的肿瘤患者体内,最近有人建议使用一套新的诊断标准,这些标准包括:神经综合征的类型抗神经元抗体的类型;肿瘤的存在与否。基于这些信息,确诊副肿瘤综合征和疑似副肿瘤综合征。确诊副肿瘤综合征指:典型的综合征表现,有已经确诊的肿瘤,并且5年内神经系统症状不断进展;综合征不典型,但在肿瘤治疗后症状痊愈或有明显改善;有已经确诊的肿瘤,综合征不典型,但5年内神经系统症状不断进展,同时存在抗神经元抗体;不伴有肿瘤的神经系统综合征(典型或不典型),并具有高度特异性的抗体。疑似副肿瘤综合征指:典型的综合征,有肿瘤的高危因素,不具有抗神经元抗体;不伴肿瘤的神经系统综合征(典型或不典型),具有相对特异性的抗神经元抗体;有已经确诊的肿瘤,综合征不典型,但2年内神经系统症状不断进展,没有抗神经元抗体。对疑似副肿瘤综合征患者重要的不是去寻找自身抗体,而是根据患者特殊的神经系统临床表现直接寻找相关肿瘤。但许多患者的相关肿瘤是隐匿性的,或者必须在反复查找后才能被证实。抗神经元抗体的价值就是当它们存在时可以大大提高对肿瘤存在的可能性的怀疑,并且抗体的类型可以大大缩小寻找相关肿瘤的范围。4治疗进展治疗进展肿瘤的早期诊断和治疗是稳定和改善副肿瘤综合征的主要因素,也是这类功能障碍治疗的主要目标。对确诊或疑似患有副肿瘤综合征的患者的临床处理包括4个方面内容:证实功能障碍确实是副肿瘤性的;相关肿瘤的鉴别;肿瘤的治疗以及抑制自身免疫因子对神经元的损伤。副肿瘤综合征对治疗的反应随功能障碍的不同和患者自身情况的不同会发生不同的变化。对患有 肌无力综合征、神经性肌强直或强直面容综合征的患者来说,一些具有免疫抑制作用或能影响肿瘤的药物可以改善神经系统症状。如果副肿瘤综合征的确是一种自身免疫性疾病,那么在理论上它们对免疫抑制剂和免疫调节剂治疗应该产生反应,尽管也有一些患者可能从免疫抑制剂治疗中受益,但实际上由于综合征较低的发病率使得免疫抑制剂的治疗效果难以评估。神经系统综合征通常会自然地稳定(尽管会有一定程度的严重残疾),也就很难说是由于肿瘤治疗和(或)免疫抑制剂治疗使“疾病稳定”。一般来说,相对于中枢神经系统综合征,影响外周神经系统的综合征更有可能通过肿瘤治疗和(或)免疫抑制剂治疗而得到改善。由抗体与神经细胞膜上的受体和离子通道发生反应所引起的综合征(如 综合征和神经性肌强直)更有可能对免疫治疗产生反应。对于严重的中枢神经系统综合征,包括与抗 抗体相关的脑脊髓炎 感觉神经元病和与抗 抗体相关的小脑退化,尽管采用了侵入性的肿瘤治疗和大量的免疫抑制剂治疗,仍只有不到10%的患者会有明显的神经功能改善,大多数此类患者由于诊断时间的延误可能都已经发生神经元的不可逆性损伤。患有别的中枢神经系统综合征的患者,包括斜视眼阵挛 肌阵挛、边缘叶脑炎或强直面容综合征的患者,神经系统功能改善的可能性较高,提示免疫介导的神经元损害并没有导致神经死亡。一步进展,那么尝试应用免疫抑制剂治疗神经功能障碍会对肿瘤的进化产生不利的影响,目前没有证据表明免疫抑制剂对副肿瘤综合征患者的肿瘤治疗有帮助,但也没有肯定的证据表明给予免疫抑制剂治疗会导致患者肿瘤预后不良。结论神经系统临床综合征的出现,能增加医生对确认或疑似肿瘤患者有副肿瘤性神经功能障碍的怀疑,特异性抗体的存在是对此类功能障碍非常有用的一种诊断标志。绝大多数副肿瘤综合征的免疫病理遗传学机制仍不清楚。副肿瘤综合征患者常伴有严重而持久性的神经功能缺陷,快速诊断和侵入性治疗能使其受益。