幼年型粒单细胞白血病-PPT课件.pptx

幼年型粒幼年型粒-单核单核细胞白血病细胞白血病1幼年型粒幼年型粒-单核细胞白血病（单核细胞白血病（juvenile juvenile myelomonocytic leukemiamyelomonocytic leukemia，JMMLJMML）是一）是一种罕见的克隆性造血干细胞增生异常性种罕见的克隆性造血干细胞增生异常性疾病。多发生在幼年期。疾病。多发生在幼年期。过去称为过去称为“幼年型慢性粒细胞白血病幼年型慢性粒细胞白血病（JCMLJCML）”，19901990年国际年国际JMMLJMML工作组工作组和欧洲和欧洲MDSMDS工作组将工作组将JCMLJCML更名为更名为JMMLJMML。2发病机制发病机制JMMLJMML起源于多能造血干细胞，可造成红系、髓系和巨核起源于多能造血干细胞，可造成红系、髓系和巨核系的发育异常。其异常增生的特点表现在外周血和骨髓系的发育异常。其异常增生的特点表现在外周血和骨髓的单核细胞明显增高。的单核细胞明显增高。JMMLJMML与多发性神经纤维瘤与多发性神经纤维瘤型型(NF1)(NF1)关系密切，而后被关系密切，而后被人们关注，人们关注，NF1NF1是一种常染色体显性遗传病，是一种常染色体显性遗传病，NF1NF1儿童明儿童明显增加发展成为恶性髓系白血病的危险，包括粒单核白显增加发展成为恶性髓系白血病的危险，包括粒单核白血病，急性髓系白血病，血病，急性髓系白血病，NF1NF1基因位于基因位于17q17q1 11.21.2，19901990年被年被克隆，编码信号蛋白神经纤维素克隆，编码信号蛋白神经纤维素(neurofibromin)(neurofibromin)，约，约15%15%的的JMMLJMML的患儿伴有的患儿伴有NF1NF1，有，有15%15%无无NF1NF1证据而有证据而有NF1NF1基因基因突变，突变，NF1NF1基因的丢失使细胞内的基因的丢失使细胞内的RasRas信号传导途径激活，信号传导途径激活，从而导致从而导致NF1NF1患儿发展成白血病。患儿发展成白血病。3发病机制发病机制NoonanNoonan综合征患儿也容易发生综合征患儿也容易发生JMMLJMML，该患儿有，该患儿有50%50%具有具有PTPN11PTPN11基因突变，该基因位于染色体基因突变，该基因位于染色体12q2412q24，编码蛋白酪，编码蛋白酪氨酸氨酸SHP2SHP2。SHP2SHP2位于生长因子和蛋白激酶下游，受位于生长因子和蛋白激酶下游，受RASRAS生长信号的调控。当生长信号的调控。当PTPN11PTPN11基因发生突变后，基因发生突变后，SHP2SHP2的磷的磷酸酶活性增强，从而延长酸酶活性增强，从而延长RASRAS和和ERK2/MAPK1ERK2/MAPK1通路活性、通路活性、促进细胞增殖。因此认为促进细胞增殖。因此认为PTPN11PTPN11基因突变也是导致基因突变也是导致JMMLJMML发生的重要因素。发生的重要因素。还有一些遗传性疾病，如染色体还有一些遗传性疾病，如染色体8-8-三体型、三体型、7-7-单体综合征单体综合征患儿，与患儿，与JMMLJMML有相似的临床表现，但有相似的临床表现，但7-7-单体综合征单体综合征HbFHbF减低，这与减低，这与JMMLJMML相反。相反。4临床表现临床表现95%95%的患儿在诊断时年龄小于的患儿在诊断时年龄小于4 4岁，其中岁，其中60%60%发生在发生在2 2岁以岁以前。男性多于女性，男：女为前。男性多于女性，男：女为1.41.42.52.5：1 1。起病可急或缓，常以呼吸道症状为主。最常见的表现是起病可急或缓，常以呼吸道症状为主。最常见的表现是发热、不适、咳嗽、腹胀。扁桃体炎、支气管炎、肺部发热、不适、咳嗽、腹胀。扁桃体炎、支气管炎、肺部感染常见，但这些不是感染常见，但这些不是JMMLJMML的特异表现，与婴儿期的多的特异表现，与婴儿期的多种微生物感染表现类似，因此应注意除外感染因素。种微生物感染表现类似，因此应注意除外感染因素。最主要的是骨髓增殖性疾病的表现，肝、脾、淋巴结肿最主要的是骨髓增殖性疾病的表现，肝、脾、淋巴结肿大。皮肤损害是常见且重要的特征，见于半数以上的患大。皮肤损害是常见且重要的特征，见于半数以上的患儿，表现为多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹，甚至为化脓儿，表现为多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹，甚至为化脓性皮疹，黄色瘤，牛奶咖啡斑，由于血小板减少而继发性皮疹，黄色瘤，牛奶咖啡斑，由于血小板减少而继发出血亦非罕见。对激素治疗无反应。出血亦非罕见。对激素治疗无反应。5实验室检查实验室检查 血象血象 Hb Hb轻中度减低，轻中度减低，PltPlt减少，半数在减少，半数在501050109 9/L/L以下，白细以下，白细胞增多，胞增多，2/32/3患儿在患儿在501050109 9/L/L以下，少数患儿以下，少数患儿(10%)(10%HbF10%，HbA2HbA2减低，减低，免疫球蛋白呈多克隆增加，血清溶菌酶增加，中性粒细免疫球蛋白呈多克隆增加，血清溶菌酶增加，中性粒细胞碱性磷酸酶减低，正常或增加，并不能提供诊断依据。胞碱性磷酸酶减低，正常或增加，并不能提供诊断依据。8诊断标准诊断标准20082008年年WHOWHO发布了发布了JMMLJMML的最新诊断标准的最新诊断标准条目条目1 1（全部满足）（全部满足）条目条目2 2（满足其中至少（满足其中至少1 1条）条）条目条目3 3（满足其中至少（满足其中至少2 2条）条）无无BCR/ABLBCR/ABL融合基融合基因因RASRAS或或PTPN11PTPN11基基因突变因突变WBCWBC10000/ul10000/ul单核细胞绝对值单核细胞绝对值1000/ul1000/ul临床诊断临床诊断NF1NF1或或NF1NF1基因突变基因突变外周血出现髓系幼外周血出现髓系幼稚细胞稚细胞骨髓幼稚细胞骨髓幼稚细胞20%20%7-7-单体综合征单体综合征HbFHbF增高增高脾肿大脾肿大 染色体克隆性异常染色体克隆性异常（除外（除外7 7单体）单体）细胞培养对细胞培养对GM-GM-CSFCSF敏感敏感9鉴别诊断鉴别诊断婴幼儿期类白血病反应：婴幼儿期类白血病反应：可有肝脾大，血小板减少，末可有肝脾大，血小板减少，末梢血象中偶见中晚幼粒及有核红细胞，但往往存在慢性梢血象中偶见中晚幼粒及有核红细胞，但往往存在慢性感染灶，无单核细胞增高及感染灶，无单核细胞增高及HbFHbF明显升高。明显升高。巨细胞病毒及巨细胞病毒及EBEB病毒感染：可有发热，肝脾淋巴结肿大，病毒感染：可有发热，肝脾淋巴结肿大，白细胞增多，血小板减少，但骨髓常呈增生低下，巨核白细胞增多，血小板减少，但骨髓常呈增生低下，巨核细胞不减少，无明显单核细胞增高及细胞不减少，无明显单核细胞增高及HbFHbF明显升高，病明显升高，病毒学检查为阳性。毒学检查为阳性。郎格罕组织细胞增生症：郎格罕组织细胞增生症：可表现为白细胞增多，单核细可表现为白细胞增多，单核细胞增多，肝脾肿大，皮肤损害，与胞增多，肝脾肿大，皮肤损害，与JMMLJMML特征性的鉴别特征性的鉴别是绝大多数患儿有骨骼的损伤并在骨髓、脾、皮肤等组是绝大多数患儿有骨骼的损伤并在骨髓、脾、皮肤等组织中发现织中发现S-100S-100+的郎格罕细胞。的郎格罕细胞。CML CML：CMLCML患儿亦可表现为白细胞增多、脾肿大。患儿亦可表现为白细胞增多、脾肿大。10治疗治疗 JMMLJMML化疗效果不佳，造血干细胞移植是目前唯一明确能化疗效果不佳，造血干细胞移植是目前唯一明确能够改善够改善JMMLJMML预后的治疗方法。移植后预后的治疗方法。移植后5 5年生存率可达年生存率可达50%50%以上，而移植死亡率在以上，而移植死亡率在15%15%以下。以下。但移植前没有标准方案。对于无明显症状的患儿，可以但移植前没有标准方案。对于无明显症状的患儿，可以观察而无需治疗。观察而无需治疗。移植前强化疗已不再推荐，如果患儿具有高白细胞及明移植前强化疗已不再推荐，如果患儿具有高白细胞及明显脏器浸润，可用巯嘌呤显脏器浸润，可用巯嘌呤(6-MP)(6-MP)50mg/m50mg/m2 2.d.d，也可加维甲，也可加维甲酸，但效果不肯定。酸，但效果不肯定。对病情严重患儿，可用小剂量阿糖胞苷对病情严重患儿，可用小剂量阿糖胞苷40mgm40mgm2 2.d*5.d*5天；天；如果效不佳，可联用蒽环类药物。如果效不佳，可联用蒽环类药物。移植前是否脾切除存在争论。移植前是否脾切除存在争论。靶向治疗主要是抑制靶向治疗主要是抑制RASRAS及其调控通路中的相关蛋白，及其调控通路中的相关蛋白，正在细胞及动物中进行研发。正在细胞及动物中进行研发。11预预 后后 JMMLJMML预后差，多数自然生存期短于预后差，多数自然生存期短于9 9个月，但其病程存个月，但其病程存在异质性，并于诊断时年龄明显相关。在异质性，并于诊断时年龄明显相关。67%67%的婴儿的婴儿JMMLJMML平均生存期可达平均生存期可达5 5年，而年，而1 1岁以上的儿童岁以上的儿童JMMLJMML，若不治疗，将不能获得长期生存。，若不治疗，将不能获得长期生存。提示预后好的因素有：提示预后好的因素有：年龄年龄 1 HbF15 5%；Plt4010 Plt40109 9/L/L；无克隆性遗传学异常者。无克隆性遗传学异常者。具有良好因素的患儿，即使不行造血干细胞移植，也有具有良好因素的患儿，即使不行造血干细胞移植，也有一半孩子可获得一半孩子可获得2424年的长期生存。年的长期生存。12预防预防 避免接触有害因素：孕妇和小儿均应避免接触避免接触有害因素：孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质，电离辐射等引起白血病的因素，有害化学物质，电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施；避免环境污染，尤其是室内环境污染；注施；避免环境污染，尤其是室内环境污染；注意合理用药，慎用细胞毒药物等。意合理用药，慎用细胞毒药物等。大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病，做好预防接种。染性疾病，做好预防接种。做好优生工作，防止某些先天性疾病，如做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-21-三体，范可尼贫血等。三体，范可尼贫血等。13