肺癌的靶向治疗ppt课件.ppt

肺癌的靶向治肺癌的靶向治肺癌的靶向治肺癌的靶向治疗疗疗疗南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院肿瘤中心肿瘤中心束永前束永前靶点靶点靶点靶点Growth factorsTumourvasculatureDisseminatingtumour cellsInvasionCell cycle controlProliferatingtumour cellsAngiogenesisSignal transduction靶向治靶向治靶向治靶向治疗疗疗疗的常的常的常的常见见见见种种种种类类类类1.1.小分子表皮生小分子表皮生长因子受体（因子受体（EGFR）酪氨酸激）酪氨酸激酶抑制抑制剂，如吉非替尼，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙易瑞沙)；埃；埃罗替尼（替尼（Erlotinib,Tarceva）；）；2.2.抗抗EGFR的的单抗，如西妥昔抗，如西妥昔单抗（抗（Cetuximab,Erbitux）；）；3.3.抗抗HER-2的的单抗，如赫抗，如赫赛汀（汀（Trastuzumab,Herceptin）；）；4.Bcr-Abl酪氨酸激酪氨酸激酶抑制抑制剂，如伊，如伊马替尼替尼（Imatinib）；）；5.5.血管内皮生血管内皮生长因子受体抑制因子受体抑制剂，如，如Bevacizumab(Avastin)；靶向治靶向治靶向治靶向治疗疗疗疗的常的常的常的常见见见见种种种种类类类类6.6.抗抗CD20的的单抗，如利妥昔抗，如利妥昔单抗（抗（Rituximab）；）；7.IGFR1激激酶抑制抑制剂，如，如NVPAEW541；8.mTOR激激酶抑制抑制剂，如，如CCI779；9.9.泛素蛋白泛素蛋白酶体抑制体抑制剂，如，如Bortezomib；10.10.其他，如其他，如Aurora激激酶抑制抑制剂，组蛋白去乙蛋白去乙酰化化酶（HDACs）抑制）抑制剂等。等。EGFR EGFR vthe epidermal growth factor vtransforming growth factor-.vTK and secondary signaling pathways,EGFREGFR变变异和异和异和异和过过表达表达表达表达v60%to 80%肺癌病人的肺癌病人的EGFR变异或上异或上调 vEGFR过表达：肺表达：肺鳞癌癌(84%),大大细胞胞(68%),腺癌腺癌(65%)EGFREGFR途径途径途径途径药药物物物物vEGFR单克隆抗体克隆抗体结合合(cetuximab）v下游的小分子下游的小分子 TKIs(erlotinib和和gefitinib Iressa).GefitinibGefitinib上市前上市前上市前上市前v选择性性EGFR TK inhibitor v2003年年5月快速批准用于月快速批准用于进展期展期NSCLC的治的治疗 起初起初的研究是的研究是满意的。意的。vgefitinib 联合或序合或序贯含含铂方案没有提高方案没有提高OS、PFS和和TTP vPhase II trials 研究了研究了单药解救治解救治疗的的疗效，效，对于于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒性也适度。、疾病控制、生存期有部分效果，毒性也适度。GefitinibGefitinib上市后上市后上市后上市后vISEL(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer),安慰安慰剂对照随机的照随机的 Phase III trial。1,600 复治病人复治病人,结果没有果没有统计学上的生存期的差学上的生存期的差异。异。v不再推荐使用。不再推荐使用。v上市后第二个上市后第二个试验INTEREST,在在1,400个复治个复治的有的有转移或复移或复发的病人中比的病人中比较了了docetaxel 和和gefitinib 的的疗效，效，2007年将公布年将公布结果果.E ErlotinibrlotinibvErlotinib,另一种奎那另一种奎那唑啉啉类化合物化合物,可可选择性地性地直接抑制直接抑制EGFR 酪氨酸激酪氨酸激酶并减少并减少EGFR 的自身的自身磷酸化作用磷酸化作用,从而从而导致致细胞生胞生长停止和走向凋亡停止和走向凋亡verlotinib与与标准化准化疗联合首次合首次显示了生存示了生存优势vFDA批准用于局部晚期或批准用于局部晚期或转移性的移性的NSCLC（至（至少先前有一个化少先前有一个化疗方案失方案失败）.E ErlotinibTRIBUTErlotinibTRIBUTE研究研究研究研究v北美北美TRIBUTE 研究，研究，Phase III 试验，1059 初治病初治病人，随机接受人，随机接受 erlotinib(150 mg/d)或者安慰或者安慰剂联合合carboplatin-paclitaxel vOS、MTTP、客、客观反反应无差异无差异 v副作用相似，副作用相似，erlotinib组腹泻腹泻发生率稍高生率稍高(47.7%vs 43.2%).E ErlotinibTRIBUTErlotinibTRIBUTE研究研究研究研究vTRIBUTE研究研究亚组分析分析显示示v不吸烟者不吸烟者联合合erlotinib可以可以获得生存期的益得生存期的益处(median survival,23 vs 10 months;hazard ratio,0.49;95%confidence interval,0.28-0.85)E ErlotinibTALENTrlotinibTALENT研究研究研究研究vTALENT研究，国研究，国际 Phase III trial，1172个个初治初治进展期展期NSCLC病人随机接受病人随机接受 erlotinib（150 mg/d）或安慰或安慰剂 联合合6周期周期 GP方案方案vErlotinib GP没有改善没有改善 OS、TTP和和QOL v毒性相似，毒性相似，erlotinib 组3/4度腹泻度腹泻(6%vs 1%)和和3/4度皮疹度皮疹(10%vs 1%)发生率稍高生率稍高.EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗(C-225)(C-225)v是免疫球蛋白是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合的人源化嵌合单抗抗,可以阻断可以阻断EGF 和和TGF与与EGFR 的的结合。合。这一一竞争性争性结合合的后果是抑制了相关配体的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸激合后的酪氨酸激酶活性活性和其后的和其后的肿瘤生瘤生长。v结直直肠癌和癌和头颈部部鳞癌癌(Median survival 54m vs.28m,P=0.02)有效有效CetuximabCetuximab临临床研究床研究床研究床研究vNSCLC研究正在研究正在进行。行。v一一线转移性移性NSCLC中，研究了中，研究了cetuximab联合合 PC,GCb,and VC.v二二线治治疗中中,报道了道了docetaxel(75mg/m2 I.V.every 3 weeks)联合合cetuximab(400mg/m2 I.V.week 1,then 250 mg/m2 weekly thereafter)治治疗 EGFR-positive肿瘤瘤.化化疗失失败的病人中仍有的病人中仍有25%-30%的的RR.v一个一个Phase III trial 正在比正在比较docetaxel或或pemetrexed cetuximab的的疗效效EGFREGFR靶向治靶向治靶向治靶向治疗疗的的的的疗疗效效效效预测标预测标志志志志vEGFR治治疗效果不同？效果不同？v亚组分析分析现实了了 在日本人种中女性、不吸烟、在日本人种中女性、不吸烟、支气管肺泡癌的支气管肺泡癌的总有效率高，有效率高，v其存在高其存在高频的的EGFR mutationsEGFREGFR靶向治靶向治靶向治靶向治疗疗疗疗效的效的效的效的标标志志志志vEGFR变异可以作异可以作为EGFR靶向治靶向治疗的的预测指指标vTK domain of the EGFR 变异异gefitinib有效有效vTK domain of the EGFR无无变异异 gefitinib不反不反应vEGFR mutations erlotinib有效有效vEGFR 无无变异异 erlotinib无效无效EGFREGFR靶向治靶向治靶向治靶向治疗疗疗疗效的效的效的效的标标志志志志vK-ras变异异 EGFR下游的下游的MAPK（mitogen-activated protein kinase)信号通路信号通路 预后差后差v肺腺癌中，吸烟与肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关异有关vTRIBUTE研究中，研究中，K-ras变异者生存期和异者生存期和TTP短短VEGF Signaling PathwayVEGF Signaling Pathwayv血管生成的作用血管生成的作用vVEGF(Vascular endothelial growth factor)及其及其变异体异体vVEGFRbevacizumabbevacizumabv重重组人源化人源化VEGF单抗抗vBevacizumab与与标准化准化疗联合首次合首次显示了生存示了生存优势vE4599 试验表明表明贝伐伐单抗抗+紫杉醇紫杉醇+卡卡铂治治疗B 期和期和期的非期的非鳞癌与癌与单纯化化疗相比相比,可使有效率可使有效率从从10%提高到提高到27%,中位无中位无进展生存期从展生存期从4.5 个月提高到个月提高到6.4 个月个月,中位生存中位生存时间从从10.2 个月个月提高到提高到12.5 个月。个月。v但在但在贝伐伐单抗治抗治疗组15%25%有不同程度的有不同程度的高血高血压,3%到到5%出出现蛋白尿。蛋白尿。ZD6474(AstraZeneca)ZD6474(AstraZeneca)v范得他尼范得他尼(vandetanib,ZD6474,商品名商品名Zactima)v合成的苯胺合成的苯胺喹唑啉化合物啉化合物,为口服的小分子多靶口服的小分子多靶点酪氨酸激点酪氨酸激酶抑制抑制剂(TKI),可同可同时作用于作用于EGFR、VEGFR和和RET 酪氨酸激酪氨酸激酶,还可可选择性的抑制其他的酪氨酸激性的抑制其他的酪氨酸激酶(如如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1、erbB2、IGF-1R 等等)以及以及丝氨酸氨酸苏氨酸激氨酸激酶(如如CDK2、AKT、PDK 等等)。范得他尼范得他尼范得他尼范得他尼v期期临床研究床研究显示示剂量限制性毒性量限制性毒性为腹泻、高血腹泻、高血压和皮疹。常和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕心、呕吐以及无症状的吐以及无症状的QT间期延期延长。毒副作用与。毒副作用与剂量相量相关关,最大耐受最大耐受剂量量(MTD)为300 mg。v2006 年年2月批准范得他尼月批准范得他尼为治治疗甲状腺癌快速通甲状腺癌快速通道道药物。物。范得他尼范得他尼范得他尼范得他尼003 003 号研究号研究号研究号研究v003 号研究比号研究比较范得他尼和吉非替尼治范得他尼和吉非替尼治疗一一线或二或二线化化疗失失败的的168 例晚期例晚期NSCLC 的的疗效。效。v与吉非替尼相比与吉非替尼相比,范得他尼明范得他尼明显地延地延长了有效率和了有效率和PFS(分分别为8%和和1%,11.9 周和周和8.1 周周,P=0.011)。v试验结果果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制率制率为14%,而用范得他尼代替吉非替尼治而用范得他尼代替吉非替尼治疗的病的病人疾病控制率达到人疾病控制率达到32%,v预计中位中位总生存由范得他尼生存由范得他尼吉非替尼吉非替尼为6.1 个月个月,而由吉非替尼而由吉非替尼范得他尼范得他尼为7.4 个月个月(HR=1.19,95%CI=0.84-1.68)范得他尼范得他尼范得他尼范得他尼006 006 号研究号研究号研究号研究v006 号研究比号研究比较TXT 75 mg/m2+范得他尼范得他尼(100 mg 或或300 mg)或或TXT+安慰安慰剂对127 例例B-期一期一线铂类化化疗失失败的的NSCLC 患者的患者的疗效和毒副作用。效和毒副作用。v结果表明范得他尼果表明范得他尼300 mg 组的有效率的有效率,疾病控制疾病控制率和生存明率和生存明显优于范得他尼于范得他尼100 mg 组和和TXT 单药组(有效率分有效率分别为18%,26%和和11%;疾病疾病控制率各控制率各组分分别为64%、83%和和56%;存活存活时间分分别为18.7 周周,17.0 周和周和12 周周)。范得他尼范得他尼范得他尼范得他尼其他其他其他其他研究研究研究研究v评价范得他尼价范得他尼联合紫杉醇合紫杉醇(200 mg/m2)+卡卡铂(AUC=6)一一线治治疗B-期期NSCLC 的初步的初步试验结果可以看出范得他尼可同果可以看出范得他尼可同时联合合传统的化的化疗药物治物治疗NSCLC,没有明没有明显增加增加3/4 度的不良反度的不良反应。v目前仍在目前仍在进行的行的期期临床床试验有有单药范得他尼治范得他尼治疗化化疗放放疗获得完全或部分得完全或部分缓解的小解的小细胞肺癌胞肺癌;启启动或或即将启即将启动的的期期临床床试验有范得他尼有范得他尼对比艾比艾罗替尼二替尼二线治治疗NSCLC 等。等。Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC其他其他其他其他VEGFVEGF途径途径途径途径药药药药物物物物v口服多受体口服多受体TKIs，对对VEGF、血小板生、血小板生长长因因子蛋白受体均有子蛋白受体均有显显著的抑制作用。著的抑制作用。v期期临临床床试验试验研究研究,对细对细胞因子胞因子难难控制的控制的肾细肾细胞胞癌的治癌的治疗疗效果确切，患者效果确切，患者对对治治疗疗的耐受性良好，的耐受性良好，副反副反应应易易处处理理 AG-013736其他其他其他其他VEGFVEGF途径途径途径途径药药药药物物物物v口服小分子口服小分子药药物物,能能够够抑制抑制VEGF-R2、-R3 和和-R1 以及血小板衍生生以及血小板衍生生长长因子因子(PDGFR-)、KIT、FLT-3 和和RET 的酪氨酸激的酪氨酸激酶酶活性活性,通通过过特特异性阻断异性阻断这这些信号些信号传导传导途径达到抗途径达到抗肿肿瘤效瘤效应应。v由于目前由于目前临临床上除了格列床上除了格列卫卫以外以外,没有治没有治疗疗晚期胃晚期胃肠间质细肠间质细胞瘤的胞瘤的药药物。治物。治疗肾疗肾癌的癌的药药物也很少物也很少,所所以以sunitinib 的的II/III临临床床试验结试验结果令人鼓舞。果令人鼓舞。Sunitinib(Sutent,SU11248)AZD2171AZD2171v口服口服药药物物,它主要抑制它主要抑制VEGFR-1、EGFR-2、VEGFR-3和和PDGFR。其他VEGF途径药物MAPK/Ras/Raf PathwayMAPK/Ras/Raf PathwayvFTIs(法尼基法尼基转移移酶抑制抑制剂)是表达是表达ras变异基因的关异基因的关键酶.vFTIs包括包括SCH66336(lonafarnib;Sarasar,Schering-Plough),R115777(tipifarnib;Zarnestra,Janssen Pharmaceuticals),and BMS-214662(Bristol-Myers Squibb).v临床前研究中床前研究中FTIs 对头颈部部鳞癌和癌和NSCLC细胞均有胞均有抑制作用。抑制作用。v大量大量 Phase I trials 证明了明了FTIs的安全性和有效性的安全性和有效性v但但Phase II/III trials 非常失望非常失望R115777R115777vPhase II trial：单药一一线治治疗进展期展期NSCLCv没有客没有客观CR、PR出出现SorafenibSorafenibv索拉菲尼索拉菲尼,BAY 43-9006,一种新一种新颖的多靶点的抗的多靶点的抗肿瘤瘤药物。物。v具有双重的抗具有双重的抗肿瘤作用瘤作用:v一方面通一方面通过抑制抑制RAF/MEK/ERK信号信号传导通路直接通路直接抑制抑制肿瘤生瘤生长,v另一方面通另一方面通过抑制抑制VEGF 和和PDGF 受体而阻断受体而阻断肿瘤瘤新生血管的形成新生血管的形成,间接地抑制接地抑制肿瘤瘤细胞的生胞的生长。SorafenibSorafenibv2005 年年12 月月20 日快速批准了索拉菲尼作日快速批准了索拉菲尼作为晚期晚期肾细胞癌的治胞癌的治疗药物。物。这是美国是美国FDA 10 年来第一年来第一次批准治次批准治疗肾癌的癌的药物。物。v此外此外,临床研究的初步床研究的初步结果表明果表明,索拉菲尼索拉菲尼对肝癌、肝癌、黑色素瘤、非小黑色素瘤、非小细胞肺癌等胞肺癌等实体瘤有潜在的抗体瘤有潜在的抗肿瘤效瘤效应。mTORmTORvMammalian Target of Rapamycin，哺乳哺乳类雷帕霉雷帕霉素靶蛋白素靶蛋白 v调控控细胞存活、增殖和血管生成的信号胞存活、增殖和血管生成的信号转导途径中起途径中起到重要作用的到重要作用的调控蛋白。控蛋白。v活性受到活性受到 P13 激激酶/Akt 途径的途径的调控，控，这途径在途径在许多多人人类肿瘤中瘤中处于异常的激活状于异常的激活状态。mTOR 是是许多信多信号号传导途径的重要途径的重要“限速限速”瓶瓶颈，因此已，因此已经作作为研究研究肿瘤治瘤治疗的重要靶目的重要靶目标。vCCI-779(Temsirolimus,Wyeth Laboratories),mTOR抑制抑制剂，Phase I/II 肾癌、乳腺癌、小癌、乳腺癌、小细胞肺胞肺癌和套癌和套细胞淋巴瘤胞淋巴瘤 v其他其他mTOR抑制抑制剂：RAD001(Novartis)和和AP23573(ARIAD).Cyclooxygenase-2(COX-2)Cyclooxygenase-2(COX-2)vCOX-2作作为体内前列腺素合成的限速体内前列腺素合成的限速酶vCOX-2的表达增加的表达增加,可促可促进癌癌细胞胞转移移,降低降低细胞之胞之凋亡凋亡,增加癌的血管新生（增加癌的血管新生（NSCLC、头颈部部鳞癌和癌和结直直肠腺癌）腺癌）vCOX-2上上调预后差后差COX-2COX-2v在肺腺癌高表达，在肺腺癌高表达，鳞癌和小癌和小细胞癌低表达胞癌低表达v癌前病癌前病变的表达有所增加的表达有所增加v临床前研究床前研究证明明对肺、乳腺、肺、乳腺、肠、前列腺癌、前列腺癌预防和治防和治疗有效有效二、三二、三二、三二、三线线线线治治治治疗疗疗疗的其他途径的其他途径的其他途径的其他途径vBexarotene(维维甲酸甲酸类类)vTLK286(Telik公司公司)由由GST P1-1进进行活化，行活化，GST P1-1是一种是一种酶酶，在人体，在人体肿肿瘤中的水平往往高瘤中的水平往往高于相于相应应的正常的正常组织组织。GST P1-1水平升高也与化水平升高也与化疗疗药药物耐受有关。一旦活化物耐受有关。一旦活化TLK286将启将启动细动细胞内的胞内的凋亡凋亡过过程。程。vLY317615,一种蛋白激一种蛋白激酶酶Cb抑制抑制剂剂 问题问题问题问题与展望与展望与展望与展望v同同样是是EGFR阻断阻断剂的的单克隆抗体克隆抗体Cetuximab和小和小分子化合物分子化合物Gefitinib和和Tarceva在与化在与化疗药物物联合使用合使用时表表现出完全不一出完全不一样的的结果。果。v前者在前者在结肠癌和癌和头颈部部肿瘤中与化瘤中与化疗药表表现出出协同同作用，甚至能逆作用，甚至能逆转化化疗的耐的耐药；而后者在晚期非小；而后者在晚期非小细胞肺癌的治胞肺癌的治疗中完全不能增加当前最好的化中完全不能增加当前最好的化疗药物（如物（如GC和和TCb）的）的疗效，国效，国际上四个大型上四个大型期期随机随机临床研究均以失望床研究均以失望结果而告果而告终。问题问题问题问题与展望与展望与展望与展望v同同样是小分子化合物的是小分子化合物的ZD6474与多西紫衫醇与多西紫衫醇联合合在二在二线治治疗晚期晚期NSCLC中就具有中就具有协同作用。同作用。v同同样是奎是奎纳唑啉啉类小分子化合物的小分子化合物的EGFR阻断阻断剂Gefinitib和和Tarceva在治在治疗同一种病，即晚期非同一种病，即晚期非小小细胞肺癌中也有完全不同的表胞肺癌中也有完全不同的表现。最近。最近刚刚结束束的的0709 ISEL研究研究对1692名病人的名病人的总结，未看到，未看到Gefinitib与安慰与安慰剂组在中位生存和一年生存率上在中位生存和一年生存率上的差的差别，而同，而同时期的期的BR21研究却肯定了研究却肯定了Tarceva的的疗效。效。问题问题问题问题与展望与展望与展望与展望vGefinitib在在NSCLCNSCLC的的ISEL研究中，研究中，对东方人和西方方人和西方人的人的疗效就完全不同。效就完全不同。对于女性和男性、吸烟与非于女性和男性、吸烟与非吸烟者，腺癌和非腺癌的吸烟者，腺癌和非腺癌的疗效也有所不同。效也有所不同。问题问题问题问题与展望与展望与展望与展望v新的特异性分子靶点？分子靶向新的特异性分子靶点？分子靶向药物物筛选模型？模型？v现有分子靶向有分子靶向药物的特异性？潜能？物的特异性？潜能？v分子靶向治分子靶向治疗方案和方案和疗效效评价价标准？准？费用？用？问题问题问题问题与展望与展望与展望与展望v肿瘤的分子瘤的分子诊断学。断学。v单基因突基因突变，随着，随着肿瘤生瘤生长，带来新的基因突来新的基因突变。v多基因靶向多基因靶向药物。物。问题问题问题问题与展望与展望与展望与展望v单克隆抗体的人源化克隆抗体的人源化v鼠源性鼠源性单抗抗产生人抗鼠抗体生人抗鼠抗体(HAMA)反反应，v通通过基基因因工工程程技技术制制备嵌嵌合合抗抗体体(chimeric antibody)的的HAMA反反应率率较鼠源性鼠源性单抗低抗低v完全的人源抗体完全的人源抗体v噬噬菌菌体体抗抗体体库技技术和和转基基因因小小鼠鼠技技术是是制制备完完全全人源人源单抗的两种方法抗的两种方法Schematic illustrating the potential for combining optimal treatment strategies for patients with advanced NSCLC.20042006