儿童难治性支原体肺炎的诊治解读PPT课件.ppt

儿童儿童难治性肺炎治性肺炎支原体肺炎（支原体肺炎（RMPP）的）的诊治治中大大学附属五院中大大学附属五院 儿科儿科 谢思楠思楠 1.肺炎支原体（肺炎支原体（MP）感染的）感染的现状和挑状和挑战MP已成已成为儿童社区儿童社区获得性感染的重要病原得性感染的重要病原传统观念念认为MP感染是一种自限性疾病感染是一种自限性疾病MP感染感染临床床实践中的挑践中的挑战重症重症/难治性治性MP肺炎肺炎报道增多道增多大大环内内酯类耐耐药MP的出的出现和蔓延和蔓延2.MP肺炎肺炎疗效下降（效下降（2000-2006，3岁）张冰冰,陈志敏志敏.中中华儿科儿科杂志志,2010,48(7):53122.62.803.难治性肺炎支原体肺炎治性肺炎支原体肺炎一些病例一些病例发病即使早期病即使早期应用大用大环内内酯类抗生素治抗生素治疗，体温持体温持续升高，升高，剧烈咳嗽烈咳嗽胸部胸部X线片示一个或多个肺叶高密度片示一个或多个肺叶高密度实变、不、不张或或双肺广泛双肺广泛间质性浸性浸润常合并中量胸腔常合并中量胸腔积液液支气管支气管镜检查发现支气管内黏稠分泌物壅塞，或伴支气管内黏稠分泌物壅塞，或伴有粘膜坏死，病程后期有粘膜坏死，病程后期亚段支气管部分或完全段支气管部分或完全闭塞，塞，导致致实变、肺不、肺不张难于好于好转，甚至出，甚至出现肺坏死，易肺坏死，易遗留留闭塞性支气管炎和局限性支气管塞性支气管炎和局限性支气管扩张双肺双肺间质性改性改变严重者可重者可发生肺生肺损伤和呼吸窘迫，和呼吸窘迫，并可并可继发间质性肺炎性肺炎4.肺炎支原体致病机制肺炎支原体致病机制吸附于呼吸道上皮吸附于呼吸道上皮细胞表面，胞表面，抑制抑制纤毛活毛活动与破坏上皮与破坏上皮细胞胞免疫学免疫学损伤5.难治性治性MP肺炎肺炎坏死性肺炎坏死性肺炎 闭塞性支塞性支气管炎气管炎 大量胸大量胸腔腔积液液6.难治性治性MP肺炎肺炎 14天天 15天天7.气胸入气胸入ICU9月后支气管月后支气管扩张准准备行行右下叶切除右下叶切除术，双肺广泛，双肺广泛支气管支气管扩张，无手，无手术指征指征难治性治性MP肺炎肺炎8.闭塞性塞性细支气管炎激素治支气管炎激素治疗后后难治性治性MP肺炎肺炎9.透明肺透明肺（Swyer-James-Macleod syndrome）受累肺叶的空气滞留和低灌注受累肺叶的空气滞留和低灌注 是放射学表是放射学表现透明肺原因透明肺原因10.重症重症MP肺炎病程肺炎病程2周内支气管粘膜改周内支气管粘膜改变粘膜花斑粘膜花斑样改改变粘膜灰白色粘膜灰白色结节粘膜糜粘膜糜烂粘膜粗糙粘膜粗糙粘膜粘膜溃疡粘膜糜粘膜糜烂分泌物阻塞分泌物阻塞塑型性栓塞塑型性栓塞孟晨孟晨.中中华儿科儿科杂志志,2010,48(12):954-95611.重症重症MP肺炎病程肺炎病程4周以上支气管管腔改周以上支气管管腔改变管腔管腔变形形坏死物壅塞坏死物壅塞管腔增生性改管腔增生性改变网格形成网格形成管腔管腔闭锁管腔塌陷管腔塌陷管腔管腔变形形管腔胶管腔胶冻样坏死物坏死物孟晨孟晨.中中华儿科儿科杂志志,2010,48(12):954-95612.重症重症MP肺炎病程肺炎病程4周以上支气管管腔改周以上支气管管腔改变管腔管腔扩张管腔狭窄管腔狭窄管腔反常运管腔反常运动管腔瘢痕形成管腔瘢痕形成孟晨孟晨.中中华儿科儿科杂志志,2010,48(12):954-95613.14.15.16.支原体定植中支原体定植中细胞粘附是一个关胞粘附是一个关键步步骤，是通，是通过支原体粘附网支原体粘附网络和粘附和粘附辅助蛋助蛋白完成的，其中粘附白完成的，其中粘附辅助蛋白介助蛋白介导与宿主与宿主细胞受体胞受体结合。合。人表面活性蛋白人表面活性蛋白A 结合蛋白（合蛋白（human surfactant protein A binding protein，HSP-A 结合蛋白，即合蛋白，即MPN372 毒力因子）在肺炎支原体粘附感染毒力因子）在肺炎支原体粘附感染中起着重要的作用。中起着重要的作用。17.2006年年Kannan和和Baseman在在PNAS上首次上首次发现已已经表明表明CARD toxin是来源于肺炎支原体的毒力决定因子，而非来源于人。是来源于肺炎支原体的毒力决定因子，而非来源于人。该蛋蛋白具有白具有ADP核糖基化活性并能核糖基化活性并能导致致细胞空泡化，和其他胞空泡化，和其他细菌的毒菌的毒力决定因子很不同，与力决定因子很不同，与P1 黏附素相比有更黏附素相比有更强的免疫原性以及血清的免疫原性以及血清学学转化能力。化能力。CARDS toxinCARDS toxin：community-acquired respiratory distress syndrome toxin社区社区获得性呼吸窘迫得性呼吸窘迫综合征毒素合征毒素18.在哺乳在哺乳动物物细胞系中胞系中 rCARDS Toxin诱导的空泡化的空泡化19.暴露于暴露于CARDS toxin后支气管上皮的空泡化后支气管上皮的空泡化A:暴露于暴露于43.7 pmol灭活毒素活毒素2天后正常的支气管上皮天后正常的支气管上皮细胞胞B:暴露于暴露于43.7 pmol rCARDS toxin2天后的病理改天后的病理改变，广泛的空泡化，广泛的空泡化20.什么是什么是难治性肺炎支原体肺炎治性肺炎支原体肺炎难治性治性MP肺炎肺炎 经大大环内内酯类抗菌抗菌药物治物治疗7天后天后临床症状加床症状加重，仍持重，仍持续发热，肺部影像学表，肺部影像学表现加重者，加重者，应考考虑为难治性治性MP肺炎肺炎 儿童社区儿童社区获得性肺炎管理指南（得性肺炎管理指南（2013修修订）上上21.肺炎支原体肺炎治肺炎支原体肺炎治疗（1）抗生素抗生素：大：大环内内酯类抗生素、四抗生素、四环素素类抗生素、抗生素、氟氟喹诺酮类等，均等，均对支原体有效，但儿童主要使支原体有效，但儿童主要使用的是大用的是大环内内酯类抗生素抗生素 阿奇霉素口服后阿奇霉素口服后2-3小小时达到血达到血药峰峰值浓度，生物度，生物利用率利用率为37%，具有极好的，具有极好的组织渗透性，渗透性，组织水水平高于血平高于血药浓度度50-100倍，而血倍，而血药浓度只有度只有细胞胞内水平的内水平的1/10服服药24小小时后巨噬后巨噬细胞内阿奇霉素水平是胞内阿奇霉素水平是红霉素霉素的的26倍，在中性粒倍，在中性粒细胞内胞内为红霉素的霉素的10倍倍 22.剂量（量（mg/Kg.次）次）最大最大剂量（量（g/次）次）23.Foulds G et al.J Antimicrob Chemother.1990;25(Suppl A):73-82.健康志愿者口服健康志愿者口服/静脉静脉给予希舒美予希舒美500mg后的血清后的血清药物物浓度曲度曲线希舒美的口服希舒美的口服 与静脉与静脉10.0010.001.001.000.100.100.100.100 01010202030304040505060607070时间时间(h)(h)静脉静脉给药口服口服给药血清血清药物物浓度度(mg/L)希舒美血清希舒美血清浓度度维持良好持良好,确保确保临床床疗效效24.肺炎支原体肺炎治肺炎支原体肺炎治疗（2）肾上腺糖皮上腺糖皮质激素的激素的应用用 在支原体肺炎的在支原体肺炎的发病病过程中，有支原体介程中，有支原体介导的免的免疫疫损伤参与，因此，参与，因此，对重症重症MP肺炎或肺部病肺炎或肺部病变迁延而出迁延而出现的肺不的肺不张、支气管、支气管扩张、BO或有肺外或有肺外部并部并发症者，可症者，可应用用肾上腺皮上腺皮质激素治激素治疗国外文献以及国外文献以及临床床总结，糖皮，糖皮质激素在退激素在退热、促、促进肺部肺部实变吸收，减少后吸收，减少后遗症方面有一定作用，症方面有一定作用，可根据病情，可根据病情，应用甲基用甲基强的松的松龙、氢化可的松、化可的松、地塞米松或地塞米松或泼尼松尼松甲基甲基强的松的松龙1-2mg/Kg/天，一般用天，一般用3天后改天后改为强的松，的松，视病情而定病情而定疗程程 25.甲甲强龙与激素受体与激素受体亲和力最和力最强糖皮糖皮质激素与激素与组织受体的受体的亲和力存在差异和力存在差异激素种激素种类受体受体亲和力和力甲甲强龙1190地塞米松地塞米松710强的松的松5氢化考的松化考的松10026.各种皮各种皮质激素的相激素的相对效价和等效效价和等效剂量量对照照药物物抗炎作用抗炎作用钠潴留作用潴留作用肾上腺上腺轴抑制抑制抗炎等抗炎等剂量量氢化可的松化可的松1.01.01.020mg可的松可的松0.80.8-25mg泼尼松尼松4.00.8-5mg泼尼松尼松龙4.00.84.05mg甲甲泼尼松尼松龙5.0-6.20.54.04mg地塞米松地塞米松25-260170.75mg氟氟氢可的松可的松10-1212512-以以氢化可的松作用化可的松作用为1.0的参照的参照对比比27.与地塞米松比与地塞米松比与地塞米松比与地塞米松比较较，美卓，美卓，美卓，美卓乐乐对对HPAHPA轴轴抑制作用弱，使用更安全抑制作用弱，使用更安全抑制作用弱，使用更安全抑制作用弱，使用更安全0 05 51010151520208AM8AM4PM4PM12Mid12Mid8AM8AM4PM4PM8AM8AM4PM4PM12Mid12Mid12Mid12Mid8AM8AM给药日的日的24小小时 非非给药日的日的24小小时 给药日的日的24小小时 等效地塞米松等效地塞米松等效地塞米松等效地塞米松对对HPAHPA轴产轴产生生生生强强烈抑制作用烈抑制作用烈抑制作用烈抑制作用长长达达达达4848小小小小时时之久之久之久之久正常分泌激素生理曲正常分泌激素生理曲正常分泌激素生理曲正常分泌激素生理曲线线美卓美卓乐隔日早晨隔日早晨给药后激素生理后激素生理变化曲化曲线地塞米松地塞米松地塞米松地塞米松给药给药后激素生理后激素生理后激素生理后激素生理变变化曲化曲化曲化曲线线28.肺炎支原体肺炎治肺炎支原体肺炎治疗（3）支气管支气管镜治治疗 MP肺炎病程中呼吸道分泌物黏稠，支气管肺炎病程中呼吸道分泌物黏稠，支气管镜下下见黏稠分泌物阻塞支气管，常合并肺黏稠分泌物阻塞支气管，常合并肺不不张有条件者，可及有条件者，可及时进行支气管行支气管镜灌洗灌洗 29.儿童儿童难治性治性MP肺炎肺炎诊治的若干治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治治疗MP对大大环内内酯类（Macrolides,ML）耐）耐药全身激素的合理全身激素的合理应用用大大剂量丙球的合理量丙球的合理应用用并并发症的症的处理理支气管支气管镜的介入治的介入治疗混合感染混合感染30.阿奇霉素的适当阿奇霉素的适当疗程程过短或短或过长的的疗程都是程都是错误的的并非一定要静脉注射（抗生素序并非一定要静脉注射（抗生素序贯疗法）法）一般无需复一般无需复查MP-IgM，后者，后者转阴不是停阴不是停药标准准不以不以X线作作为疗程的程的标准准31.儿童社区儿童社区获得性肺炎管理指南（得性肺炎管理指南（2013修修订）上）上CAP抗菌抗菌药物物疗程程 SP肺炎肺炎疗程程710d，HI肺炎、肺炎、MSSA肺炎肺炎14d左右，左右，MRSA肺炎肺炎疗程宜延程宜延长至至2128d，革，革兰阴阴性性肠杆菌肺炎杆菌肺炎疗程程1421d，MP肺炎、肺炎、CP肺炎肺炎疗程平均程平均1014d，个，个别严重者可适当延重者可适当延长，嗜肺，嗜肺军团菌肺炎菌肺炎2128d32.儿童儿童难治性治性MP肺炎肺炎诊治的若干治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治治疗MP对大大环内内酯类（Macrolides,ML）耐）耐药全身激素的合理全身激素的合理应用用大大剂量丙球的合理量丙球的合理应用用并并发症的症的处理理支气管支气管镜的介入治的介入治疗混合感染混合感染33.2002-2008年年ML耐耐药MP菌株菌株JapanMorozumi M,et al.J Infect Chemother,2010,16:7834.北京地区北京地区MP菌株耐菌株耐药状况状况Xin D,et al.AAC,2009,53(5):215846/50(92%)对ML耐耐药35.上海地区上海地区MP菌株耐菌株耐药状况状况44/53(83%)对ML耐耐药Liu Y,et al.AAC,2009,53(5):216036.MP耐耐药对疗效的影响（日本）效的影响（日本）MP耐耐药 MP敏感敏感 例数例数 11 26 总发热时间 8d 5d p=0.019 MP退退热时间 3d 1d p=0.002 换药率率%63.6 3.8 OR=43.8 P=0.000137.MP耐耐药株株药敏敏试验结果果Morozumi M,et al.J Infect Chemother,2010,16:7838.为什么什么MP耐耐药仍然好仍然好转 MP感染的自限性感染的自限性过程程 阿奇霉素的非抗菌抗炎作用阿奇霉素的非抗菌抗炎作用有激素有激素样抗炎作用，在囊性抗炎作用，在囊性纤维化和弥漫性泛化和弥漫性泛细支支气管炎的病人中有足气管炎的病人中有足够的的证据据证实这种作用种作用39.儿童儿童难治性治性MP肺炎肺炎诊治的若干治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治治疗MP对大大环内内酯类（Macrolides,ML）耐）耐药全身激素的合理全身激素的合理应用用大大剂量丙球的合理量丙球的合理应用用并并发症的症的处理理支气管支气管镜的介入治的介入治疗混合感染混合感染40.激素激素对MP感染鼠感染鼠BAL菌量的影响菌量的影响Tagliabue C,et al.J Infect Dis,2008;198(8):118041.激素激素对MP感染肺感染肺组织评分的影响分的影响Tagliabue C,et al.J Infect Dis,2008;198(8):118042.激素治激素治疗的适的适应症症下列情况可考下列情况可考虑给予激素：予激素：急性期急性期发展迅速、病情展迅速、病情严重的重的MP肺炎肺炎肺内并肺内并发症，如坏死性肺炎、症，如坏死性肺炎、闭塞性塞性细支气管支气管炎等炎等严重肺外表重肺外表现，如，如脑膜膜脑炎炎43.激素治激素治疗严重重MP肺炎肺炎15例例严重重MP肺炎，年肺炎，年龄6.11.9岁，男，男/女女=10/5抗生素治抗生素治疗无效，持无效，持续发热、胸片、胸片恶化化入院后入院后给予予强的松的松龙1mg/kg，共，共3-7天，后逐天，后逐渐减量减量维持一周持一周14例例24小小时内退内退热，数天后，数天后临床与胸片改善床与胸片改善Lee KY,er al.Pediatr Pulmonl,2006,41(3):26344.激素治激素治疗RMPP的指征与的指征与时机机一般患儿无需使用一般患儿无需使用抗抗MP治治疗7天以上无效，仍高天以上无效，仍高热伴肺部病灶伴肺部病灶进展者展者下列情况可适当提早：下列情况可适当提早：病情病情严重，肺部病重，肺部病变广泛或广泛或严重肺外表重肺外表现RMPP高危儿童如高危儿童如CRP早期早期显著升高著升高45.110例例RMPP采用采用2mg/(Kg.d)甲甲强龙*3天的初始治天的初始治疗策略，根据治策略，根据治疗反反应分分为无效无效组和有效和有效组陈莉莉莉莉.中中华儿科儿科杂志志,2014,52(3):172-17546.儿童儿童难治性治性MP肺炎肺炎诊治的若干治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治治疗MP对大大环内内酯类（Macrolides,ML）耐）耐药全身激素的合理全身激素的合理应用用大大剂量丙球的合理量丙球的合理应用用并并发症的症的处理理支气管支气管镜的介入治的介入治疗混合感染混合感染47.IVIG治治疗重症重症MP肺炎肺炎Mycoplasma pneumoniae and IVIG共共检出出21篇，均篇，均为肺外肺外并并发症：症：Nervous system:encephalitis,encephalopathy,demyelinating polyneuropathy,Guiillan-Barre syndrome,acute motor axonal neuropathy,opsoclonus-myoclonus syndromeBlood system:transient acquired hemophilis,hemolitic anemiaOther:stevents-johnson,miller-Fisher,Kawasaki syndrome48.IVIG治治疗MP脑病或病或脑炎炎Attilakos A,et al.Mycoplasma pneumoniae encephalopathy:recovery after intravenous immunoglobulin.Pediatr Neurol,2008,38:357 2g/kg,ivgtt over 12hChambert Loir C,et al.Immediate relief of mycoplasma pneumoniae encephalitis symptoms after intravenous immunoglobulin.Pediatr Neurol,2009,41:375 1g/kg/d,ivgtt for 3d 49.Stevens Johnson Syndrome in Association with Mycoplasma Pneumonia 2g/kg/d,用2天50.儿童儿童难治性治性MP肺炎肺炎诊治的若干治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治治疗MP对大大环内内酯类（Macrolides,ML）耐）耐药全身激素的合理全身激素的合理应用用大大剂量丙球的合理量丙球的合理应用用并并发症的症的处理理支气管支气管镜的介入治的介入治疗混合感染混合感染51.正确正确处理理RMPP的并的并发症症胸腔胸腔积液液坏死性肺炎坏死性肺炎 肺不肺不张 肺外肺外损害害52.胸腔胸腔积液的液的处理理少量胸腔少量胸腔积液不需要特殊液不需要特殊处理理中等量中等量积液伴呼吸困液伴呼吸困难或大量或大量积液常需胸腔液常需胸腔闭式引流式引流在在闭式引流基式引流基础上，可考上，可考虑胸腔内静注胸腔内静注纤溶溶剂如尿激如尿激酶如胸膜受累如胸膜受累严重，重，经以上保守治以上保守治疗无效，可考无效，可考虑手手术治治疗，如胸腔如胸腔镜手手术、开胸胸膜剥离、开胸胸膜剥离术胸水胸水PH7.2、葡萄糖、葡萄糖1000IU/L、胸水、胸水1cm、有分隔、有分隔、细菌培养阳性常意味着复菌培养阳性常意味着复杂性胸腔性胸腔积液，此液，此类患患儿如无有效引流，常可儿如无有效引流，常可发展展为脓胸胸53.坏死性坏死性MP肺炎肺炎处理理早期足量抗菌早期足量抗菌药物是目前坏死性肺炎的主要物是目前坏死性肺炎的主要应对策略策略少数文献少数文献报道道对MP坏死性肺炎加用激素治坏死性肺炎加用激素治疗，并取得了，并取得了较好的好的疗效效少数少数报道采用外科手道采用外科手术切除病切除病变肺肺组织的方法，治的方法，治疗脓毒毒血症症状血症症状严重持重持续，内科治，内科治疗无效的坏死性肺炎无效的坏死性肺炎软式支气管式支气管镜介入的介入的疗效没有效没有报道道54.儿童儿童难治性治性MP肺炎肺炎诊治的若干治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治治疗MP对大大环内内酯类（Macrolides,ML）耐）耐药全身激素的合理全身激素的合理应用用大大剂量丙球的合理量丙球的合理应用用并并发症的症的处理理支气管支气管镜的介入治的介入治疗混合感染混合感染55.支气管支气管镜下介入治下介入治疗应用支气管下球囊用支气管下球囊扩张成形成形术治治疗MP肺炎肺不肺炎肺不张患儿局患儿局部气道炎症性狭窄部气道炎症性狭窄30例例球囊球囊扩张1-3次，肉芽次，肉芽组织明明显者者结合冷合冷冻治治疗经1-6月随月随访，28例胸部例胸部CT正常，正常，2例患儿无改善例患儿无改善无无严重并重并发症症孟晨孟晨.中中华儿科儿科杂志志,2010,48(4):301-30456.儿童儿童难治性治性MP肺炎肺炎诊治的若干治的若干问题早期足量抗早期足量抗MP治治疗MP对大大环内内酯类（Macrolides,ML）耐）耐药全身激素的合理全身激素的合理应用用大大剂量丙球的合理量丙球的合理应用用并并发症的症的处理理支气管支气管镜的介入治的介入治疗混合感染混合感染57.MP肺炎混合感染肺炎混合感染由于由于MP对纤毛上皮的破坏作用毛上皮的破坏作用强，为可能的可能的继发感感染染创造条件造条件以混合以混合细菌感染最菌感染最为常常见，尤其，尤其应注意耐注意耐药性性较高的高的葡萄球菌等葡萄球菌等继发感染感染也可也可发生与其它非典型菌、病毒甚至真菌混合感染之生与其它非典型菌、病毒甚至真菌混合感染之可能可能58.MP肺炎混合感染情况肺炎混合感染情况201例例MP肺炎患儿肺炎患儿肺炎衣原体感染肺炎衣原体感染 25.8%病毒混合感染病毒混合感染 14.4%细菌混合感染菌混合感染 10.9%陈玲玲等玲玲等.中中华儿科儿科杂志志,2012,50(3):211-21551.1%59.MP混合感染的混合感染的临床特征床特征项目目混合感染混合感染组非混合感染非混合感染组统计量量P（n=117)(n=84)X2男（男（n%)69（66.99%）63(64.19%)0.1630.686年年龄1岁28（71.79%）11(28.21%)8.180.004 1岁75（46.30%）87(53.7%)基基础疾病疾病23（22.33%）16(16.33%)1.1570.282热程程10d（n%)42（40.77）24(24.69%)6.040.014喘息喘息32（31.07%）34（34.69%）0.1240.724胸腔胸腔积液液24（23.30%）11（11.22%）5.0930.024肺外并肺外并发症症24（23.30%）14（14.29%）2.6620.103陈玲玲等玲玲等.中中华儿科儿科杂志志,2012,50(3):211-21560.混合感染混合感染时联用抗生素用抗生素下列情况下列情况应考考虑联合使用其他抗菌合使用其他抗菌药物：物：痰、痰、BALF或胸水或胸水细菌培养阳性菌培养阳性 胸水常胸水常规生化生化检查示示细菌感染菌感染 经大大环内内酯类抗生素治抗生素治疗后血后血WBC、CPR等炎症等炎症 指指标持持续升高者升高者61.总结大大环内内酯类抗生素仍是抗生素仍是MP感染治感染治疗的主要的主要药物物激素在控制激素在控制RMPP中具有重要的地位中具有重要的地位及及时处理并理并发症如胸腔症如胸腔积液液丙种球蛋白主要丙种球蛋白主要应用于用于严重肺外并重肺外并发症尤其是症尤其是脑炎炎脑病者病者支气管支气管镜介入主要适用于存在明介入主要适用于存在明显气道狭窄者气道狭窄者62.谢谢63.3/9/202464.