降纤治疗研究前景1(上海).ppt

2021,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,降纤治疗急性脑梗死的临床前景,复旦大学附属华山医院神经科 董 强,2003年9月，上海,1,2021,纤维蛋白原的作用,急性脑梗死的治疗,脑梗死的有效治疗,tPA,溶栓治疗,脑梗死的治疗目标,缺血半暗区,缺血半暗区的标准,局部血流量,局部脑血流的改善,血管的再通（时间、再灌流损害）,血液流变学（常规应用、有效性）,神经保护治疗,2,2021,高纤维蛋白原水平与脑血管疾病,纤维蛋白原浓度脑卒中发生人数（每千人,/18,年）,（,g/L,）,男性,女性,1.26-2.64,101,113,2.65-3.1012775,3.11-6.96187224,浓度,3.11g/L,的中风发生是浓度,5g/L,增加,4,倍危险）,加速动脉硬化的发生,影响血粘度、减慢血流速度,纤维蛋白原结构改变,对纤溶抵抗增强,血小板聚集增加,血粘度增加,纤维蛋白原基因多态性,血浆浓度水平、血栓性疾病易患性相关,B,的外显子,II,（,C-T,）,导致(14,Arg-Cys),异常,9,2021,纤维蛋白原的下降,降低全血粘度、血浆粘度、增加脑血流量,临床减低血粘度和纤维蛋白原的治疗,右旋糖酐或血液稀释治疗,降纤药物治疗,（,Ancrod,、巴曲酶、降纤酶）,物理治疗,（,H.E.L.P,等血液成份分离系统）,改善血液流变或降低纤维蛋白原,10,2021,降纤药物的临床应用,11,2021,蛇毒酶,我国古代就有用于治疗疾病的历史,美国及欧州在七十年代起应用,蛇毒酶治疗周围血管病，深静脉血栓，视网膜栓塞，并取得了相当显著的效果,目前，市场上的蛇毒酶制剂：,Ancrod，Botroxobin，Defibrase，Crotalase,国内产品多从五步蛇、白眉蝮蛇、江浙蝮蛇提取,12,2021,蛇毒酶的作用机理,蛇毒酶,(Ancrod),蛇毒中提取的一种丝氨酸蛋白酶。,其有效成分,凝血酶样酶（,Thrombin-Like Enzyme,TLE,）,纤溶酶样酶（,Fibrinolytic Enzyme,FLE,）,13,2021,体外实验证实：具有凝血作用,通过切除血浆纤维蛋白原中的纤维蛋白肽,A,引起血浆纤维蛋白原的凝聚,形成纤维蛋白凝块，从而起到凝血的作用,体内研究发现：,蛇毒酶激发体内纤维蛋白原凝集产生的纤维蛋白凝块,在人体外蛇毒酶具有凝血作用,14,2021,由于蛇毒酶不激活凝血因子,也不影响纤维蛋白肽,B,和血小板,诱导形成的“蛇毒酶-纤维蛋白单体”是端对端松散的结构,这种端对端结构的纤维蛋白单体,能像纤维蛋白凝块一样激活纤维蛋白溶解酶原,随之降解纤维蛋白,使纤维蛋白形成纤维蛋白降解产物（,FDP,）,蛇毒酶,促使体内纤维蛋白原减低的机制,15,2021,从而促使纤维蛋白溶解酶原活化成纤维蛋白溶解酶，使纤维蛋白进一步下降,同时可刺激内皮细胞分泌的纤维蛋白溶解酶原活化抑制因子,1,（,PAI-1,）减少,内源性组织型纤维蛋白溶解酶原激活剂,(t-PA),增多,可减少,2-,抗纤维蛋白溶解酶（,2-AP,）,蛇毒酶的其他作用途径,16,2021,动物模型研究,大脑中动脉梗塞的小鼠模型,梗塞,3,小时后持续灌注，可以限制梗塞病灶的扩展,起病,3,小时后大脑中动脉梗塞引起的脑水肿范围,脑水肿严重程度与纤维蛋白的水平呈正相关,蛇毒酶治疗小鼠模型的核磁共振研究,蛇毒酶在改善脑微循环，尤其在改善大脑中动脉的供血方面起到了积极的作用,17,2021,不同时间,应用蛇毒酶，作用有差异,在起病,3,小时后再灌注，对梗塞病灶没有作用，而且有增加梗塞病灶内出血的可能,起病后,6,小时应用蛇毒酶的动物模型脑水肿程度较,3,小时内应用者明显加重，即产生“再灌注损伤”,不同剂量,大小，对动物模型的影响不同,应用蛇毒酶,30u/Kg,治疗后的小鼠其血栓形成造成脑梗塞的范围较,10u/Kg,的小鼠脑梗塞范围小,(111+20 mm3vs121+28 mm3),在一定范围内，计量与疗效有相关性,18,2021,临床试验研究,1983,年的一个小型单盲（,n=30,）试验,证实蛇毒酶在治疗脑梗塞早期（,24,小时内）能起到改善患者症状体征、神经功能水平的作用,90,年代，,Hossman,和,Olinger两个临床试验,6,小时内急性脑梗塞患者，用蛇毒酶治疗控制纤维蛋白原于,70-100mg/dl7,天的效果研究,发现患者的神经功能评分（,SSS,Barthel,指数）,CT,梗塞范围,1,月内患者的死亡率均比对照组有显著的好转,19,2021,1,蛇毒酶临床中风研究组,（,the Stroke Treatment of Ancrod trial,，,STAT,）,1993,年,-1998,年，在北美,Ancrod-,蛇毒酶在急性缺血性脑血管病超早期的作用,随机、双盲、多中心的临床试验,Ancrod,（,Knoll Pharmaceuticals,）,选择起病,3,小时内病人，,500,人（样本数）,CT,排除颅内出血和大面积脑梗塞,治疗方法：蛇毒酶静脉持续滴注,72,小时,有效标准：,3,月的,Barthel,指数,=95-100,分,新,20,2021,临床有效性,治疗组（,n=248,）中有,42.2%,的患者神经功能有明显改善，其中,7.8%,患者完全恢复,安慰剂组,(n=252),为,34.4%,病死率,治疗组为,5.2%,安慰剂组为,2.0%,STAT,试验的结果,21,2021,临床效果取决,纤维蛋白原水平对改善患者的神经功能恢复有明显的作用,临床效果和副作用与制剂的性质,应用时间，应用方法,性别，年龄，民族，地理环境等条件相关,STAT,试验结果的提示,22,2021,控制纤维蛋白原低于,130mg/dl,以下，疗效明显,23,2021,治疗目标纤维蛋白原的水平?,STAT,试验在,130mg/dL,以下,国内试验则多,200mg/dL,是否是纤维蛋白原高的患者也有治疗价值,?,国内试验已进入第二阶段研究,结果?,国内外试验的差异,24,2021,蛇毒酶在急性缺血性卒中,6,小时内应用,可降低并维持患者于低纤维蛋白原水平，使患者血粘度降低，有利脑的微循环,并使患者的临床症状好转,但是尚无临床证据，说明溶解栓子、使闭塞的血管再通,其它研究的提示,Sherman,等认为,纤维蛋白原控制在,40mg/dl-60mg/dl,可使脑血栓形成产生可逆的病理变化,有利患者痊愈,蛇毒酶与,rt-PA,的比较,25,2021,根据目前的试验及临床分析结果,蛇毒酶尚不可能取代,rt-PA,在治疗超早期急性缺血性脑血管病中的地位,美国食品药物管理局（,FDA,）尚未确定它为急性缺血性脑血管病超早期治疗药物,但有可能成为急性缺血性脑血管病超早期治疗的首选药物之一,在我国，由于经济和医疗条件的特殊情况，蛇毒酶在临床应用上较,rt-PA,有其推广及发展优势,26,2021,蛇毒酶引起颅内出血,临床和动物试验均提示,目前常规治疗的蛇毒酶无显著增加由此引起的脑出血的死亡率,与阿斯匹林等口服药物相比其引起的出血概率亦无明显增加,一组回顾性的统计数据（,n=182,）,可明显减少梗塞初期患者的死亡率（,5.6%vs 16%,）,颅内出血的概率与对照组无明显差异（,7.6%vs9.6%,）,在治疗期间，未发现有再次脑血管意外发生,27,2021,蛇毒酶引起颅内出血,rt-PA,治疗的患者中,起病,36,小时内患者的死亡率,颅内出血的严重程度均有明显增加,Liu M,试验证实,蛇毒酶不会引起颅内出血概率的升高,临床应用中，如果治疗过程中患者的纤维蛋白原水平过低（,0.4-0.7mg/dl),并发的颅内、颅外及全身出血的可能性则会相应增加,28,2021,临床应用的提示,蛇毒酶一旦应用,患者的纤维蛋白原水平会迅速降低,纤维蛋白原必须维持足够低的水平和足够长的时间才可以起到积极的治疗作用,纤维蛋白原会在,12,至,24,小时内恢复到使血液凝集的水平,如何控制纤维蛋白原于合适范围？,需要控制纤维蛋白原于何种程度范围才能既起到积极的治疗预防作用,又可使患者的出血可能性降至最低,29,2021,30,2021,建议临床明确诊断后,在,CT,排除实质性脑出血的前提下,严密监视患者纤维蛋白原水平,凝血功能,对于任何有出血倾向的患者需慎用或禁用,临床应用的提示,31,2021,东菱迪芙治疗急性脑梗死临床研究,-,随机开放不同剂量组平行对照试验,主要研究者：,复旦大学附属华山医院董 强,上海第二医科大学瑞金医院刘建荣,第二军医大学长海医院丁素菊,新,3,32,2021,研究背景,1998,年，巴曲酶治疗急性脑梗死的多中心临床研究,巴曲酶常规用法起效快、有效、安全,提出了临床问题：,延长疗程，临床效果可能更显著,纤维蛋白原的水平与疗效密切相关,33,2021,国际临床试验的提示,国际研究（,STAT,）也揭示了早期应用降纤治疗的有效性、安全性，同时有效性与治疗后纤维蛋白原的水平相关。,国内临床单位的应用也提示了常规用法的局限性，也尝试了加大剂量和延长疗程。,34,2021,研究目的,巴曲酶（东菱迪芙）治疗急性脑梗死,量效关系,可能的最佳应用剂量和用法,研究的假设,增加剂量,/,延长疗程优于常规剂量,/,疗程,改变用药方法的安全性,35,2021,研究方法,研究病例的选择,入选标准：,急性脑梗死患者；,颈内动脉系统梗死；,首次发病或既往发病的肢体瘫痪后遗症不影响神经功能评分的再次发病者；,瘫痪肢体的肌力,级者。,发病,72,小时之内；,头颅,CT,检查除外脑出血；,年龄,30,岁。,排除标准：,(1),脑出血或,SAH,及出血性梗死；,(2)TIA,患者；,(3),昏迷患者；,(4),出血可能或有出血倾向者；,(5),重度高血压（,180/100,）；,(6),严重肝肾功能损害；,(7),严重心功能不全者；,(8),血小板数目低于,6,万,/mm3,；,(9),消化道出血患者；,(10),一周内使用过或正在使用抗纤溶制剂、溶栓药物者；,(11),术后,7,日之内者；,(12),妊娠或有妊娠可能的患者；,(13),不适合进行临床试验的患者。,36,2021,研究方法,中止与脱落标准,病情恶化，必须变成其它治疗者；,严重不良事件，研究无法继续者；,合并疾病恶化，研究无法继续者；,研究中纤维蛋白原含量降至,50mg/dl,以下者；,患者或其代理人要求中止治疗者；,其它原因不得不终止者。,37,2021,研究方法,试验设计,随机、开放、不同剂量及疗程的平行对照试验,采用一次随机完成的分段随机化，计算机分层产生随机数，按随机数数值分为三组,药剂与给药方法：,巴曲酶注射液（生产厂：北京托毕西药业有限公司，商品名：东菱迪芙，规格,5BU/0.5ml,）,每次以,250ml,生理盐水稀释，静脉点滴,60,分钟,分组,A,组：常规剂量组：,10BU,，,5BU,，,5BU,隔日给药,B,组：延长疗程组：,10BU,，,5BU,，,5BU,，,5BU,，,5BU,隔日给药,C,组：增加剂量及延长疗程组：,10BU,，,10BU,，,10BU,，,5BU,，,5BU,隔日给药,每组均给予基础治疗：维脑路通,200mg,加入,500ml,的,5%,葡萄糖液中静脉点滴,14,天,38,2021,研究方法,疗效和安全性评价,主要疗效评价指标为,:,达到有效功能状况，即三个月时巴塞尔指数（,Barthel index,）达到不少于,95,分（日常活动可自理，基本无须别人帮助）的患者所占比例,次要评价指标：,给药开始,14,日后、,28,日后以及三个月时进行欧洲脑卒中评分（,The European Stroke Scale,），比较其均数,39,2021,安全性评价,安全性分析包括死亡事件，在,3,个月内的不良事件及异常的实验室检查，尤其要注意出血事件，包括症状性、无症状性颅内出血及腹膜后出血。给药开始,14,日后进行,CT,检查，调查病灶部位，病变程度，浮肿程度，有无出血性梗死,使用安全，无不良反应；,不良反应轻微，不影响用药；,停止用药，不良反应消失,停止用药，不良反应仍存在；,不能判定。,40,2021,研究方法,统计学分析,ITT,描述性分析41,2021,研究结果,病例分布情况及描述,A,组,常规剂量组,B,组,延长疗程组,C,组,加大剂量及延长疗程组,合计,入组,20,20,20,60,完成,18,20,19,57,未完成,2,0,1,3,分析病例,20,20,20,60,42,2021,未完成病例情况,随机编号,原因,分组,1008,用药后第,6,天血纤维蛋白原,50mg/dl,A,组,1025,试验第,11,天患者因肺部感染，呼吸衰竭死亡。,C,组,2001,患者在试验一个月后因无法联络而失访脱落,A,组,43,2021,基线特征,A,组,B,组,C,组,年龄,x(s),（岁）,64.20(10.98),65.70(9.26),65.60(9.06),男性，,%,60,50,55,体重，,x(s),（,kg,）,61.40(9.55),66.60(11.37),67.09(8.22),收缩压，,x(s),(mmHg,）,147.86(23.51),151.14(18.46),148.33(20.50),舒张压，,x(s),(mmHg,）,85.71(12.99),90.00(12.09),87.33(9.23),发病时间，,x(s),（小时）,40.90(20.49),36.06(16.53),40.15(17.79),治前,ESS,，,x(s),63.30(17.98),62.80(18.85),66.6019.15),ESS,分级,%,40,41-60,61-80,81-99,10,30,45,15,10,30,40,20,10,35,40,15,再发性卒中，,%,0,5,10,纤维蛋白原，,x(s),(mg/dl),312.10(95.96),300.32(89.25),277.00(80.57),44,2021,用药后三个月巴塞尔指数,B,组和,C,组的有效率均为,40%,，高于,A,组,25%,的有效率，差值为,15%,A,组,B,组,C,组,B+C,组,%,95-100,25,40,40,40,80-90,25,25,20,22.5,65-75,20,15,5,10,45-60,1010,20,15,0-40,10,10,10,10,缺失,10,0,5,2.5,45,2021,用药后三个月巴塞尔指数,46,2021,用药后欧洲卒中评分（,ESS）,比较,每组用药后欧洲卒中评分（,ESS,）第,6,、,14,、,28,天及,3,个月时均有所增高；组间比较，,B,组和,C,组，升高幅度更大。,A,组,B,组,C,组,B+C,组,用药前,63.30(17.98),62.80(18.85),66.60(19.15),64.70(18.85),第,6,天,65.80(20.67),68.40(21.69),68.80(19.18),68.60(20.21),第,14,天,70.16(22.11),73.95(20.97),76.11(19.11),75.00(19.85),第,28,天,74.42(21.07),80.40(16.59),79.21(18.25),79.82(17.20),第,3,个月,79.67(16.79),82.55(17.00),84.00(15.50),83.26(16.09),47,2021,用药后欧洲卒中评分（,ESS）,变化趋势,48,2021,用药后欧洲卒中评分（,ESS,）增分值比较,B,组和,C,组的欧洲卒中评分（,ESS,）增分值高于,A,组,A,组,B,组,C,组,B+C,组,第,6,天,2.50(9.13),5.60(6.20),2.20(12.93),3.90(10.16),第,14,天,6.53(12.68),11.15(8.18),8.32(15.09),9.77(11.97),第,28,天,10.79(10.49),17.60(7.60),11.42(16.07),14.59(12.69),第,3,个月,15.44(11.57),19.75(8.12),16.21(17.09),18.03(13.21),49,2021,用药后纤维蛋白原的变化（,Mean (SD),mg/dl,）,A,组,B,组,C,组,第,2,天,183.70(73.15),194.10(80.62),181.50(97.36),第,4天,204.20(80.17),192.89(68.07),124.55(57.59),第,6,天,173.76(70.43),174.47(59.19),114.31(53.52),第,11,天,292.45(50.79),190.62(62.06),172.33(75.25),第,14,天,281.94(106.51),268.75(64.17),237.94(132.13),50,2021,用药后纤维蛋白原的变化,51,2021,安全性评价,4,例发生不良事件（,6.7%,）,2,例为无症状性颅内出血，,B,组和,C,组各,1,例,B,组,1,例为第,14,天时做,MRI,检查发现梗塞灶出血，无症状恶化,C,组,1,例第,7,天时,CT,发现梗塞灶出血，无症状恶化，停用试验药物，第,6,天时血纤维蛋白原,116mg/dl,，,PT 14.9s,2,例不良事件均发生在,B,组,头痛,上消化道出血（纤维蛋白原,200mg/dl,，,PT 10.8s,）,52,2021,研究结论,53,2021,我们研究,BI,结果与,STAT,试验的比较,54,2021,物理方法降低纤维蛋白原治疗探索研究,-,HELP,技术治疗急性脑梗死病例对照研究,新,4,55,2021,H.E.L.P,简介,在,PH 5.12,时,LDL、,Lp,(a)、fibrinogen,其表面带正电荷，,表面带负电荷的肝素结合沉淀,HDL、,白蛋白、免疫球蛋白不与肝素结合,80年代初开始应用于,德国、意大利、美国等65个国家和地区,主要适应征：家族性高脂血症，也开始应用于急性血管闭塞性疾病,急性脑梗死和急性冠脉综合症等疾病,56,2021,研究对象和方法,华山医院神经科急诊住院病人,30例发病48小时内、颈动脉系统脑梗死,采用病例配对对照研究（2:1配对）,10例患者应用,HELP,治疗一次（发病48小时,）,20,例患者应用,LMWH,治疗10天（发病0.05,58,2021,治疗后神经功能评价,HELP,组,ESS ADL,LWMH,组,ESS ADL,治疗前,50.4,17.7,24,17.45,51.8,16.7,26.5,16.78,治疗10天,69,32.04,-,60.7,18.9,-,治疗21天,75,24.32,*,63.5,36.5,*,66.8,20.7,47,25.6,*,与相应时间指标比较，,p90，ADL90,60,2021,治疗期间纤维蛋白原含量的动态变化,HELP,组,LMWH,组,8/10,3/20,（纤维蛋白原200,mg/dl）,61,2021,HELP,治疗时间与疗效的关系（华山2001年）,急性早期治疗,起病48小时内，9例病人，年龄60-78岁,急性期治疗,起病48小时-17天，24例，年龄55-78岁,恢复期治疗,起病后32-369天，51例，年龄45-78岁,5,62,2021,不同时间开始治疗的神经功能改善的百分比,63,2021,2003,年美国缺血性卒中治疗指南,Ancrod,是提取自蛇毒的可降解纤维蛋白原的酶,改善血纤维蛋白原水平,100 mg/dL,卒中患者的转归（,I,级证据）,对患者有良好的益处,-,风险比（,I,级证据）,但是，就目前的临床证据尚不支持作为替代,rt-PA,溶栓治疗的选择,新,64,2021,在药物的安全性方面,相对于,rt-PA,、尿激酶、链激酶，及阿斯匹林等药物，蛇毒酶并不会引起颅内出血机会的增加,有动物试验报告指出蛇毒酶的剂量与脑出血有关,大剂量蛇毒酶（,1 IU/kg/min,）引起脑出血的严重程度要比小剂量蛇毒酶（,0.33 IU/kg/min,）低,29%,。,从治疗的安全性比较早期治疗方法的选择,65,2021,