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1、 主要组织相容性复合体 (Major Histocompatibility Complex, MHC) 免疫遗传学(immune genetic)是研究机体免疫应答遗传控制或基因控制的一门学科。Landsteiner于1900年发现ABO血型系统，开创了免疫遗传学研究，以后从输血发展到器官移植，随着免疫球蛋白进入分子水平的研究，在一段时期内，免疫遗传学又主要是研究免疫球蛋白多肽链的遗传标记。 目前，机体免疫应答遗传控制的研究主要集中在以下三方面：一是与主要组织相容性抗原系统连锁的免疫应答基因，控制着机体对特定抗原产生免疫应答的能力，并通过编码细胞膜上与免疫应答有关的表面抗
2、原分子或可溶性分子，控制免疫细胞间的相互作用；二是免疫球蛋白和T细胞受体(TCR)等的基因结构和控制，以及免疫球蛋白和TCR的多样性、同种异型、独特型的遗传控制；三是免疫遗传学还涉及到免疫系统的进化，血型抗原的基因控制，补体、细胞因子、粘附因子、白细胞分化抗体基因的表达和某些遗传疾病的发病机制等。 1980年授予Snell(1948年发现小鼠H-2系统及其与组织的关系)、Dausset(1958年发现人类第一个白细胞抗原)、Benacerraf(发现并证明Ir基因存在于MHC中)诺贝尔医学和生理学奖，表彰他们在免疫遗传学上作出的突出贡献。Murray和Thomas由于在肾脏和骨髓移植研究中
3、取得的成就，获得1990年诺贝尔医学和生理学奖。目前免疫遗传学的研究已深入到基因水平。我国从20世纪70年代开始了对组织配型和脏器移植、HLA和疾病的相关性，以及某些基础理论方面的研究工作。可以大胆地预见，21世纪免疫遗传学发展的重点，将是以研究免疫应答的遗传基因控制为中心的免疫遗传学时代。本章着重讨论与免疫学关系密切的主要组织相容性复合体及其有关内容。 一、 主要组织相容性复合体的概念 在20世纪初人们发现，在不同种属或同种动物不同系别的个体之间进行正常组织移植，移植物终将被排斥脱落。动物初次接受同种皮肤移植时，通常在移植后15天左右，移植的皮片完全坏死脱落。若从同一供体取皮片，给该
4、动物再次移植时，则进程加速，提前5～6天脱落，说明这种排斥反应有记忆性。但是，如果再次移植的皮片取自另一供体，则排斥反应进程与初次移植时相同，可见这种排斥反应具有特异性。此外，前述移植同一供体皮片所表现的加速排斥现象，可通过淋巴细胞转移给另一受体。上述移植排斥反应的记忆性、特异性和可转移性，都是免疫反应的基本特征，故从20世纪40年代起，已确认排斥是一种典型的免疫现象，是由细胞表面的同种异型抗原诱导的，引起这种移植排斥反应的个体特异性抗原叫做移植抗原(transplantation antigen)或称组织相容性抗原(histocompatibility antigen)。这种抗原存在于细胞表
5、面，没有器官特异性，移植某一组织可导致受体对同一供体其他各种组织的敏感性，说明这种抗原是不同程度地分布在各种组织细胞上。一般同种动物不同个体之间，这种抗原的特异性是互不相同的。但是从同一个卵细胞发生的挛生儿之间，或同一纯系动物的不同个体之间，这种抗原的特异性却完全相同，说明它是受遗传基因控制的。进而发现，这种组织相容性抗原包括许多复杂的抗原，多达20种以上。其中，引起强烈而迅速的移植排斥反应的，称为主要组织相容性抗原系统(major histocompatibility antigen system，MHS)，引起弱的移植排斥反应的，称为次要组织相容性抗原系统(minor histocompa
6、tibility antigen system)。它们都是由相应基因编码产生的。编码主要组织相容性抗原系统的基因包括多个不同的位点，集中分布于各种脊椎动物的某一染色体上的特定区域，是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)。重要的移植抗原都是这个基因复合体编码的产物。编码次要组织相容性抗原系统的基因，称为次要组织相容性复合体(minor histocompatibility complex)。目前对后者的研究很少，主要集中在前者。因为主要组织相容性抗原系统不是一种抗原而是由一组抗原构成，既然移植抗原不是一种而是
7、一组，那么编码移植抗原的基因就不是一个而是多个了，经遗传学方法分析，确定这一组基因是连锁的(linkage)，这一连锁的基因座，人类在第6号染色体上，小鼠在第17号染色体上。自20世纪60年代以来，McDevitt 等人又陆续发现这个基因系统不止是编码移植抗原，而且负责对某些抗原起免疫应答的基因(即免疫应答基因，immune response genes，Ir gene)也在其中。因此，MHC的概念就扩大了，它包括编码移植抗原、控制调节免疫应答、免疫球蛋白及补体的生物合成，和支配免疫细胞各亚群间的协同作用的一个基因复合体，这就是当前将该系统称为主要组织相容性复合体的主要原因。MHC在哺乳动物中
8、是普遍存在的，但这一复合体的结构在不同动物略有差别，其命名亦不相同，如人称为HLA、小鼠称为H-2、大鼠称为AgBH-1、鸡称为B(是作为血型抗原来认识而定名的)。其他灵长类和某些非灵长类动物的MHC除原名称外，现在又有了新的命名规定与建议，原MHC的后两个字母HC改为小写，即Mhc。具体见表1211。 小鼠是研究遗传学的主要实验动物。除了个体小，繁殖快，便于饲养管理等条件之外，主要是因为Snell等人于20世纪30年代培育了纯系和同类系(congenic)小鼠，纯系小鼠和同类系小鼠的建立，为研究免疫遗传学的理论工作提供了理想的动物模型，有利于对遗传基因结构、基因作用、传基因调节等方面
9、的遗传学基础理论的研究。而且H-2系统和HLA系统在遗传规律上很相似，这就为研究人类和其他动物的免疫遗传学提供了动物模型。 注：纯系动物系指具有完全一致的遗传特性的动物群体，通常是同胞兄妹通过连续20 代以上交配，而培育出来的，其同源常染色体皆为纯合型。 同类系小鼠(congenic mice) 是个体间的遗传背景完全一致，只是第17对染色体的MHC 结构不同的纯系小鼠，例如若想获得具有A系遗传背景，而MHC结构为B系的小鼠时，则使 A、 B两个纯系小鼠杂交后，得到的子代鼠F-1再进行兄妹交配而获得第二个子代F-2鼠，从 中挑选出具有B系鼠MHC的小鼠，使其与A系小鼠回交，
10、如此反复进行9次以上，如此获得的子代鼠，其遗传背景有99.8%的机率是A系纯合型，其中有25%具有纯合型的B系MHC，选择这样的小鼠再行兄妹交配即得。 表1211各种动物主要组织相容性复合体的新原名对照 动物种名Mhc 新名原名 小黑猩猩(Chimpanzee)Pat rChLA 大黑猩猩(Gorilla)GogoGoLA 猩猩(Drangutan)PopyOrLA 恒河猴(猕猴，Rhesus macaque)(monkey)MamuRhLA 猫头鹰(Nonthern night (owl) monkey)AotrOMLA 绢猴(Common manmoset
11、)CajaMaLA 金仓鼠(Golden hamster)MeauHm-1 鼹鼠(Moide rat)SpehSmh 豚鼠(Guinea pig)CapoGpLA 欧洲兔(Europea rabbit)OrcuRLA 家犬(Domestic dog)CafaDLA 家猫(Domestic cat)FecaFLA 家牛(Domestic cattle)BotaBoLA 家猪(Domestic pig)SudoSLA 家马(Domestic horse)EqcaELA 家绵羊(Domestic sheep)OvarOLA 家山羊(Domestic goat)CahiGL
12、A 二、 小鼠主要组织相容性复合体(H-2遗传系统) 小鼠的主要组织相容性复合体为什么称为H-2(H表示组织相容性，histocompatibility)? 因为Gorer(1936)在鉴定同类系小鼠血型抗原时，发现了四组红细胞抗原(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ) ，其中抗原Ⅱ只存在于某些品系小鼠，而不存在于另一些品系中，经遗传学分析表明，抗原Ⅱ 是按显性遗传方式由亲代传给子代，用Ⅱ+品系肿瘤移植方法研究发现，Ⅱ+品系小鼠不能排斥Ⅱ+品系肿瘤，而Ⅱ-品系小鼠却能排斥Ⅱ+品系肿瘤，这提示抗原Ⅱ是一种组织相容性抗原，故定名为H-2(histocompatibility-2)。以后证实控制抗原Ⅱ的基
13、因与小鼠第17对染色体 控制畸型尾的T基因是相连锁的，故确定H-2基因位于第17对染色体上。20世纪50年代以后，用同类系小鼠研究免疫应答的遗传控制中发现，H-2不仅是编码与移植排斥反应有关的同种抗原的基因，而且也是编码免疫应答相关抗原(immune response associated antigen,Ia)的基因。这些基因紧密地连锁在一起，组成一个复合体，即H-2复合体。 整个H-2系统在第17号染色体上的基因图距离为0.5cM(分摩，centimorgan，cM。即H-2K和H-2D之间的交换率为1/200=0.005)。H-2基因系统可以区分为5个主要区段：K、I、S、G、D。
14、 (一) H-2复合体的基因组成 小鼠H-2复合体定位于第17对染色体的一个狭窄的区段上， 由彼此独立又紧密连锁的一些基因组成。它们分别编码三类分子(或抗原)：①编码Ⅰ类分子的位点为K和D区，这类分子与移植排斥反应有关，习惯上把这类分子总称为Ⅰ类基因产物。近年发现H-2复合体右侧的TLa复合体，它们由Qa-33、TLa、Qa-1三个区组成，相应基因位点所编码的分子与Ⅰ类分子的结构十分相似，但它们在组织分布和功能上与K、D区编码的抗原不同，确切的功能尚未清楚；②编码Ⅱ类分子的位点在I区(注意!非罗马字)，其中包括A、B、J、E、C等五个亚区，每一亚区的基因产物功能各不相同，因Ⅱ类分子与免疫应
15、答有关，故编码的Ⅱ类分子又称免疫应答相关抗原(immune response associated antigen)，即Ia抗原(或分子)，总称Ⅱ类基因产物；③编码Ⅲ类分子(主要为血清补体成分)的为S区的位点，在小鼠H-2复合体内S区有编码补体第4成分(C4)、第2成分(C2)、B因子(Bf)及TNF的位点，分别编码C4、C2、Bf及TNF，和编码性限蛋白的位点(sex limited protein，SLP)编码SLP；另外，还有分布在红细胞上的血型抗原，这是G区的基因产物；G区和S区的产物统称为Ⅲ类基因产物，与移植排斥反应无关。根据近年来分子遗传学研究所获得的资料，对I区编码的各个亚区位点
16、直接以其编码的肽链(Aα、Aβ、Eα、Eβ)命名，列入H-2复合体的基因图中(图1-21-1)。 图1211小鼠H-2复合体的基因结构示意图 (二) H-2复合体编码的抗原分子 现将H-2复合体编码的Ⅰ类抗原分子、Ⅱ类抗原分子和Ⅲ类抗原分子简介如下： 1.Ⅰ类抗原分子 H-2复合体Ⅰ类基因(K、D)编码的抗原即早期命名的H-2抗原，现在称为Ⅰ类抗原，它呈现高度多态性。用血清学方法检出的H-2抗原特异性在100个以上，分为私有抗原(private antigen)和公有抗原(public antigen)，K和D区都可检出私有和公有抗原。私有抗原是某一同类系小鼠所特有的抗原标志，在
17、某一特定品系的小鼠只能检出一个K区和一个D区的私有抗原。公有抗原是在不同品系小鼠中都可检出的一些交叉反应抗原，相当于人类HLA的交叉抗原，在每一品系小鼠通常都可检出多个公有抗原特异性。根据血清学检定抗原的反应格局，可将同类系小鼠区分为不同单型的品系。 Ⅰ类抗原分子广泛分布于各种组织的细胞膜上，其中以脾、淋巴结、骨髓、胸腺和血液中的细胞密度较高，表皮、肺、肾、心、肌肉中的分布较少，小鼠成熟红细胞表面也有H-2抗原，但在人类红细胞表面一般不存在HLA抗原。 Ⅰ类抗原分子由重、轻两条肽链组成。重链分子量为43～45kD，它以非共价键与12kD的轻链-β2 微球蛋白(β2m)相连接。β 2m并
18、非由H-2复合体基因编码的，其编码基因位于小鼠第2对染色体上。 小鼠Ⅰ类基因主要座落在两个范畴，H-2复合体K和D区编码经典的移植抗原，而在它右侧的Qa-33和TLa区的基因，其中一些是编码特异组织中的Ⅰ类分子。K、D区基因呈现高度多态性，而Qa-33/TLa基因的多态性远不如前者。 Ⅰ类抗原分子的主要免疫学功能是通过限制Tc细胞，清除外来病毒感染的细胞或异种、异体细胞，发挥免疫系统的监视功能。病毒感染宿主体内特异的Tc细胞，必须同时识别外来病毒抗原和自身的Ⅰ类抗原，才能发挥杀伤效应，故Ⅰ类抗原又被看作是限制分子。 2.Ⅱ类抗原分子 H-2Ⅱ类抗原由I区编码，最初用重组体品系分析免
19、疫应答的研究中，将I区划分为五个亚区(A、B、J、E、C)，但以后用生化学方法只能确定Ⅰ-A和Ⅰ-B两个亚区的存在。I区编码的抗原称I区相关抗原(I regionassociated antigen)或免疫应答相关抗原(immune response associated antigen,Ia抗原)，是一种糖蛋白，分子量28 000～32 000，抗原性较强，可通过血清学方法检出。血清学检出的Ia抗原特异性在50个以上，不同单型小鼠的Ia特异性不同。它的分布与Ⅰ类抗原不同，主要选择性地在B细胞和抗原递呈细胞(如巨噬细胞、树突状细胞)表达。但以后证实Ⅱ类抗原也可在其他组织细胞(内皮细胞、精子、
20、激活的T细胞等)表达。有些组织在正常情况下不表达Ⅱ类抗原，但在病理情况下却表达Ia抗原。 Ⅱ类抗原分子是由两条含糖的多肽链(一条为分子量约32～34kD的α重链和一条为分子量约26～29kD的β轻链)组成的二聚体。肽链分子量的大小随不同单体的品系而异，两条肽链分子量上的差异可能与所含糖基的不同有关。α链含有两个糖基，而β链则只含一个糖基。 关于I-J亚区是否存在仍不能确定。根据血清学分析资料认为，抗血清能识别Ts细胞(最近又认为是抗抑制性细胞，contrasuppressor)所表达的多态决定簇和它们所分泌的可溶性产物，因而推测I-J可能是代表Ts细胞的一部分抗原受体。 Ⅱ类抗原
21、分子的主要免疫学功能是激发和调节免疫应答。它的功能如下：①Ⅱ类抗原分子是调节性T细胞的限制成分，在T细胞依赖抗原诱发的特异性免疫应答过程中，需要MΦ-T、T-B、T-T细胞之间的协作才能完成，其中调节性T细胞起主要作用，免疫应答的过程，首先是外来抗原的启动作用，但外来抗原进入机体后，必须经抗原提呈细胞处理并与细胞表面的Ia结合后，才能激活T细胞产生免疫应答，用抗Ia分子抗血清或单克隆抗体阻断细胞间的相互作用，则不能激发免疫应答发生，即使有能与抗原结合的Ia分子存在，还必须有提呈抗原细胞与应答细胞间的Ia分子相同为前提，否则也不能激发免疫应答，Ia分子既是调节免疫应答的分子，也是提呈抗原过程中必
22、须具备的分子，但它不决定机体免疫应答的特异性，而是影响免疫应答的水平，这是通过Ia激活调节性T细胞后释放某些体液性因子(如白细胞介素、干扰素等)起作用的；②在同种免疫应答或同种组织移植过程中，Ia分子起激发和扩大免疫应答的作用，把带有不同Ia分子的供、受者淋巴细胞在体外混合培养时，能诱发产生混合淋巴细胞反应(mixed lymphocyte reaction, MLR)，表现为淋巴细胞被激活并发生增殖反应，产生多种淋巴因子，其中包括IL-2，它能使Ⅰ类抗原致敏的Tc细胞前身分化发育为Tc细胞，后者还可扩增并特异地识别原始致敏的靶细胞并使之破坏。这是宿主抗移植物反应(host versus gr
23、aft reaction, HVGR)的一种体外实验模式。用抗Ia抗体事先处理供者刺激细胞，就不能诱发体外MLR和Tc细胞的杀伤效应，事先用抗Ia抗体处理移植物也可使移植物存活期延长。另一方面，在骨髓移植时，由于供、受者间组织相容性的差异，受者体内的Ia分子可激活输入的供者细胞，而产生明显的移植物抗宿主反应(graft versus host reaction, GVHR)。另外，近来有人认为，Ia抗原可被细胞毒抗体或Tc细胞识别，从而杀伤带有特异Ia分子的细胞，故Ia也可看作是移植排斥反应中的靶抗原。Ⅰ、Ⅱ类抗原的性状和功能比较见表1212。 表1212MHC编码的Ⅰ类 和Ⅱ类
24、分子的性状和功能比较 性 状 和 功 能Ⅰ 类 分 子Ⅱ 类 分 子 分布所有有核细胞表面主要分布于B细胞，抗原递呈细胞等 化学结构43～45kD糖蛋白+β2微球蛋白32～34kD+26～29kD糖蛋白 同种移植排斥++++++++ 移植物抗宿主反应++++++ 刺激MLR+++++ 诱导细胞溶解+++++ 免疫应答基因(Ir)+++++ 刺激抗体产生++++++++ 3.Ⅲ类抗原分子 这一组抗原包括补体系统中的一些成分，如C2、C4、B因子、TNF，及其他相关的血清蛋白质。编码的C2分子量117 000，C4分子量为180 000，B因子分子量为95 000,这些
25、抗原均由S区编码。另外，还包括由G区编码的分布在红细胞上的血型抗原，它们的位点在MHCⅠ类和Ⅱ类基因之间，Ⅲ类抗原分子的免疫学意义和MHC-Ⅰ类和Ⅱ类抗原分子很不相同，多是血清中的蛋白质，主要参与非特异性免疫应答。 三、 人类主要组织相容性复合体(HLA遗传系统) 人类主要组织相容性复合体的名称为HLA，它与小鼠的H-2系统一样，是非常复杂的。1958年Jean Dausset在1958年首次发现患者肾移植后，出现排斥反应，以及多次受血的患者血清中有能与无关供血者的白细胞发生反应的循环抗体，在补体参与的情况下，受者血清可以溶解供者的白细胞，从而确定白细胞抗原的存在。至20世纪60年代
26、初，首次应用电子计算机进行集群分析，解决了白细胞抗原同型归类的难题，大大推动了HL-A分型的研究。HLA一词由HLA发展而来，1967年曾提出把人类白细胞抗原的遗传位点定名为组织相容性位点A(histocompatibility locus-A，HL-A)，以后由于不断发现新的抗原特异性，并确知这些抗原分别受一群彼此独立而又紧蜜连锁的基因位点所控制，因而在1975年世界卫生组织命名委员会将HL-A统一命名为HLA(human leukocyte A system)，可译为人类白细胞抗原A系统，它不再代表单个位点，而是代表染色体上整个组织相容性基因所在的区域。由于对HLA的认识来自对人类白细胞抗
27、原的研究，所以HLA常被用作人类白细胞抗原(human leukocyte antigen)的同义词。 (一) HLA复合体的基因组成 人类MHC称HLA复合体，位于人第6对染色体短臂上，该区DNA片段长度大约在4 000kbp(千碱基对)范围内，长度为4cM，占人体整个基因组的1/3000。目前认为，HLA复合体是已知的人体最复杂的基因体系，从着丝点一侧起，可分为D区，C′区，B，C，A区(图1212)。 图1212人类MHCHLA复合体的基因结构示意图 Ⅰ类基因位点所在区域存在着多达31个有关的Ⅰ类基因座位，已识别并命名的有B、C、X、E、A、H、G和F等8个基因，其中
28、的HLA-A、B、C为经典的HLA-Ⅰ类基因，均与小鼠K、D、L位点编码的Ⅰ类分子相似，此类抗原可通过血清学方法确定，故称为SD抗原(serological defined specificities)，目前广泛采用的血清学检查方法是补体依赖的淋巴细胞毒试验。其他基因如HLAE、F、G、X的表达产物与β2微球蛋白有关，但分布有限，且其功能不明。另外，还有许多属于伪基因如HLAH、J和其他尚未命名的基因。 D区相当于小鼠H-2的I区，为Ⅱ类基因所在区域，包括近30个基因座位，其中的DR、DQ、DP三个亚区为经典的Ⅱ类基因。每个亚区又有若干个位点，构成极为复杂的基因系统。DR和DQ位点编码
29、的DR抗原(相当于小鼠的I-E)和DQ抗原(相当于小鼠的I-A)是用血清学方法确定的，故亦称SD抗原。DP和D抗原则是通过细胞学方法，即混合淋巴细胞培养反应确定的，故称LD抗原(lymphocyte defined specificities)，其中DP抗原是DP基因编码的产物，而D抗原则不是独立的单一基因位点产物，而是与DR、DQ等SD抗原有广泛相关关系的LD抗原。目前在D区还不断发现有新的亚区如DZM(DMA，DMB)、DO、DN等。 C′区相当于小鼠的S区，至少已发现36个基因座位。编码Ⅲ类分子，主要包括C2、C4、Bf、热休克蛋白(HSP)和21羟化酶；其中的21羟化酶是肾上腺
30、皮质合成皮质醇和醛固醇必不可少的酶之一，此酶缺乏可导致先天性肾上腺皮质增生症。Ⅲ类基因产物与Ⅰ类、Ⅱ类产物不同，合成后分泌到细胞外，进入体液中发挥作用。在Ⅲ类和Ⅰ类基因区域之间，还有肿瘤坏死因子(TNF)的结构基因α和β两个位点，编码产物为肿瘤坏死因子，亦属Ⅲ类分子。 自从引入重组DNA技术后，对HLA复合体结构和功能的分析又取得了新的进展。1991年Bodmer提出了区分这些基因的新标准；第一类包括原HLA-Ⅰ、Ⅱ类基因，以及新发现的DMA和DMB；第二类为与免疫功能有关的基因，包括原HLA-Ⅲ基因中的C４Ａ，Ｃ４Ｂ，Ｃ２，Ｂf，TNFA，TNFB，热休克蛋白基因，新发现的肽链转运
31、基因(与细胞内的肽转运有关，transporters associated with antigen processing,TAP)以及蛋白酶体相关基因(LMP)等；第三类为与免疫功能无关的基因，其中有些功能已知，如21羟化酶基因等，另外，还有许多基因的功能尚不清楚。 (二) HLA编码的抗原分子 HLA在抗原递呈及T细胞识别抗原的过程中起着关键的作用。因此，近年来对HLA的分子结构进行了深入的研究。1987年Bjorkman等首先借助X射线晶体衍射技术弄清了HLA-A2分子的立体结构。其后，其它HLA-Ⅰ、Ⅱ类分子结构的研究也取得进展。从而对这些分子的生物学功能提供了较确切的解释。
32、 1．HLA-Ⅰ类抗原分子 所有的HLA-Ⅰ类分子(即Ⅰ类抗原)均含有二条分离的多肽链，一条是由HLA基因编码的α链或重链(44kD)；另一条为非HLA编码的β链或轻链(12kD)。根据对HLA-A2和Aw68分子的晶体结构分析，Ⅰ类分子可分为氨基端胞外多肽结合区(由二个相似的各包括90个氨基酸残基的片段组成，分别称为α1和α2)、胞外免疫球蛋白样区(又称重链的α3片段，包括90个氨基酸残基)、跨膜区(由25个氨基酸残基组成)和胞内区(含有大约30个氨基酸；位于胞浆中)。Ⅰ类抗原广泛分布于体内各种有核细胞表面。 2．HLA-Ⅱ类抗原分子 所有的HLA-Ⅱ类分子(即Ⅱ类抗原)均由二条以非共价
33、键连接的多肽链即α链与β链组成。二条多肽链的基本结构相似，氨基端在胞外，羧基端在胞内，胞外部分占整条肽链的2/3。Ⅱ类分子的二条多肽链也分为肽结合区(α链与β链的胞外部分均可再分为2个各含90个氨基酸残基的片段，分别称为α1、α2和β1、β2)、Ig样区(此区由α2和β2片段组成，二者均含内双硫键，并属于Ig基因超家族)、跨膜区(含25个氨基酸残基)和胞内区(含10~15个氨基酸残基，游离在胞浆中)。Ⅱ类抗原主要分布在某些免疫细胞表面，如B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞、激活的T细胞等。 (三) HLA复合体的遗传特点 用群体调查方法或家系分析方法研究出单倍型上的等位基因的组合各不相同，
34、HLA复合体与H2复合体一样，其重要特点是共显性复等位基因遗传，这样就使得HLA基因组合呈现极大的复杂性。现简述其遗传特点如下： 1．单倍型遗传 在正常情况下，人体细胞是二倍体型的。连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合称为HLA单倍型(haplotype)。两个同源单倍型构成HLA的基因型(genotype)。由于一条染色体上HLA各位点之间距离非常近，很少发生同源染色体(形态相同，分别来自父方和母方的一对染色体)之间的交换。当亲代的遗传信息传给子代时，HLA以单倍型作为一个单位遗传传给下一代。因此，子女的HLA，其中一个单倍型和父亲的相同，另一个单倍型和母亲的相同。也就是说，子女
35、的第6号同源染色体一条来自父方，另一条来自母方，才构成子女HLA的基因型。例如父亲的一对染色体的单倍型为a和b，母亲的是c和d，则其子女的单倍型组合只有ac、ad、bc和bd四种可能(图1213)。故一般来说，两个同胞之间具有完全相同基因型的可能性为25%；两个单倍型完全不同的为25%；一个单倍型相同的为50%。图1213HLA家系遗传示意图 2．共显性遗传 HLA遗传的第二个特点是共显性。每一个等位基因都能编码产生特异性抗原并表达于细胞膜，这就大大增加了HLA抗原系统的复杂性和多态性。 (1) 等位基因(alleles)和复等位基因(multiple alleles)：位
36、于同源染色体上对应位置的一对基因为等位基因。在群体中，位于同一位点的基因系列叫复等位基因。即一个位点对某一个体来说，只有一对等位基因。复等位基因是群体的概念，即在群体中则表现为多种特异性不同的基因。 (2) 共显性(co-dominance)：一对等位基因常有显性和隐性，两者相对而言。所谓显性(dominant)性状就是在第一世代中无论在纯合状态还是杂合状态，这一性状都能表现出来。隐性(recessive)性状只有在纯合状态下才能表现出来；如果在杂合状态即其相对的等位基因为显性状态下，隐性性状就不能表现。一对等位基因同为显性即称为共显性的，因此HLA复合体各位点的基因产物在细胞表面都能表现
37、出来。这就大大增加了HLA抗原系统的复杂性和多态性。 3. 多态性(polymorphism)现象 多态性是指处于随机婚配的群体中，复等位基因可存在两种或两种以上的基因产物，有些则可达几十种。根据1987年国际第十届HLA专题讨论会上确认的HLA-A位点的抗原分子特异性有24个，B位点有52个，C位点有11个，DR位点有20个，DQ位点有9个，DP位点有6个，HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP有密切关系的HLA-D位点有26个特异性抗原，共检查出148种抗原(表1213)，可以组成385 482 240个单倍型。这些抗原分别用数字表示之，首先冠以各位点字头，以表示抗原编码基因在H
38、LA复合体上的位点。有些抗原特异性前标有“W”(workshop)，是指这一抗原虽被命名，但证据尚不充分，命名是暂时的，一旦被世界卫生组织命名委员会认可后，就将W取消。但C位点的W是为了避免与补体符号C相混而特意加上去的。根据共显性遗传规则，若以每个人两个单倍型上各有7个位点的等位基因计算，若各位点均为杂合子，其编码的抗原为14个；若各位点均为纯合子，则最少可编码7个抗原。根据目前已知的各位点上复等位基因总数来计算，在人群中将出现上亿个HLA单倍型。人类是远交群体，故在无关人群之间要找到HLA表现型完全相同的可能性极小，甚至是不可能的，这就成为同种移植时选择理想供体组织的最大困难。因此在器官移
39、植时，首先考虑从同胞兄弟姐妹中寻找完全相同或部分相同的HLA单倍型为供体，才能提高器官移植的成功率。 4．连锁不平衡(linkage disequlibrium) HLA复合体上各复等位基因都有各自的基因频率。所谓基因频率是指在群体中，每一等位基因出现的机会占该群体全部等位基因之比。各个座位是紧密连锁的，由其构成的单倍型的基因如果是随机组合的话，那么某一类单倍型出现的频率等于各个基因频率的乘积，也就是说，基因频率应该是固定的，但实际上，测定结果往往与理论计算不一致，这意味着，连锁的基因不是随机组合在一起的，而是某些基因总是较经常在一起出现，而另一些又较少地在一起出现。这种单倍型基因非随机分
40、布的现象，称为连锁不平衡(linkage disequilibrium)。连锁不平衡是如何产生，并如何维持，目前尚不清楚，推测可能与自然选择有关，提示某个单倍型有利于生存，所以出现频率高，但尚需深入探讨。 表1213HLA 的 基 因 产 物 ABCDRDQDP A1B5Bw48Cw1DR1DQw1DPw1 A2B7Bw49(21)Cw2DR2DQw2DP w2 A3B8Bw50(21)Cw3DR3DQw3DP w3 A9B12Bw51(5)Cw4DR4D
41、Qw4 DPw4 A10B13Bw52(5)Cw5DR5DQw5( w1)DPw5 A11B14Bw53Cw6DRw6DQw 6(w1)DPw6 Aw19B15Bw54(w22)Cw7DR7DQ w7(w3) A23(9)B16Bw55(w22)Cw8DRw8DQw8(w3) A24(9)B17Bw56(w22)Cw9(w3)DR9 DQw9(w3) A25(10)B18
42、Bw57(w17)Cw10(w3)DRw 10 A26(10)B21Bw58(w17)Cw11DRw11(5 ) A28Bw22Bw59DRw12(5) A29(w19)B27Bw60(40)DRw13(w6) A30(w19)B35Bw61(40)DRw14(w6) A31(w19)B37Bw62(15)DRw15(2) A32(w19)B38(16)Bw63(15)DRw16(2) A33(w19)
43、B39(16)Bw64(14)DRw17(3) A34(w10)B40Bw65(14)DRw18(3) Aw36Bw41Bw67DRw52 Aw43Bw42Bw70DRw53 [TX}*3] Aw66(10)B44(12)Bw71(w70)D Aw68(28)B45(12)Bw72(w70) Dw1Dw7Dw14Dw21 Aw69(28)B46Bw73 Dw2Dw8 Dw15D
44、w22 Aw74(w19)Bw47Bw75(15) Dw3D w9Dw16Dw23 Bw76(15) Dw4Dw10Dw17(w7) Dw24 Bw77(15) Dw5Dw11(w7)Dw18( w6)Dw25 Bw4 Dw6Dw12Dw19(w6) Dw26 Bw6 Dw13Dw20 括号内的数字代表原先特异性较宽的抗原，括号前的数字代表由原来抗原分出来的新的较窄的抗原特异性。例如A25、26、w34、w66是由
45、A10分出来的。 四、 免疫应答的MHC限制(约束)现象 免疫应答的发生，须有抗原的刺激和免疫细胞间的相互作用。在免疫应答发生的过程中，无论是T细胞和B细胞、T细胞与巨噬细胞、T细胞与T细胞间的相互作用，或者是T细胞对靶细胞裂解作用，都需涉及一个重要的问题：即T细胞对细胞表面抗原的反应不仅是对于抗原的特异性识别，而且也必须识别细胞上的自身抗原或MHC分子，否则反应即不会发生，可见反应的发生受限制于MHC分子(MHCⅠ类抗原为α链，几乎分布于所有的有核细胞及血小板表面；MHC-Ⅱ类抗原为α、β链)，此称为MHC限制(约束)现象(MHC restriction)。 实验证明，T细
46、胞在和其他免疫细胞相互作用过程中，T细胞MHC单型和与之作用的细胞MHC单型必须一致。然而，MHC的一致性不仅意味着细胞双方所表达MHC基因产物的一致，并且包含着T细胞在识别抗原决定簇的同时，必须识别同一细胞所表达的MHC基因产物。或者说T细胞在识别抗原的同时，明显地受到与其相互作用细胞所表达MHC分子的限制。 (一) MHC限制现象举例 1．T细胞与B细胞间相互作用的MHC限制 Katz等人的实验表明，Th细胞和B细胞间的协同作用受遗传控制，即Th细胞和B细胞的H-2必须相同，才能显示协同作用，辅助B细胞形成抗体。Katz等又进一步证明T/B细胞间的协作受限于H-2的I区。 2．
47、T细胞与巨噬细胞间相互作用的MHC限制 巨噬细胞向T细胞提呈抗原时，双方的遗传性必须一致，即巨噬细胞和T细胞的组织相容性相同，T细胞才能被活化，否则反应微弱。巨噬细胞和T细胞之间的相互作用受限制于I-A亚区。 如何理解这种限制 ? 可以认为，Th细胞具有两种不同的识别结构，一种结构识别特异性抗原，别一种识别巨噬细胞上由I-A亚区所编码的Ia抗原。因此，T细胞除识别经巨噬细胞所处理的特异性抗原外，还必须识别巨噬细胞上具有与T细胞相同遗传基础的Ia抗原，这时巨噬细胞与T细胞之间才能表现协作关系。这种关系不仅存在于巨噬细胞与T细胞之间，也存在于T细胞和B细胞之间。 3．迟发型超敏反应的MHC
48、限制 迟发型变态反应可视为TDTH细胞、巨噬细胞和抗原相互作用后，所出现的一种炎症反应。实验证明：供体致敏淋巴细胞传递迟发型变态反应至受体能否成功，受限制于I-A亚区，TDTH细胞必须同时识别巨噬细胞表面的特异性抗原和自身细胞上同一I区编码的抗原或两者的复合体，才会发生迟发型变态反应。 4．Tc细胞对靶细胞裂解的MHC限制在病毒感染靶细胞后，Tc细胞对带有抗原靶细胞的裂解过程也受到MHC的限制。换言之，在此裂解过程中，Tc细胞必须首先识别两类抗原：一类为特异性抗原，另一类为自身的MHC分子(Ia抗原)，或是受MHC限制。 (二) MHC限制现象的解释 MHC限制现象的存在，说明T细胞有
49、双重识别特异性，即它能识别抗原和识别MHC的基因产物。对于这种双重识别发生的确切机理，尚未完全阐明。目前有三种不同的设想，解释MHC限制现象：①双重受体(dual receptor)假说，认为T细胞上存在两种受体，其中一个针对特异性抗原，而另一个则针对MHC基因产物或分子(Ia抗原)，只有T细胞的两个受体同时均与其相应配体结合时，它们才能活化；②复合单一受体(composite single receptor)假说，认为T细胞上仅有一种受体，这种受体既能识别特异性抗原，又可识别MHC分子(Ia抗原)，复合单一受体同时与抗原和MHC分子作用，T细胞才能被活化；③修饰自身(altered self
50、)假说，认为由于特异性抗原和MHC分子相互作用，使细胞上MHC分子的结构发生改变，这种已发生改变的MHC分子再被T细胞上的单一受体识别，T细胞因而活化。 以上设想或假说的提出多属推理性的、缺乏具体的实验根据，至目前为止，尚无一个圆满的理论或学说足以说明MHC限制现象的本质。 五、 主要组织相容性复合体在医学及兽医学实践中的意义 (一) MHC与器官移植 器官移植成败的关键是对供者的选择，即供、受两者的血型必须相符，HLA组织型别尽可能相近。以肾移植为例，同卵双生子之间移植，不用免疫抑制剂，即可长期存活，几乎不被排斥。如亲子之间有一条单倍型相同，则3年存活率约为65%，无关人群移植的
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