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1、临床免疫学神经免疫概述 (Neuroimmunology) [BT2]一、 概述 神经免疫学是近年来发展起来的一门边缘学科，它的研究内容包括神经、内分泌和免疫等三 大系统，主要探讨的是三大系统间的多重往返联系及其生理或病理意义，着重研究系统间的 信息交流和影响因素等。 神经内分泌系统对机体免疫功能影响的研究历史，是一个从感性认识到理性认识的漫 长过程。祖国医学对七性(喜、怒、衷、思、悲、恐、惊)致病也早有描述，提示情绪因素 至少可部分地影响机体的免疫力，从而加速或延缓疾病的发生和发展。西方医学的许多早期 观察均说明应激性刺激可导致疾
2、病或促进发病。古希腊医生Galen曾注意到忧郁的妇女较乐 观的女性易罹患癌症。1919年，Ishigami的工作才为以上的经验积累提供了直接的实验证据 。他发现慢性结核病患者的情感挫折可明显削弱机体对结核杆菌的抵抗能力，并提出情绪性 应激可导致免疫抑制。随后Metalnikov等于1924年证明，经典式条件反射可改变免疫应答， 说明免疫系统亦接受神经系统高级中枢的影响，这一事实得到了反复的证实，并已成为精神 神经免疫学(psychoneuroimmunology)的重要研究领域。1936年，Selye分析了一系列伤害性 刺 激对机体的影响，发现诸如缺氧、冷冻、感染、
3、失血、中毒和情绪紧张等均可引起肾上腺皮 质肥大，胸腺萎缩，外周血中淋巴细胞减少等变化，他将这群征候称为“应激(stress)”， 并确定这些变化系由肾上腺皮质激素分泌过多所致，由此证明了内分泌系统对免疫系统的影 响。此后，有许多研究报道描述神经精神因素及内分泌因素对免疫功能、免疫性疾病和肿瘤 的影响。1972年前苏联学者Korneva等和瑞士学者Besedovsky等发现机体接受抗原刺激后， 脑 内某些区域神经元放电发生改变。与此相似，在应激状态下，下丘脑促垂体激素释放，或释 放抑制激素，如 促甲状腺素释放激素(thyrotropinerleasing hor
4、mone,TRH)、促黄体生成素释放激素(lut einzinghormone releasing hormone,LHRH)，或释放生长抑素(somatostatin,SS)等，从 而 进一步证明应激是一种典型的神经内分泌反应，而应激对免疫系统的影响，自然应是神经 内分泌系统的调控结果。然而，在这一时期，由于免疫学家们更关注的是免疫系统的内 部调节和机制，且许多免疫现象和过程可在离体条件下重现，故主观上忽视了神经和内分泌 系统在免疫学中的作用和地位，使得这一时期在神经内分泌免疫系统相关的研究工作， 总体上处于较低水平。另一方面，神经生理学家和神经生物学家
5、们也忽视了神经内分泌 免疫系统三者相关的研究工作。进入20世纪80年代以后，随着许多新技术、新方法和新学说 的出现，使得神经内分泌免疫系统的研究进入一个新的阶段，形成了一门新兴的免疫学 的分支学科——神经免疫学。 二、 神经内分泌与免疫系统的特性 高等动物的神经和内分泌系统广泛分布于机体呼吸、消化及泌尿生殖等系统，调节机体的营 养、代谢及生死等基本生理功能，参与机体防御外界病原微生物及具有控制机体生长和发育 等的重要作用，构成机体的神经内分泌与免疫系统。 在高等动物体内，神经内分泌与免疫系统具有共同的基本功能，即信息的传递和感受。从 个体
6、发生的角度而论，未受精鸡卵内即含有胰岛素，而爪蟾卵母细胞中除含有胰岛素及其mR NA外，尚有TGFβ及FGF mRNA的表达，编码TGFα、TGFβ及PDGF的mRNA亦可在小鼠胚 泡中 检测出，且着床前的小鼠胚胎中还有胰岛素受体及IGFI受体的分布。神经系统的个体形成 似晚于免疫系统和内分泌系统。神经内分泌与免疫间的交互影响也有渊远的进化过程。Co oper等人比 较性地研究了蜗牛、蟾蜍、鱼和许多哺乳动物的免疫功能，发现许多低等动物的免疫细胞均 有自分泌现象，并可释放阿片肽等，且后者可以影响这些细胞的功能。 神经内分泌与免疫系统在体内均广泛分
7、布，但神经系统有以突触为中介的结构 连续性， 并可借其分枝支配各种组织和器官，包括内分泌组织、细胞、免疫组织和垂体前叶。神经系 统的信息传递主要由神经纤维上的动作电位及化学性和电突触来实现，而内分泌系统及免疫 系统 的信息传递具有相似性，大多是由体液运输完成的，后者还依赖于免疫细胞的循环而行使其 细胞和体液免疫功能。虽然，理化，生物及心理因素均可以直接或间接的方式影响神经内 分泌与免疫系统的功能状态，但它们的适宜刺激却明显不同。 神经内分泌与免疫系统在信息分子和细胞表面标志、信息储存和记忆、周期性变 化、正负 反馈调节性机制以及与性别和衰老的关系等
8、方面都有不同程度的相似之处。首先，已有证据 表明，这三大系统可共享信息分子及其受体。表现为大多数神经肽、激素及免疫因子可分别 在神经内分泌与免疫组织内合成或释放，而且，神经内分泌与免疫细胞的标志 分子也呈 重叠分布。其次，从信息储存记忆的角度来说，神经系统借助感官可存储和记忆外界信息， 免疫系统则在抗原识别等方面表现出记忆功能。但内分泌系统似不具备某种形式的记忆功能 。再次，与其它系统类似，神经和内分泌系统的活动都具有周期性变化。同时也证实某些动 物的免疫系统有明显的昼夜节律，而且这一变化系由肾上腺糖皮质激素分泌所介导的。另外 ，已有研究发现神经内分泌与免
9、疫系统各自内部均存在正负反馈性调节机制，而 且性别差异和衰老性变化亦可体现在此三系统的各主要方面。 三、 神经内分泌与免疫系统的生物学基础 (一) 免疫组织及免疫器官上的神经分布 淋巴组织和淋巴器官上具有神经支配，这些神经纤维伴随血管穿过被膜而进入淋巴组织，其 性质为交感或副交感神经纤维。 1胸腺胸腺可接受膈神经、交感神经和副交感神经支配，其中交感神经纤维来源于颈 胸段交感神经链，而副交感纤维来源于迷走神经。交感神经兴奋可减弱免疫机能，而副交感 神经兴奋则作用相反。但目前对自主神经支配胸腺的功能尚不清楚。在胸腺发育的早期，迷 走神经即进入原
10、基并分布于皮质及髓质带的限定区域，进而形成神经网。这些神经纤维伴随 腺 体的发育、成熟和衰退而变化。用免疫组织化学逆行追踪法证实，支配胸腺的迷走神经纤维 发自延髓的面后核、疑核、迷走神经背核等核团，并接受网状系统的传入冲动，与高级神经 中枢 间构成多突触联系。这些迷走神经节前神经元含有高脑啡肽(leucineenkephalin,LENK) 和生长抑素(SS)。交感和副交感神经纤维在皮质中成丛分布，游离末梢进入髓质，与各种 细胞相比邻。血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide,VIP)、降钙素基因相 关肽(calcit
11、oningenerelated polypeptide,CGRP)及神经肽Y(neuropeptide Y,NPY) 阳性的神经分布于大鼠胸腺血管周围，小叶间结缔组织及皮质和髓质的实质内。被膜中有SP 及CGRP阳性纤维和去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)能神经纤维分布，并有分支穿插于 胸腺实质细胞间，与肥大细胞及巨噬细胞关系密切。 2骨髓据Gross的研究证实，骨髓存在有髓及无髓纤维的神经支配，其中有髓纤维 为痛觉传入纤维。现已发现，脊神经中的内脏纤维伴骨动脉经滋养孔进入骨髓，支配骨髓内 血管及实质，与细胞关系密切。这些纤维包括有髓和无髓纤维，
12、其中有P物质(substance P ,SP)及其它肽能神经纤维。 3脾脾脏的神经支配主要来自腹腔神经节。来自腹腔神经节的交感神经形成脾神经沿 脾门入脾，迷走神经伴动脉入脾，进入脾实质白髓的小动脉树，与淋巴细胞关系密切，尤其 在白髓和红髓的交界处。现已发现，大鼠脾脏白髓中央动脉及其分支上有NPY、甲硫氨酸脑 啡肽(methionineenkephalin,MENK)、缩胆囊素(cholecystokinin,CCK)和神经降压素( neurotensin,NT)阳性神经纤维分布，仅少数进入实质。这种纤维主要见于脾脏被膜和小梁 部位的血管。另外，酪氨酸羟化酶(
13、tyrosine hydroxylase,TH)阳性神经末梢可与脾淋巴细 胞形成突触联系。 4淋巴结乙酰胆硷(acetylcholine,ACh)能神经纤维分布于淋巴结的包膜下及包膜内 ，而NE能神经进入淋巴结实质中，绕周边血管成丛分布，少许在实质中游离。在淋巴结的门 部、被膜下、皮质与髓质交界及髓质和副皮质区有SP、VIP、NPY、CGRP等肽能神经纤维的分 布。 5淋巴管淋巴管受交感和副交感神经纤维的支配，并有区域性特点。另外，肠壁粘膜下 层的淋巴小结或Peyer氏结与粘膜免疫密切相关，并受SP肽能神经纤维的支配。SP肽能神经 纤维还存在于肠绒毛中央
14、乳糜管周围，后者还有ACh能神经纤维分布。支配淋巴管的自主神 经具有调节淋巴管的舒张、收缩及淋巴流动的功能。 以上事实说明，免疫组织和免疫器官受交感神经、副交感神经和肽能神经纤维的支配，从 形态 上体现出神经系统对免疫系统的直接影响，这种神经支配可以突触方式和非典型突触两种方 式，即“线性传导”和“体积性传导”，后者应视为神经纤维末梢的旁分泌现象。神经纤维 对淋 巴组织和淋巴器官的影响至少涉及血流调控；淋巴细胞的分化、发育、成熟、移行和再循环 ；细胞因子或其它免疫因子的生成；以及内分泌和免疫应答的强弱及维持的时间等。 (二) 免疫细胞上的受体分布
15、目前已在免疫细胞膜上或胞内发现了许多激素、神经肽和神经递质的特异性受体，简介如下 ： 1经典神经递质受体 (1) 肾上腺素受体：该能受体可分为α和β两型，并可再分为α1、α2 和β1及β 2亚型。 已证明胸腺和脾接受肾上腺素能纤维的支配，并发现在胸腺细胞和脾细胞膜上有 β受体的分布。其中小鼠淋巴细胞上受体为β2亚型， 大鼠腹腔肥大细胞膜上β受体中83 .5%为β2，而16.5%为β1亚型，家兔外周血淋巴细胞上也有β受体分布。 (2) 多巴胺受体：已发现小鼠和大鼠淋巴细胞膜有多巴胺受体，且多种抗多 巴胺药物均可抑制放射性配基与多巴胺受体的
16、结合。 (3) Ach受体：以放射性核素标记的M受体可见于小鼠脾淋巴细胞和非淋巴细 胞上。小鼠胸腺和家 兔胸腺细胞的胆碱能受体为N型，可特异地结合银环蛇毒素，提示胸腺的部分细胞可能起源 于神经嵴或神经外胚层。骨髓干细胞膜上的Ach受体参与干细胞的激活。 (4) 5羟色胺(5hydroxytryptamie,5HT)受体：5HT既是神经递质，又 是免疫细胞如肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活性分泌物。已发现激活的人T细胞膜上有5HT 1 a受体的分布，此受体的激活可增加胞内cAMP浓度。 (5) 组织胺(histamine)受体：CD8+T细胞上的组胺受
17、体为H2型，B细胞上的 组织胺受体亦以H2型居多。 2类固醇激素受体 类固醇激素的胞内受体包括糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)、雄激素受 体(androgen receptor,AR)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、盐皮质激素受 体(mineralocorticoid receptor,MR)、甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TP )、视黄酸受体(retinoic acid receptor,RAR)及维生素D受体(vitamin D receptor,VDR
18、 )。这些受体构成一受体超家族，现分别简介如下： (1) GR：它广泛分布于多种淋巴组织及器官，存在于免疫细胞的胞浆及核内 。该蛋白是由80 0多个氨基酸组成，其序列功能区包括由80氨基酸残基构成的DNA结合区、C端的糖皮质激 素(GC)结合区、N末端和GC结合区邻近的Tau1区。 (2) AR：现已证实在大鼠、小鼠的胸腺及鸡的法氏囊上皮细胞内有睾丸酮受 体(AR)存在。 (3) E2R及PR：雌二醇(E2)受体存在于大鼠、小鼠、牛及人的胸腺中，可 能定位于胸腺上 皮细胞或网状细胞内。鸡法氏囊也有E2受体。孕激素受体(PR)则见于大鼠胸腺细
19、胞内。 3神经肽及肽类激素受体 (1) ACTH受体：已知小鼠脾细胞膜上有高亲和力和低亲和力两种ACTH受体。 人外周血单个 核细胞也有此两种受体。免疫细胞上的ACTH受体与肾上腺皮质细胞膜的ACTH受体性质和结构 基本相同，其分子量为225kD，由4条多肽链构成，分子量分别是83、64、52和22kD。 (2) GH受体：小鼠及小牛胸腺细胞、人T细胞、外周血单个核细胞均有GH受体 分布。 (3) PRL受体：PRL与GH对免疫细胞作用广泛，故其各自受体亦应存在于免疫 细胞膜上。 (4) 阿片肽受体：阿片肽受体不同的亚型及非阿片样受体均存在于
20、免疫细胞 膜上。 (5) SP受体：SP特异性受体分布广泛，如大鼠脾脏富含B细胞的边缘区，小鼠 脾脏及肠壁Peyer氏结中的T和B细胞，豚鼠腹腔巨噬细胞。 另外发现，CD4+ T细胞膜上有与腺苷酸环化酶相偶联的VIP受体。同样，LHRH、促肾上腺 皮 质激素释放激素(corticotropinreleasing hormone,CRH)、CGRP、ANP、心房利钠肽(atri al natriuretic polypeptide,ANP)、血管紧张素II(angiotensin II，AII)、VIP、SS等 受体也见于免疫组织及免疫细胞上。 4
21、退黑素受体目前发现，在鸡、鸭等家禽及鹌鹑的胸腺、脾脏、淋巴结和法氏囊等部位 可特异性结合退黑素。退黑素具有脂溶性，可穿透胞膜而作用于胞浆及核内受体。 (三) 免疫细胞合成的神经肽或激素 目前已发现的由免疫细胞产生的神经肽、肽类激素多达20余种。机体免疫细胞在正常情况下 、病理情况下或受到某些物质的刺激时，可分泌某些神经肽或激素蛋白，或在免疫细胞中可 检测到mRNA的表达，如小鼠脾脏中部分MΦ及大鼠某些淋巴细胞则稳定生成这些激素。前阿 黑皮素(proopiomelanocortin,POMC)mRNA可表达于MΦ及淋巴细胞中。在大鼠炎症组织如风 湿性关节囊滑液细胞和
22、中性粒细胞有CRH分子及其mRNA的表达。在其滑膜组织中亦检测出CRH 的分布。 (四) 神经及内分泌细胞合成的细胞因子受体 抗原刺激机体所诱导的免应答程度与体内激素水平及其峰值期的变化相平行。干扰素是首先 被发现对神经及内泌细胞可产生影响的细胞因子。其他细胞因子如IL1、IL2、IL6等 对中 枢神经系统及神经内分泌系统也有广泛影响。因此可以认为中枢、外周神经细胞以及内分 泌细胞均可能存在细胞因子受体。 中枢神经系统及神经内分泌细胞存在多种细胞因子受体，如I型和II型IL1R及其mRNA在 中枢 及腺垂体等处均有表达。其中海马齿状回颗粒
23、细胞层、海马CAI区锥体细胞层、脉络膜丛、 脑脊膜以及腺垂体细胞等也可表达IL1R。另外，神经胶质细胞也可表达IL1R。在中枢其 他 部位，如额顶叶皮层、嗅球及下丘脑等处，则存在IL1R的低密度区。中枢内以I型IL1R 为 主，下丘脑可能存在II型IL1R。海马齿状回的IL1R与免疫细胞上的IL1R具有相同的 特 性。此外，小鼠脑内神经细胞及星状胶质细胞均表达IL2R及IL3R mRNA；垂体细胞可表 达IL2R mRNA链。 (五) 神经及内分泌细胞产生的细胞因子 1中枢神经系统产生的细胞因子 中枢神经系统内细胞因子可能有
24、多种来源：如循环中的细胞因子通过位于第三脑室缺乏血脑 屏障的终板血管器进入下丘脑；脑内脉络丛可吸收流经的细胞因子；此外，脑血管内皮细胞 的IL1受体活化可产生前列腺素和一氧化氮，继而诱导神经元产生其他细胞因子。有人认 为 ，从循环系统进入脑内的细胞因子不仅量少，且无生物学活性。中枢神经系统内，脑室内皮 细胞、小胶质细胞和星状细胞均可合成和释放包括IL1、IL2、IL6等在内的多种细胞 因子 ，但脑干和皮层中相对较少。在脑内区域也可检出某些细胞因子mRNA，如IL2βmRNA和IL 3mRNA等。 2外周神经系统产生的细胞因子 外周神经系统
25、损伤后，感觉传入纤维可逆行释放Ｐ物质和降钙素基因相关肽，继而诱导巨 噬细胞和肥大细胞释放炎症因子，这些炎性细胞因子又可进一步诱导神经细胞合成和释放与 神经防御、修复、分化、存活等有关的细胞因子。除与损伤修复有关的细胞因 子外，大鼠的感觉神经元、肾上腺能神经元以及去轴突的运动神经元均有IFNγ样免疫活 性物质存在。 3神经内分泌细胞产生的细胞因子 腺垂体的某些分泌细胞可表达IL1/IL6等细胞因子的内源性产物。小鼠松果体也存在高 密集的IL3 mRNA阳性细胞。 四、 神经内分泌系统对免疫系统的调控 现已证明，几乎所有的免疫细胞上均
26、有接受神经递质和激素刺激的受体，这些内分泌激素和 神经递 质都具有免疫调节功能。因此，神经内分泌系统对免疫系统的影响是通过激素和神经介质 的作用所实现。 (一) 激素和神经介质(神经递质和神经肽)对免疫功能的影响 激素和神经递质等神经内分泌信息分子可通过经典内分泌、旁分泌和自分泌途径，影响或 调 节免疫应答，并参与某些免疫病理过程。神经介质及内分泌激素是神经内分泌系统作用于 免 疫系统的主要物质基础。近年来已证明免疫细胞上有很多神经介质和激素的受体。神经介质 和激素就是通过与免疫细胞上特异性受体的结合而影响免疫功能。已在免疫细胞膜上或细胞 内
27、发现许多激素、神经肽和神经递质的特异性受体。淋巴细胞和单核细胞上都发现有糖皮质 类固醇激素的受体。Ｔ和B淋巴细胞以及血液中各种白细胞上均有肾上腺素β受体。哺乳动 物淋巴细胞上还有多巴胺受体。Ｔ淋巴细胞和B淋巴细胞上有与组织胺特异性结合的受体， 这些组织胺受体多属H2型，Ｔ辅助细胞上可能还有H1型受体。目前已发现，在T、B淋巴细胞 、单核细胞、巨噬细胞、多形核白细胞、肥大细胞、ＮＫ细胞上都有阿片样受体。免疫细胞 上还可能有乙酰胆碱受体、甲状腺素受体，以及胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、促甲 状腺素释 放因子、生长素、生乳素、黄体生成素、卵泡刺激素、生长抑素、Ｐ物质等
28、的受体。可以认 为大多数神经递质及内分泌激素受体都可以在免疫细胞上找到；几乎所有的免疫细胞上都有 不同的神经递质及内分泌激素受体。 中枢神经系统(CNS)对免疫调控的主要途径为CNS通过影响垂体促使肾上腺释放激素，并 作用于免疫细胞。神经系统和内分泌系统分泌各种神经递质、神经肽及激素，与免疫细胞上 相应受体结合，并将信息传入细胞内，引起免疫细胞功能的增高或降低。 1肾上腺糖皮质激素这是最早发现具有免疫调节功能的一种激素。它几乎对所有免疫细 胞都有抑制作用。其作用包括：抑制单核巨噬细胞功能、减少因加工抗原引发的免疫应答 ；抗炎作用，减少中性粒细胞等炎症细
29、胞的积聚和渗出；可抑制IL2、IL4、IFNγ等 淋巴 因子的产生，还可阻断巨噬细胞表面表达Iα分子；抑制ＮＫ细胞活性；影响B细胞；抑制Ｔ 细胞成熟等。现认为肾上腺糖皮质激素的作用是保护自身免受过量免疫反应损伤的一种反馈 机制，并证明免疫应答过程中所产生的IL1可刺激此激素的分泌。各种应激往往都可以使 血 中肾上腺皮质激素含量升高。由应激引起的免疫抑制反应与这类激素的作用有密切关系。动 物实验发现，老年大鼠由应激所引起的血中皮质酮含量升高明显高于年幼大鼠，这种过高反 应可能是老年动物容易在应激条件下激发感染和肿瘤的一个原因。 2生长激素(GH)它
30、是垂体前叶分泌的一种多肽，GH几乎对所有的免疫细胞有重要的调 节功能，包括对淋巴细胞、巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞、胸腺细胞等都具有促进分化和 加强功能的作用。在体内有着广泛增强免疫功能的作用。研究还发现动物血液GH平均水平和 胸腺在整个生命发育周期中是同步上升或下降。垂体功能低下动物的胸腺亦萎缩。 3神经肽近10多年来，神经肽的研究进展很快，但大多研究是对人进行的。目前研究较 多的有脑啡肽、内啡肽、血管活性肠肽、神经激肽Ａ、Ｐ物质等。 (二) 应激对免疫系统的影响 早在20世纪50年代就有应激反应的各种刺激对机体免疫功能影响的报道。目前认为应激对动
31、物免疫的影响主要是抑制性。这方面现象大多是得之于实验动物，具体表现在以下几个方面 ：①以电击作为痛性应激刺激，可降低大鼠淋巴细胞对PHA的增殖反应，减弱脾脏中NK细胞 活性，抑制MΦ生成H2O2； ②以2脱氨葡萄糖(2DG)抑制细胞对葡萄糖的氧化和利用作为代谢性应激模型，也获得类 似结果； ③实验动物的饲养条件，特别是每笼饲养动物只数等因素亦明显影响机体的免疫力，使T 细胞依赖性抗体生成减少，T细胞转化率降低，此种影响有种属差异和性别差异； ④应激降低小鼠对HSV感染的免疫力，减少脾脏中细胞毒性淋巴细胞数目，增加小鼠实验 性肿瘤的的转移率； ⑤动物的精
32、神状态可影响动物对病原微生物的易感性。 由于应激时众多神经内分泌功能发生变化，可以多重途径和水平改变机体的免疫力。一方 面，应激导致的免疫抑制可能保护机体免受更严重的损伤，但另一方面却降低机体对病原体 的抵抗力和免疫力，容易引起病原微生物的感染或肿瘤的发生等。 (三) 条件反射对免疫功能的影响 20世纪20年代已有实验证明条件反射对免疫应答具有调节作用，豚鼠腹腔内注射抗原并与 条件刺激相结合，可造成腹腔渗出液中多形核细胞增加，当条件反射建立后，单独给予条件 刺激，也可引起腹腔渗出液的多形核细胞增加。 1体液免疫应答的条件反射性抑制 以下实验结果提示
33、条件反射的形成可以影响机体的体液免疫功能。当仅给予动物安慰剂而 不 注射环磷酰胺时，对注射绵羊红细胞产生的凝血反应抗体滴度最高；单独给予环磷酰胺的动 物，抗体滴度则最低；若以口服糖水为条件刺激，以静脉注射环磷酰胺为非条件刺激，建立 条件反射后，仅口服糖水即可引起抗体滴度明显下降。 2细胞免疫应答的条件反射性抑制 机体的细胞免疫功能也可受条件反射活动的影响。如以注射环磷酰胺为非条件刺激，给予糖 水加氯化锂为条件刺激，仅经一次结合，单独条件刺激即可对ＮＫ细胞产生抑制性影响。非 条件刺激物环磷酰胺所致的白细胞数下降、Ｂ细胞活性及Ｔ细胞转化被抑制等，与条件刺激
34、 信号结合后，均可建立巩固的条件反射。 五、 免疫系统对神经内分泌系统的调控 免疫系统可以通过多种途径影响神经内分泌功能。免疫细胞本身可以产生和释放内分泌激 素，也可以通过它们所产生的细胞因子作用于神经内分泌及全身各器官系统。目前，免疫 对神经内分泌机能影响的研究进展较快，主要表现在：①免疫应答的发生和发展影响中 枢及外周神经系统功能活动及经典激素的分泌；②神经内分泌组织及细胞有多种免疫因子 受体的表达；③免疫因子如白细胞介素可在神经内分泌组织中稳定合成或诱发产生；④ 免疫因子借助受体发挥其对神经内分泌系统的广泛影响。 (一) 免疫应答过
35、程中神经内分泌系统的变化 体液免疫应答的主要器官是脾脏和淋巴结。研究表明抗原诱发抗体生成反应的同时伴有支配 脾脏及淋巴结的交感神经活动改变。不仅如此，脾脏交感神经的基础活动亦受免疫调控。对 部分动物研究发现，在体液免疫过程中淋巴器官内NE水平降低，提示可能其合成减少，即交 感神经活动减少，从而解除其对淋巴细胞的紧张性抑制作用，或因免疫应答过程中可能促进 了NE自神经末梢的释放(不伴有相应的合成增加)，以局部负反馈的方式由NE节制免疫应答 的程度及范围。 在抗原刺激机体后，下丘脑腹内侧核神经元的放电频率明显增加，其增加程度与免疫应答的 强度及不同阶段有关。对抗
36、原刺激不发生免疫应答的大鼠则无此现象。视前区及室旁核神经 元亦有类似现象。说明中枢神经系统可感受机体内免疫功能状态，并据此向免疫系统发出调 控信号。免疫高应答动物接受抗原刺激数日后，发现下丘脑内NE含量下降，代谢更新率也明 显降低，在PFC达高峰时，NE含量及代谢率的降低最为明显。用ConA刺激的脾细胞上清液中 也含有可降低脑内NE含量及代谢率的活性物质(可能为IL1)。 在发生免疫应答的过程中，GC的升高对机体内环境的稳定，以及对机体的保护均具有 重要的生理意 义。有研究证明，抗原免疫哺乳动物血浆中GC含量上升，且升高的程度与免疫应答的强度相 关联。并发现
37、体液免疫过程中，GC浓度变化与活化淋巴细胞分泌的活性物质有关，该物质称 糖皮质激素诱导因子(glucocorticoid inducing factor,GIF),通过下丘脑促进CRH的释放， 从而激动HPA轴。除外，鸟类受抗原刺激后也有GIF生成，提示GIF在种系遗传上的保守性。 经分析，鸡的GIF为IL1β。 综上所述，免疫系统可做为中枢神经系统的感受器官，感知机体内环境的化学性和生物性动 态变化，神经内分泌系统对此作为精确的调控，保障机体的内环境的稳定和生理活动的正 常进行。 (二) 细胞因子对神经内分泌系统的作用 细胞因子是免疫学研究中长盛不衰
38、的热点，这其中包括作为免疫递质影响神经内分泌的各 项机能的研究，目前认为其对神经内分泌系统作用的生物学基础主要有以下几方面：① 循环血中可检测到IL1、IL6、TNF、IL2等细胞因子，且在一定条件下浓度有较大波动 ；②神经细胞及神经内分泌细胞可稳定或受诱导而合成IL1、IL2、IL6、TNFα、 TGFβ、IFNα、IFNβ、IFNγ等细胞因子；③神经细胞及神经内分泌细胞膜上有 细胞因子的特异性受体分布；④脑内一些区域如终纹血管器(OVLT)、最后区、脉络丛及正 中 隆起等处缺乏血脑屏障，为循环血中的细胞因子影响中枢神经系统提供了直接
39、途径，且在生 后早期或某些病理条件下，血脑屏障发育末完善或通透性增加时细胞因子也可到达中枢部位 ；⑤由于淋巴器官具有神经支配，故由免疫细胞生成的细胞因子也可能作用于支配淋巴器 官的内脏感觉性神经末梢，从而发挥其调节神经内分泌功能的效应。IL1、IL2、IL 4、IL6、IL7、IL8、TNFα及MCSF等细胞因子的作用详见第七章细胞因子。 (三) 胸腺肽对神经内分泌系统的影响 胸腺肽对神经内分泌系统具有众多的调节功能，可以认为胸腺不仅是中枢淋巴器官，还是 一内分泌腺体，胸腺与神经内分泌系统间有双向影响和联系。无胸腺裸鼠或摘除胸腺的动
40、 物， 其肾组织结构发生改变，且HPA轴系活动减弱。裸鼠垂体前叶内PRL细胞的分泌颗粒也大为减 少，垂体前叶的LH及FSH的含量下降，血中LH、FSH、GH、T3及T4的浓度减少。移植胸腺可纠 正这些变化。新生大鼠去胸腺后，血浆中ACTH浓度减少，而去胸腺的性未成熟猴也表现出血 浆中ACTH、βEND及GC水平降低。胸腺的上述作用主要是由胸腺上皮细胞分泌的胸腺肽类 介 导的。目前发现的胸腺肽类至少有9种，这九种肽类激素是：thymosin α1、thymosinβ4、 αthymosin V、thymolymphotropin、thymulin、Thymic fa
41、ctor X、thymopoietin II、MB3 5 和thymosin α5。 (四) 免疫功能在神经内分泌系统中的体现 1中枢神经系统(CNS) 中枢神经系统是免疫的效应部位，神经胶质细胞可视为脑内免疫细胞并行使一定的免疫功能 ，也可视为脑内特化的免疫细胞，介导中枢神经系统内部的神经内分泌与免疫的相互联 系。其中星形胶质细胞可分泌众多活性成分：IL6、IL1、IL3、TNFα、LT、bFGF、 TGFβ1、C3、备解素B、SP、TX2、LTB4、LTC4、PGE2、IL8、MCAF等。这些成分为免疫 介质 或 炎症介质，可参
42、与脑内的免疫生理及病理反应。其表达 MHCI类及II类分子，从而具有抗 原递呈功能。表达ICAM1、fibronectin、laminin和NCAM等，参与T细胞的激活和抗原递 呈 。 另外，脑内的小胶质细胞亦可分泌MCSF、GMCSF、IFNγ、IL1等细胞因子及其它活 性成分，参与免疫调节。 2外周神经系统免疫功能在外周神经及内分泌组织中的体现主要表现在细胞因子，尤其 是IL1对交感神经， 雪旺氏细胞等多方面的调节作用上，主要的证据有：IL1引起SP及PPT mRNA在交感神经节 神经元中表达增加，并促进ChAT的合成；培养的交感神
43、经节中有IL1及其mRNA的表达；IL 1可诱 导LIF mRNA的增加；IL1可刺激雪旺氏细胞的增殖，而此种胶质细胞的增多将影响外周神 经受损后的修复。 3垂体前叶 它既是神经内分泌的枢纽腺体，也可视为神经内分泌与免疫的中心器官。它与免疫功能 的联系主要有：垂体前叶的细胞可表达MHCⅡ类分子，并具有多种免疫标志分子；垂体前 叶可分泌IL6、TGFβ、IL2等细胞因子；垂体前叶分泌的GH及PRL具有正性免疫调控效 应，而ACTH有免疫抑制作用；垂体前叶有SP肽能神经纤维分布，且腺细胞中也有SP的存在； 下丘脑促垂体激素释放或释放抑制激素
44、以及垂体的外周靶腺激素均具有程度与性质不等的免 疫调制效应，以下丘脑垂体前叶为中心，形成神经内分泌与免疫的调控网络。 六、 神经内分泌及免疫系统几种典型的调节环路 神经内分泌与免疫三大系统相互作用、相互联系，在整体条件下是以较完整的环路为单位 ，构成复杂的网络进行调节的。构成这些网落的基本器官组织包括下丘脑、垂体前叶、肾上 腺、胸腺、性腺、单核细胞系统等。以下为常见的几种典型的神经内分泌免疫调节环路。 (一) 下丘脑垂体前叶肾上腺皮质与MoMΦ环路(HPAMo/MΦ) 此环路的中心成分为促肾上腺皮质素释放激素(CRH)促肾上腺皮质
45、激素(ACTH)糖皮质 激素(GC)白介素1(IL1)。具体环节为： ①下丘脑的CRH促进垂体前叶释放ACTH，后者刺激GC大量分泌，引起血中GC浓度升高； ②ACTH及GC可分别抑制MoMΦ的功能，减少IL1的生成； ③受刺激后活化的MoMΦ生成IL1增加，而IL1则作用于下丘脑促进CRH释放，作用于 垂体前叶诱导ACTH的分泌，也有报导IL1直接刺激肾上腺皮质分泌GC； ④ACTH有GC限制IL1的进一步生成，且ACTH前体POMC还可裂解释放αMSH，而αMSH可 在中枢水平对抗IL1对CRH分泌的刺激效应。 (二) 下丘脑
46、垂体前叶与胸腺环路具体环节为： ①下丘脑分泌生长激素释放激素(GHRH)、催乳素释放因子(PRF)和促甲状腺激素释放激素(TR H)，作用于垂体前叶，刺激GH和PRL的分泌； ②GH和PRL影响胸腺的发育、细胞的功能及激素的合成，胸腺中可合成GH、PRL； ③胸腺肽可刺激GH及PRL从垂体前叶释放。 (三) 下丘脑垂体前叶性腺轴系与胸腺环路具体环节为： ①黄体生成素释放激素(LHRH)刺激垂体前叶释放LH/FSH，二者引起性腺分泌雄激素、 雌激素及孕激素； ②这些类固醇激素对胸腺功能有较强的抑制性效应； ③胸腺肽中thymosinβ4可在离体条件下刺激
47、下丘脑释放LHRH； ④胸腺还可分泌一种蛋白成分，强有力地抑制性腺分泌性激素； ⑤LHRH也可由胸遥小皮细胞合成。 (四) 下丘脑垂体前叶肾上腺皮质与胸腺环路 具体环节为： ①HPA轴中ACTH和GC均可抑制胸腺的功能，包括细胞增殖及胸腺激素分泌； ②胸腺激素中thymosin α1及thymulin等都能刺激ACTH的分泌； ③胸腺中含CRH受体并可合成CRH，而CRH对胸腺的某些功能有刺激效应。 相关帮助 需要相关抗体试剂的可以访问Fantibody全球抗体搜索引擎 fantibody全球抗体搜索引擎是一个供公共检索的抗体数据库，其抗体信息数据来源于全球范围的研究机构与商业公司。该引擎由商品化抗体数据库与抗体应用评价数据库两部分组成，以帮助研究者更高效的寻找并评估该抗体的性能。全球抗体搜索引擎是继基因与蛋白数据库之后更为复杂的应用型检索平台，网址： 需要相关的实验室仪器设备、生物试剂、医疗器械、制药设备、医药原料、体外诊断试剂及耗材与技术服务信息的，可以访问探生网进行咨询，期待您的加入：
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