非匀称性矮小ppt课件.ppt

非非 匀匀 称称 性性 矮矮 小小中山大学附属第一医院陈 秋 莉矮小分类矮小分类定义：身高（身长）小于同性别同年龄-2SD分类;匀称性矮小：患儿的躯干和四肢长短比例正常非匀称性矮小：以身材矮小并短肢畸形为共同表现身材是否匀称：是以坐高（顶臀长）与身高（长）的比例来判定的，坐高（顶臀长）占身高（长）的比例由出生时的0.67下降到14岁时的0.53，适应这一比例，为身材匀称非匀称性矮小非匀称性矮小先天性甲状腺功能减低症：躯干长而四肢短小，上不量/下部量1.5遗传性骨病（短肢型矮小）：软骨发育不全（最常见），干骺端软骨发育不良，软骨生成不全、软骨外胚层发育不良、成骨不全、致死性发育不良、窒息性胸廓发育不良、短肋多指综合征、假性软骨发育不全、软骨发育低下及致密性骨发育障碍等Ruaaell-Silver综合征：肢体不对称代谢性疾病：黏多糖贮积症、肾小管酸中毒及氨基酸代谢运转障碍软骨发育不全软骨发育不全（ACHONDROPLASIA，ACH）最常见的短肢型矮小，1878年第一次报道发病率估计为1/10000-1/30000活产婴儿，男：女1:1fibroblast growth factor reveptor 3(FGFR3)基因的各种变异所导致的一组疾病之一，这组疾病包括软骨发育不良FGFR3基因定位在染色体4P16.3，其突变为得功能丧失90%的病人是FGFR3的Gly380Arg基因突变，还有一小部分是Gly375Cys基因突变FGFR3的拓扑结构的拓扑结构ACH:achondroplasia软骨发育不全HYP:hypochondroplasia软骨发育不良TDI：致死性骨发育不全型TD：致死性骨发育不全型SADDAN：严重软骨发育不全伴有发育迟缓和黑棘皮症发病机制发病机制常染色体显性遗传Gly380Arg变异的外显率为100%，提示所有突变的个体均表现为软骨发育不全80%FGFR3突变的婴儿父母均无FGFR3突变（即新发突变），这种突变与父亲年龄大密切相关，尤其是父亲年龄大于35岁者软骨发育不全相关为FGFR3的得功能障碍，FGFR3的激活促进非软骨细胞的有丝分裂在软骨生长板，FGFR3激活会抑制软骨增殖FGFR3信号通路信号通路FGFR3四条主要的信号通路1.STAT12.MAPK3.PLCy4.PI3K-AKTFGFR3是线性生长的一个生理调节因子，其发挥的是抑制作用（inhibitor）STAT1信号抑制软骨增殖MAPK信号对增至产生负面影响，终止分化和线粒体后基质合成临床表现临床表现胎儿期起病特征性表现：躯干长，四肢短小（尤其是近端肢体短小）头大，前额隆起，但面中部发育不良手和膝盖关节过伸，但肘部旋转受限手短且呈三叉戟手新生儿常见髋外展轻.中度肌张力低下伴发育延迟软骨发育不全软骨发育不全成年身高:男性：1315.6cm女性：1245.9cm影像学表现影像学表现骨骼X片如果符合年龄相关的特异性标准能明确诊断（A）婴儿巨大，额部隆起，面中部发育不良，小胸，四肢肢根型矮小，皮质增多，关节过度松弛，三叉戟手伴手指短，髋外展（B）幼儿期，所有管状骨短小，腓骨相对胫骨长，胫骨远端干骺端有骨骺凸起形成chevron畸形，骼骨圆形，髋臼颈部变平，骶坐切迹变小（C）3岁后典型改变与（A）相同，皮折与关节松弛改变，四肢短小更明显，胫骨弯曲因软骨化骨缺陷致脊椎胸腰段后突增大，腰椎脊椎过度弯曲，形成特殊姿势，特征为管状骨变短，骨干骺端变粗u，呈杯口状变形临床表现临床表现所有临床表现都直接或间接与软骨生长板上过度激活的FGFR3信号有关神经症状与颅底骨及椎弓根发育不良有关牙齿拥挤与面中部发育不良有关听力损失与复发性中耳炎有关软骨发育不全病人发生各种并发症的软骨发育不全病人发生各种并发症的时间轴时间轴并发症并发症脑积水脑积水脑积水：颈静脉孔狭窄导致静脉压力升高头围异常增大时应警惕交通性脑积水或侧脑室扩大生后头几年应密切监测头头围和B超若头围增长迅速，有颅高压症状，或头围大于95th应考虑外科手术放置分流管并发症并发症颈髓受压颈髓受压婴幼儿期可见颈髓受压，需要手术解压的指征为：（1）下肢反射亢进，阵挛，或两者均有（2）睡眠监测发现中枢性呼吸暂停（3）枕骨大孔径小于软骨发育不全人群均值如果有症状，应做头颅、颈部和脊髓的MRI报道约5-10%的个体曾做过颈髓解压手术并发症并发症面中部发育不良面中部发育不良由于面中部发育不良，咽鼓管短，咽喉狭窄，扁桃体相对大中耳炎在婴儿中常见，其中25%为慢性复发性中耳炎这些并发症需要积极治疗，行扁桃体切除术，保持通气顺畅，从而避免传导性听力丧失，约有40%软骨发育不全的成人患有传导性听力丧失约25%患儿有说话延迟和说话清晰度问题，与面中部发育不良有关牙齿密集，需要进行口腔正畸术并发症并发症睡眠功能障碍睡眠功能障碍睡眠功能障碍：打鼾和呼吸暂停常见开始是由于脊髓压迫，后期是由于呼吸道狭窄至少10%患儿4岁前有睡眠呼吸暂停，总体发生率为16%原因（1）中面部发育不良，腺样体及扁桃体相对肿大 处理：腺样体及扁桃体切除（2）颈静脉孔狭窄导致上呼吸道梗阻，同时由于颈静脉高压导致进展型的脑积水（3）由于舌下神经管现在所致的肌肉性上呼吸道梗阻 处理：因可能发展为肺源性心脏病，梗阻性和中枢性睡眠呼吸暂停以及胃食管反流需要多方面的治疗，包括枕骨大孔解压术并发症并发症骨科问题骨科问题胫骨弯曲胫骨弯曲5岁前约10%有胫骨弯曲，儿童期继续进展，至成人期42%由于体重不均衡的分布于关节，导致成年期可能发生骨关节炎，所以儿童期可考虑手术椎管狭窄椎管狭窄10岁前有10%患儿出现跛行伴有神经症阳性和下肢腱反射亢进，尤其常见于合并持续性脊柱侧弯曲，至60岁发展为80%，三分之一患者需要手术治疗代谢并发症代谢并发症代谢并发症代谢并发症肥胖常见，原因不明饮食控制应尽早开始并持续终身生殖方面生殖方面生殖能力不受影响因骨盆小，女性分娩时需要进行全麻下剖宫产生存及质量生存及质量寿命调查发现，全因死亡率及各种年龄相应死亡率均增加死亡原因最常见的是心血管疾病，其次是意外及神经系统疾病平均寿命较同人群下降15年生活质量方面：平均年收入较低 教育水平较低 结婚率较低基因确诊基因确诊基因项目软骨发育不全FGFR3基因热点突变测序软骨发育不全FGFR3基因全部外显子测序骨骼发育不良相关基因检测疑难遗传病基因检测增高治疗增高治疗生长激素治疗生长激素治疗药理量生长激素治疗，早期可能有生长速度的增加，但长期疗效并不确切多数专家不建议使用生长激素治疗关于GH治疗ACH的Meta分析，12篇文献558例患儿剂量：平均0.21mg/kg/week;range 0.16-0.42mg/kg/week效果：治疗前-5.069SD，治疗12月-4.325SD，治疗24月-4.073，治疗5年-3.941然而，GH治疗的成年身高和身体成分的分析尚没有足够的数据增高治疗增高治疗手术截骨增长截断股骨或胫骨或肱骨，在康复过程中缓慢拉伸，可使身高增长15-30cm因存在反复手术，长期内置物、伤口感染、局部血管神经生长障碍等并发症，该法存在争议手术增高治疗手术增高治疗英国报道10例干骺端骨皮质切开术，手术疗效的分析平均增长20.5cm，需要做2-4次手术，每次约半年，并发症高达70%，但无长期后遗症，所有患者满意度增高手术增高治疗手术增高治疗手术增高法是具有侵入性、危险的、复杂的和长期的方法需要对患儿及家属进行心理辅导病人需要非常仔细的选择、辅导，需要密切监测有无并发症，一旦发生应立即处理这是一种治疗的选择，不仅改善身高，还能提升自信和生活质量发展方向发展方向选择性选择性FGFR3激酶抑制剂激酶抑制剂在细胞和器官培养水平证明有效，但动物在体实验尚未证实有效高度特异性高度特异性FGFR3抗体抗体在细胞培养中可阻断其抗体活性，但动物在体实验中尚未开展发展方向发展方向CNP或CNP类似物激活NPR-8信号通路从而对抗过度的FGFR3信号已有其他利尿钠肽用于临床成人及儿童安全，最大的缺点 是半衰期极短，需持续静脉注射，已有每日注射制剂的研究NPR-C阻断剂NPR-C作为清除抗体能下调利尿钠肽作用理论上，阻断NPR-C使更多CNP结合NPR-8，从而拮抗生长板中FGFR3信号发展方向发展方向任何新的治疗方法都要注意两点：1.治疗必须能长期坚持，从出生明确诊断后开始持续至青春期2.治疗药物应直接作用于软骨生长板发展方向发展方向他汀类药物研究发现在细胞和动物模型实验中，他汀类药物能促进ACH软骨细胞的增殖，从而改善骨骼生长，提示他汀类药物能治疗ACH推测可能的机制：他汀类药物能降低细胞胆固醇，使细胞膜不稳定，跨膜的FGFR3易于进入细胞内被降解尽管已较多用于成人，但儿童安全性未确定，期待更多儿童用药的研究资料SILVER-RYSSELL综合征综合征1953年首次报道西方国家的发生率为1/100000-1/300000，国内尚无玄关流行病的资料遗传基因层面：染色体11p15区缺陷，约占38%-60%，包括染色体11p15区ICRI低甲基化（占主要），母源染色体11p15重复，母源染色体11p15单亲二倍体母源第7号染色体单亲二倍体异常，约7%-10%染色体显微结构的异常（1%）原因不明临床表现临床表现总结主要临床表现为（1）宫内及生后生长迟缓（2）体重指数严重低下（3）畸形：特征面容为三角形脸、方颅/前额突出、小下颌、齿列不齐、肢体不对称及小指侧弯（4）其他临床表现包括生殖器异常、智力低下、其他骨骼发育异常、通贯掌、新生儿低血糖、抽搐、喂养困难SRS的诊断标准的诊断标准标准标准1（Price等标准）经典诊断标准等标准）经典诊断标准满足以下5条中的3条：（1）出生体重低于平均数减两个标准差（2）身高处于同年龄、同性别正常那个健康儿童体格生长量表的第三百分位线以下（3）典型的颅面畸形（4）肢体不对称（5）先天性指侧弯SRS的诊断标准的诊断标准标准2（Netchine标准）现常用的诊断标准必要条件：小于胎龄儿（SGA），同时满足以下5条中的3条（1）前额突出（3岁以前）（2）相对大头畸形（3）生后生长受限（4）肢体不对称（5）喂养困难和（或）体重指数-2SDSSRS的诊断标准的诊断标准标准3（Baaholdi标准）评分法标准（1）出生时指标，体重第10百分位，1分；身长第10百分位，1分；头颅相对偏大，1分（2）生后成长状况：无追赶性生长，身高第3百分位，1分；正常头围，枕额径在第3-97百分位之间，1分；认知发育正常，1分（3）不对称性：面部/躯干/四肢，3分（4）面部特征：三角形脸，1分；高前额/方颅，1分；其他如小下颌，薄嘴唇、口角下垂、前囟晚闭和，1分（5）其他特征：小指内侧弯斜，1分；生殖器异常（如隐睾、尿道下裂），1分；其他如中节指节缩短，并指，腹股沟疝，色素改变牛奶咖啡斑，1分，按5大类特征出现频率计分（最高积分15分）8分诊断为SRSSRSSRS的诊断标准的诊断标准的诊断标准的诊断标准2017年，第一个SRS的国际共识2017共识诊断流程共识诊断流程临床表现临床表现35例确诊患者临床表现中出现频率最高的是身材矮小 （100%）颅面部畸形三角脸 （89%）小于胎龄儿 （85.7%）小下颌 （80%）体重指数-2SDS （80%）双侧不对称 （77%）喂养困难 （71.4%）小指侧弯畸形 （71%）牙列不齐 （64%）骨龄落后大于1岁 （60%）治疗治疗建议生长激素治疗一般从2-4岁开始GH治疗GH剂量从每天35g/kg开始，调整至能达到追赶生长的最低剂量治疗中监测IGF-I和IGFBP3若GH效果不佳，重新评估诊断是否正确、有无漏诊、GH剂量，IGFI水平、治疗依从性和有无合并其他系统问题停止GH治疗指症，每6个月评估生长速度2cm/yr，以及女孩14男孩骨龄17谢谢 谢！谢！