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叶酸缺乏Folic Acid Deficiency1目录叶酸概述理化性质吸收和转运生理功能缺乏和过量推荐摄入量食物来源和叶酸补充概 述叶 酸（folate，folic acid，folacin，FA），20世纪40年代首次分离于菠菜叶中而得名化 学 名 称 为 蝶 酰 谷 氨 酸(pteroylglutamic acid,PGA)B族维生素之一曾被称为维生素M、维生素BC、U因子（factor U）、Wills因子（Wills factor）、干酪乳杆菌 生 长 因 子（lactobacillus casei factor）蝶酰谷氨酸17654321098蝶啶蝶啶谷氨酸谷氨酸对氨基苯对氨基苯甲酸甲酸7、8二氢叶酸；5、6、7、8四氢叶酸5-甲基四氢叶酸；10-甲酰四氢叶酸；5,10-亚甲基四氢叶酸多谷氨酸盐；单谷氨酸盐GlutamateGlutamateGlutamateGlutamateGlutamateGlutamateGlutamateEnzyme 多谷氨酸盐多谷氨酸盐=（食物）叶酸（食物）叶酸(Folate)单谷氨酸盐单谷氨酸盐=叶酸（叶酸（Folic Acid）理化性质淡黄色结晶对热、光线、酸性溶液均不稳定食物中的叶酸烹调加工后损失率可达50%90%四氢叶酸是叶酸生物活性形式 叶酸的来源食物叶酸（folate）天然形式存在于天然食物中性质不稳定多谷氨酸盐经过水解吸收生物利用度50%补充叶酸（folic acid）化学合成存在于营养素增补剂和强化食品中性质稳定单谷氨酸盐消化道直接吸收生物利用度85%单谷氨酸叶单谷氨酸叶酸酸增补叶酸增补叶酸食物叶酸食物叶酸水解水解二氢叶酸二氢叶酸（DHF）四氢叶酸四氢叶酸（THF）叶酸还原酶叶酸还原酶VitC、NADPH二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶NADPH多谷氨多谷氨酸衍生酸衍生物物50%5-甲基四氢甲基四氢叶酸叶酸尿、胆汁尿、胆汁60g/d血浆蛋白血浆蛋白结合结合甲基甲基化化组组织织细细胞胞利利用用影响叶酸吸收、代谢的因素有利因素：维生素C葡萄糖锌结合酶-叶酸水解与血浆蛋白的结合不利因素：经常饮酒二氢叶酸还原酶服用某些药物口服避孕药、抗惊厥药、抗叶酸药、抗癌药、阿司匹林结合酶、二氢叶酸还原酶、血浆蛋白结合药物对叶酸吸收的影响叶酸叶酸叶酸体内代谢循环叶酸叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸5,10-亚甲基四氢叶亚甲基四氢叶酸酸5-甲基四氢叶甲基四氢叶酸酸同型半胱氨同型半胱氨酸酸蛋氨酸蛋氨酸S-腺苷蛋腺苷蛋氨酸氨酸甲基化甲基化反应反应（100个）个）嘌呤嘌呤胸腺嘧啶胸腺嘧啶DNA合合成成10-甲酰四氢甲酰四氢叶酸叶酸dUMP叶酸参与氨基酸代谢叶酸叶酸四氢叶酸四氢叶酸同型同型半胱半胱氨酸氨酸蛋氨酸蛋氨酸5,10-亚甲基四氢叶亚甲基四氢叶酸酸5-甲基四氢叶甲基四氢叶酸酸甘氨甘氨酸酸谷氨谷氨酸酸丝氨丝氨酸酸组氨组氨酸酸半胱氨酸半胱氨酸叶酸的生理功能一碳单位传递体参与嘌呤和胸腺嘧啶的合成，进一步合成DNA、RNA参与血红蛋白及重要的甲基化合物合成肾上腺素、胆碱、肌酸等参与氨基酸之间的相互转化丝氨酸甘氨酸组氨酸谷氨酸同型半胱氨酸蛋氨酸半胱氨酸*一碳单位：一碳单位：-CH3 CH2 CH-CHO -CHNH叶酸缺乏原因摄入不足吸收利用不良酗酒、药物、维生素B12及维生素C缺乏需要量增加妊娠、儿童代谢增加甲亢、白血病、恶性肿瘤等代谢相关酶水平较低（遗传环境）5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶巨幼红细胞性贫血（megaloblastic anemia）对孕妇及胎儿的影响（adverse pregnancy outcome）高同型半胱氨酸血症（homocysteinemia）叶酸缺乏巨幼红细胞性贫血2岁以内婴幼儿常见叶酸或维生素B12单独或联合缺乏所致摄入不足吸收利用障碍需要量增加先天贮存不足叶酸与维生素B12的代谢交互作用四氢叶酸四氢叶酸5,10-亚甲基四氢叶酸亚甲基四氢叶酸5-甲基四氢叶甲基四氢叶酸酸同型半胱氨同型半胱氨酸酸蛋氨酸蛋氨酸Vit B12叶酸叶酸1964年V.Herbert等提出，甲基四氢叶酸陷阱学说（methyl-trap hypothesis）DNA合合成成维生素B12维生素维生素B125脱氧腺苷钴脱氧腺苷钴胺素胺素（辅酶（辅酶B12）甲基钴胺素甲基钴胺素（甲基（甲基B12）甲基丙二酸甲基丙二酸-琥琥珀酸异构化过珀酸异构化过程程同型半胱氨同型半胱氨酸酸蛋氨酸蛋氨酸高同型半胱氨酸高同型半胱氨酸血症血症巨幼红细胞性贫巨幼红细胞性贫血血神经系统症状神经系统症状叶酸缺乏性叶酸缺乏性贫血贫血叶酸营养状况叶酸营养状况正常正常严重的叶酸缺乏阻碍细严重的叶酸缺乏阻碍细胞分裂胞分裂v血清叶酸血清叶酸红细胞叶酸红细胞叶酸DNA合成合成血红蛋白血红蛋白平均红细胞体积平均红细胞体积巨幼红细胞性贫血症状贫血表现虚胖或轻度浮肿，毛发稀疏、发黄，偶见皮肤出血点面色腊黄、疲乏无力，常伴有肝、脾、淋巴结肿大精神神经症状表情呆滞、嗜睡，对外界反应迟钝，智力和动作发育落后；有不协调和不自主的动作，全身震颤，腱反射亢进，浅反射消失，甚至抽搐消化系统症状食欲不振、舌炎、舌下溃疡、腹泻等巨幼细胞血象各期红细胞大于正常，红细胞比血红蛋白减少更明显粒细胞和血小板减少，粒细胞核右移，体积增大 血象血象骨髓象骨髓象防治原则预防摄入富含叶酸、维生素B12的饮食；婴儿合理添加辅食治疗改善饮食药物治疗维生素B12和叶酸联合应用，再加服维生素C 叶酸口服510mg，3次/天不宜单用叶酸治疗，否则会加重维生素B12的缺乏 叶酸缺乏对孕妇和胎儿的影响孕妇先兆子痫、胎盘早剥、流产胎儿宫内发育迟缓、早产、低体重儿胎儿出生缺陷神经管畸形无脑儿无脑儿脊柱裂脊柱裂胎儿主要器官的致畸敏感期 妊娠前后增补叶酸预防神经管畸形妊娠前后增补叶酸预防神经管畸形（中美合作项目）（中美合作项目）1991-1993 1991-1993 预实验预实验1993-1998 1993-1998 正式研究阶正式研究阶段段干预措施：干预措施：每日增补叶酸每日增补叶酸 400 400 微克微克247,831 247,831 出生出生神经管畸形率降低神经管畸形率降低 85%85%其他重大出生缺陷率降其他重大出生缺陷率降低低 15%15%婴儿死亡率降低婴儿死亡率降低 20%20%0.00.01.01.02.02.03.03.04.04.05.05.0NorthNorthSouthSouth4040%NTD Rate/1000NTD Rate/10008585%对照对照对照对照服叶酸服叶酸服叶酸服叶酸Berry RJ,Li Z et al.NEJM 1999;342:1485神经管畸形是我国最常见和影响最大的出生缺陷(1/万万)高同型半胱氨酸血症蛋氨酸蛋氨酸同型半胱氨同型半胱氨酸酸四氢叶酸四氢叶酸5-甲基四甲基四氢叶酸氢叶酸Vit B12蛋氨蛋氨酸合酸合酶酶胱硫醚胱硫醚胱硫醚胱硫醚合合酶酶Vit B65,10-亚亚甲基四氢甲基四氢叶酸叶酸Vit B65,10-亚亚甲基四甲基四氢叶酸氢叶酸还原酶还原酶叶酸叶酸高同型半胱氨酸血症与疾病心血管疾病的危险因素损伤血管内皮；促进氧自由基形成，促使低密度脂蛋白氧化；激活血小板粘附和聚集甲基化合物生成障碍S腺苷蛋氨酸提供甲基受阻胚胎毒性神经管畸形其他：Alzheimers综合征、恶性肿瘤，等增补叶酸可能降低慢性增补叶酸可能降低慢性疾病发病危险疾病发病危险?心脏病心脏病癌症癌症?认知障认知障碍碍Folate intake叶酸摄入量增加叶酸摄入量增加心脏病发病危险降心脏病发病危险降低低 Nurses Health Study，Rimm et al.JAMA 1998Relative risk0234510.410.550.870.220.82*1*Post-fortification Pre-fortificationF,60F,40-59M,40-59M,60155 Mean Homocysteine(umol/L)100食物强化叶酸对美国人食物强化叶酸对美国人群群血浆同型半胱氨酸水平血浆同型半胱氨酸水平的影响的影响Yang et al.Circulation 113:1335,2006*美国叶酸食物强化政策始于美国叶酸食物强化政策始于1998年年18016015014017019099YearAdjusted mortality per 100,000 popAge-adjusted rateEstimated rate19982002年美国男性脑卒年美国男性脑卒中死亡率下降速度加快中死亡率下降速度加快Yang et al.Circulation 113:1335,200698FortificationGiovannucci et al.1993 NHS.HPFSQuintiles of Folate Intake(g/day)Colorectal Adenomas Relative Risk0.40.50.60.10.20.70.80.91.00.3*叶酸摄入量与恶性肿瘤叶酸摄入量与恶性肿瘤患病危险患病危险12345Ulrich et al.2007叶酸对肿瘤细胞存在双向作用对于正常的组织细胞叶酸缺乏可能会导致细胞恶性转化，中等剂量（410倍基础需要量）叶酸补充抑制恶性转化大剂量的叶酸反而又促进上述转化对于已经存在的肿瘤叶酸缺乏对其有抑制作用，补充叶酸则促进肿瘤生长叶酸对癌症的作用取决于叶酸的剂量和作用时机增补叶酸对脑功能的影响818名5070岁绝经妇女及男性，增补叶酸3年800g/日或安慰剂（双盲实验）叶酸可明显改善认知功能（随年龄增长而下降）记忆力；对信息的反应速度；感知运动速度叶酸与VitB12对神经系统的影响存在交互作用60岁，机体VitB12水平较低，高叶酸水平加重贫血和认知损伤机体VitB12水平正常时，高叶酸水平对认知损伤有保护作用 Durga J et al.Lancet 2007干扰抗惊厥药物的作用，诱发病人惊厥发作可能影响锌的吸收，从而导致锌缺乏掩盖vitB12缺乏的早期表现，而导致神经系统受损害降低叶酸吸收率其它：降低免疫力；增加癌症危险性叶酸过量叶酸营养状况评价膳食调查膳食叶酸当量(dietary folate equivalent,DFE)DFE(g)=膳食叶酸(g)+1.7 叶酸补充剂(g)生化检查血清、红细胞叶酸，血清同型半胱氨酸水平血液学检查（卵圆形红细胞，巨多节核中性粒细胞）叶酸吸收试验，尿中亚胺甲基谷氨酸（组氨酸负荷试验）体格检查 中国成年人群叶酸营养状况血浆叶酸缺乏率血浆叶酸缺乏率(6.8 nmol/L)South 6%(median 16.9nmol/L)North 40%(median 8.4 nmol/L)膳食叶酸摄入量膳食叶酸摄入量South 420 ug/dayNorth 279 ug/dayHao L,Ma J,et al.J Nutr，2003影响叶酸需要量的因素最低生理需要量叶酸的生物利用率食物中存在的叶酸水解酶抑制因子和结合因子不同人群对叶酸的需要不同等中国居民膳食叶酸参考摄入量（DRIs，2000）年龄（岁）年龄（岁）RNI（gDFE）UL（g）1-150 3004-200 4007-200 40011-300 60014-400 80018-4001000孕妇孕妇6001000乳母乳母5001000RNI：推荐摄入量；：推荐摄入量；UL：可耐受最高摄入量，针对叶酸补充剂：可耐受最高摄入量，针对叶酸补充剂强化剂，不包括食物强化剂，不包括食物食物来源叶酸广泛存在于各类动植物性食品中含量丰富的食物动物肝、肾、蛋类、鱼类豆类、酵母绿叶蔬菜、水果及坚果类需要注意叶酸与药物的交互作用食物加工方式几种食物中叶酸含量（g/100g）食物名称食物名称含量含量食物名称食物名称含量含量猪猪 肝肝236.4桐蒿菜桐蒿菜114.3鸡鸡 肝肝 80.0红苋菜红苋菜330.6鸡鸡 蛋蛋 75.0茴茴 香香120.9黄黄 豆豆381.2西红柿西红柿132.1腐腐 竹竹147.6核核 桃桃102.6豆豆 腐腐 66.1花花 生生104.9菠菠 菜菜347.0大大 米米 32.7小白菜小白菜115.7面面 粉粉 24.8油油 菜菜148.7玉米粉玉米粉 41.3叶酸补充膳食；叶酸补充剂；食物强化首选膳食补充孕前和孕期补充小剂量叶酸（400g/d）对预防神经管缺陷的发生是有效的，也是安全的卫生部2009增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案 为准备怀孕的农村妇女免费增补叶酸（0.4mg/d），在孕前3个月至孕早期3个月服用，预防神经管缺陷到2011年，对全国准备怀孕的农村妇女免费增补叶酸，目标人群增补叶酸知识知晓率达到90，叶酸服用率达到90%，叶酸服用依从率达到70%叶酸补充以预防心脑血管疾病、癌症、老年认知障碍为目的补充叶酸需谨慎，每日补充不超过1000g，且需在医生指导下叶酸最好与维生素B12同时补充，并需在平衡膳食的前提下长期大剂量（1000g/d以上）补充叶酸有可能产生毒副作用叶酸食物强化方式强制，1998强制，1998强制，2000强制，1998自愿自愿自愿，自愿，2002中国强化面粉中国强化面粉“7+1”方案（方案（mg/kg）：硫胺素）：硫胺素 3.5；核黄素；核黄素 3.5；烟酸；烟酸 3.5；叶酸；叶酸 2 铁铁 20；锌；锌 25；钙；钙1000；维生素维生素A 2