PPI长期使用的安全性问题PPT课件.ppt

PPIPPI长期使用的安全性问题长期使用的安全性问题袁耀宗袁耀宗上海交通大学医学院瑞金医院消化科上海交通大学医学院瑞金医院消化科1 抑酸剂为消化系统疾病治疗带来了里程碑式进步，抑酸剂为消化系统疾病治疗带来了里程碑式进步，但其潜在副作用同样不可忽视但其潜在副作用同样不可忽视中国医学论坛报，中国医学论坛报，20092009年年6 6月月1111日日20092009年年3 3月月 Am J Gastroenterol 2009,104:S Am J Gastroenterol 2009,104:S 针对抑酸治疗相关不针对抑酸治疗相关不良反应进展出一辑增刊，刊登良反应进展出一辑增刊，刊登8 8篇综述篇综述2PPI PPI 增加肠道细菌感染及腹泻风险增加肠道细菌感染及腹泻风险n腹泻是导致腹泻是导致PPIPPI治疗中断治疗中断的最常见原因的最常见原因n部分病人可发生胃肠道细菌感染部分病人可发生胃肠道细菌感染n有感染高危因素的住院病人，有感染高危因素的住院病人，PPIPPI应用应用 可导致艰难梭菌定植生长，降低胃肠可导致艰难梭菌定植生长，降低胃肠 道屏障防御力道屏障防御力n目前仍需要前瞻性研究评估腹泻、胃目前仍需要前瞻性研究评估腹泻、胃 肠道感染与肠道感染与PPIPPI应用的关系应用的关系Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 201024:193-201Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010,24:193-2013Am J Gastroenterol 2009,104:S17-S20Am J Gastroenterol 2009,104:S17-S20抑酸治疗与肺炎风险抑酸治疗与肺炎风险胃胃通常胃酸环境，除通常胃酸环境，除HpHp外，胃内无其它细菌生存外，胃内无其它细菌生存PPIPPI服用服用胃内胃内 pH pH 升高，经口摄入的病原体可以定殖于胃内升高，经口摄入的病原体可以定殖于胃内经口摄入的沙门菌、艰难梭菌等，可逃避胃酸的杀灭经口摄入的沙门菌、艰难梭菌等，可逃避胃酸的杀灭对机械通气患者，口咽部的革兰氏阴性菌可至胃内定殖对机械通气患者，口咽部的革兰氏阴性菌可至胃内定殖可能可能结果结果由咽喉部典型细菌引起的肺炎发病率轻微升高由咽喉部典型细菌引起的肺炎发病率轻微升高机械通气患者的革兰氏阴性菌肺炎升高机械通气患者的革兰氏阴性菌肺炎升高4抑酸治疗与肺炎风险抑酸治疗与肺炎风险n2 2项研究显示项研究显示PPIPPI应用可以增加肺炎应用可以增加肺炎 的发病率，但发病几率的发病率，但发病几率较低较低n目前抑酸治疗与肺炎风险目前抑酸治疗与肺炎风险临床意义临床意义 较小较小，故长期应用，故长期应用PPIPPI尚不需要考虑尚不需要考虑 与肺炎之间的关系与肺炎之间的关系Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-2016PPIPPI与胃类癌与胃类癌n人群中，应用人群中，应用PPIPPI治疗的患者约治疗的患者约10%-30%10%-30%会发生肠嗜铬样细胞增会发生肠嗜铬样细胞增生，以生，以HpHp阳性患者为显著阳性患者为显著n而类癌在长期应用而类癌在长期应用PPIPPI治疗的患治疗的患者中尚未被发现者中尚未被发现n尚无依据尚无依据证明长期应用证明长期应用PPIPPI为胃为胃类癌或肠嗜铬样细胞肿瘤的危险类癌或肠嗜铬样细胞肿瘤的危险因素因素Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-2017PPIPPI与胃癌与胃癌长期应用长期应用PPIPPI是否会增加胃癌发病风是否会增加胃癌发病风险险仍有争议。仍有争议。考虑可能与以下几方面因素有关：考虑可能与以下几方面因素有关：1 1、PPIPPI应用增加血胃泌素浓度；应用增加血胃泌素浓度；2 2、PPIPPI与与HpHp相互作用（增加胃体为相互作用（增加胃体为 主型萎缩性胃炎发病机率）主型萎缩性胃炎发病机率）3 3、PPIPPI减少胃内减少胃内Vit CVit C浓度浓度长期应用长期应用PPIPPI的病人应根除的病人应根除HpHpBest Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-2018PPI PPI 影响维生素和铁的吸收影响维生素和铁的吸收PPIPPI所致高胃腔所致高胃腔pHpH环境会环境会降低降低VitCVitC稳定性稳定性，从而降低胃液中从而降低胃液中Vit CVit C浓度，并减少浓度，并减少Vit CVit C的吸收的吸收抗氧化作用的抗氧化作用的Vit CVit C含量减少，导致胃液中含量减少，导致胃液中亚硝酸盐水平升高亚硝酸盐水平升高对于慢肝脏代谢者、对于慢肝脏代谢者、HpHp阳性的萎缩性胃炎阳性的萎缩性胃炎高危患者、及长期服用高危患者、及长期服用PPIPPI患者，患者，PPIPPI可导可导致致VitBVitB1212的吸收减少的吸收减少PPIPPI所致高胃腔所致高胃腔pHpH环境，可导致食物中环境，可导致食物中铁的铁的吸收减少吸收减少Am J Gastroenterol 2009,104:S5-S9Am J Gastroenterol 2009,104:S5-S99PPIPPI影响镁的吸收影响镁的吸收n近期有报道近期有报道7 7例患者长期应用例患者长期应用PPIPPI后出后出现现低镁血症低镁血症，停药后血镁可恢复，停药后血镁可恢复n长期应用长期应用PPIPPI导致低镁血症的发生机制导致低镁血症的发生机制仍需仍需进一步研究探讨进一步研究探讨n虽然低镁血症在虽然低镁血症在PPIPPI治疗中发生率较低，治疗中发生率较低，但仍不容忽视但仍不容忽视Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-20110nPPIPPI导致胃酸缺乏，使钙不易从食物中导致胃酸缺乏，使钙不易从食物中游离出来，继而可能影响肠道对钙吸收游离出来，继而可能影响肠道对钙吸收n钙吸收障碍可引起一系列代偿性生理钙吸收障碍可引起一系列代偿性生理反应，包括破骨细胞性骨重吸收增加反应，包括破骨细胞性骨重吸收增加n骨转换率升高和骨量减少的概率会增骨转换率升高和骨量减少的概率会增加，从而增加骨折危险加，从而增加骨折危险Am J Gastroenterol 2009,104:S2-S4Am J Gastroenterol 2009,104:S2-S4PPI PPI 影响钙的吸收影响钙的吸收11PPI PPI 治疗降低骨骼强度的可能通路治疗降低骨骼强度的可能通路GASTROENTEROLOGY 2010;139:11151127GASTROENTEROLOGY 2010;139:1115112712PPIPPI增加骨折风险增加骨折风险研究者研究者VestergaardVestergaardYangYangTargownikTargownik国家国家 丹麦丹麦 英国英国加拿大加拿大人群人群全国全国 社区医疗数据库中年龄社区医疗数据库中年龄5050岁的岁的患者患者 马尼托巴中心数据库中马尼托巴中心数据库中5050岁的岁的患者患者研究年份研究年份2000 2000 1987 1987 2003 2003 1996 1996 2004 2004 病例组病例组124,655 124,655 例骨折患者例骨折患者27222722例接受例接受PPIPPI治疗治疗11年的髋骨骨年的髋骨骨折患者，及折患者，及10,83410,834未接受抑酸治未接受抑酸治疗的髋骨骨折患者疗的髋骨骨折患者15,79215,792例骨折患者：脊柱骨折例骨折患者：脊柱骨折34313431例例,腕骨骨折腕骨骨折82168216例例,或髋或髋骨骨折骨骨折 41454145例例对照组对照组373,962 373,962 例例(性别、年龄匹配性别、年龄匹配)135,386135,386例例(年龄、性别等匹配年龄、性别等匹配)47,28947,289例例(年龄、性别等匹配年龄、性别等匹配)PPIs PPIs 服用与骨折服用与骨折相关性相关性OROR值值1 1年内服用年内服用:1.18:1.18 1 1年前服用年前服用:1.01:1.011.441.44 Not reportedNot reportedPPIs PPIs 剂量与骨折剂量与骨折相关性相关性OROR值值25%1.751.75倍日剂量倍日剂量:2.65:2.65Not reportedNot reportedPPIPPI服用持续时间服用持续时间与骨折相关性与骨折相关性OROR值值Not reportedNot reported1 1年年:1.22:1.221 1年年:0.99:0.992 2年年:0.94:0.942 2 年年:1.41:1.413 3年年:0.92:0.924 4年年:1.05:1.053 3年年:1.54:1.545 5年年:1.16:1.166 6年年:1.28:1.284 4年年:1.59:1.597 7年年:1.92:1.92Am J Gastroenterol 2009;104:S21 Am J Gastroenterol 2009;104:S21 S26 S2613前瞻性随机对照研究前瞻性随机对照研究LOTUS studyLOTUS study随访随访5 5年的安全性数据年的安全性数据基线基线5 5 年年 LARSLARSESOESOLARSLARSESOESO平均平均 BMI,BMI,kg/m2kg/m227.327.327.327.327.627.627.827.8维生素维生素B12 B12(pmol/L)(pmol/L)329.4329.4332.2332.2313.0313.0335.8335.8血清胃泌素血清胃泌素(pg/mL)(pg/mL)70.270.265.665.654.054.0164.4164.4碱性磷酸酶碱性磷酸酶 (u/L)(u/L)71.771.771.871.867.967.968.368.3钙钙/(mmol/L)/(mmol/L)2.32.32.32.32.22.22.32.3维生素维生素D D(nmol/L)(nmol/L)49.549.550.150.150.250.250.650.620102010DDWDDW：研究比较了：研究比较了GERDGERD患者腹腔镜手术（患者腹腔镜手术（LARSLARS）治疗和）治疗和埃索美拉唑埃索美拉唑2020或或40mg/40mg/日治疗日治疗5 5年的安全性数据年的安全性数据结果示：连续使用埃索美拉唑结果示：连续使用埃索美拉唑5 5年，患者各项骨代谢指标年，患者各项骨代谢指标维持平稳，未引起任何骨折相关的安全性担忧。维持平稳未引起任何骨折相关的安全性担忧。14PPIPPI与骨折与骨折n目前研究证明长期应用目前研究证明长期应用PPIPPI可可轻度轻度增增加骨折风险加骨折风险n但长期应用但长期应用PPIPPI的患者的患者不推荐不推荐预防性预防性使用治疗骨质疏松的药物，同时骨使用治疗骨质疏松的药物，同时骨折患者也折患者也不需要停用不需要停用PPIPPIBest Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-20115UseofPPIinEarlyPregnancyandtheRiskofBirthDefects1996-20081996-2008年期间年期间 共调查新生儿共调查新生儿840968840968人人 其中其中50825082新生儿母亲在妊娠月内服用新生儿母亲在妊娠月内服用PPIPPI观察至一年内新生儿及婴儿情况观察至一年内新生儿及婴儿情况结论：在本次研究中未发现母亲在妊娠月内服结论：在本次研究中未发现母亲在妊娠月内服 用用PPIPPI对胎儿有显著不良影响对胎儿有显著不良影响N Engl J Med 2010;363(22):2114-23N Engl J Med 2010;363(22):2114-2316AdverseEffectsofPPI结论：结论：PPIPPI是非常有效和很安全的药物是非常有效和很安全的药物为预防萎缩性胃炎和肠化，对需要长期应用为预防萎缩性胃炎和肠化，对需要长期应用PPIPPI治疗者治疗者应该先进行应该先进行HpHp检测，阳性者应根除检测，阳性者应根除根据目前对长期应用根据目前对长期应用PPIPPI易产生骨折、肠道感染、肺炎、易产生骨折、肠道感染、肺炎、胃类癌等风险的初步研究结果，目前临床不需调整胃类癌等风险的初步研究结果，目前临床不需调整PPIPPI应用应用方法方法为了减少医疗费用，目前应更需关注规范合理应用为了减少医疗费用，目前应更需关注规范合理应用PPIPPILodato F et al:Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Lodato F et al:Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-20117AdverseEffectsofPPI 今后研究方向：今后研究方向：1.1.应进行前瞻性研究观察长期应用应进行前瞻性研究观察长期应用PPIPPI治疗者发生骨折治疗者发生骨折和感染的风险和感染的风险2.2.应进行长期前瞻性随访，观察抑制胃酸分泌、应进行长期前瞻性随访，观察抑制胃酸分泌HpHp感感染与胃癌的风险染与胃癌的风险Lodato F et al:Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Lodato F et al:Best Practice&Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-20118 PPIPPI与氯吡格雷联用与氯吡格雷联用继续同行？继续同行？分道扬镳？分道扬镳？Bhatt DL et al.Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease.N Engl J Med.2010;363(20):1909-17 19PPIPPI与氯吡格雷联用与氯吡格雷联用 遭遇突变遭遇突变20092009年年3 3月月4 4日，日，JAMAJAMA发表的一项研究发表的一项研究 提示：提示：ACSACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPIPPI 会增加因会增加因ACS ACS 再次入院的危险。再次入院的危险。JAMA 2009,301(9):9372020102010年发表于年发表于新英格兰杂志新英格兰杂志的一项研究的一项研究提示应用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗提示应用氯吡格雷和阿司匹林双重抗血小板治疗的患者，联用的患者，联用PPIPPI后可降低上消化道出血的风险。后可降低上消化道出血的风险。未发现联用氯吡格雷和未发现联用氯吡格雷和PPIPPI后出现严重的心血后出现严重的心血管副作用。管副作用。PPIPPI与氯吡格雷联用与氯吡格雷联用 峰回路转峰回路转Bhatt DL et al.Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease.N Engl J Med.2010;363(20):1909-17 215.5.与单用抗血小板药物相比，加用与单用抗血小板药物相比，加用PPIPPI或或H2RAH2RA可降低上消化道可降低上消化道出血危险，而出血危险，而PPIPPI的疗效优于的疗效优于H2RAH2RA。6.6.对于需要接受抗血小板治疗的患者，建议对曾有胃肠道出对于需要接受抗血小板治疗的患者，建议对曾有胃肠道出血史者预防性应用血史者预防性应用PPIPPI，对于存在多种其他出血高危因素者，对于存在多种其他出血高危因素者，也可考虑应用也可考虑应用PPIPPI预防胃肠道出血。预防胃肠道出血。ACCF/ACG/AHAACCF/ACG/AHA专家共识更新要点专家共识更新要点2010.102010.10Mark A.Hlatky et al.Circulation.2010;122:2619-2633227.7.对于上消化道出血风险较低者，不建议常规预防性应用对于上消化道出血风险较低者，不建议常规预防性应用PPIPPI或或H2RAH2RA。8.8.对于每例患者，均需要谨慎地权衡利弊，评估其心血管对于每例患者，均需要谨慎地权衡利弊，评估其心血管获益与胃肠道出血并发症之间的平衡，然后决定是否需要获益与胃肠道出血并发症之间的平衡，然后决定是否需要应用抗血小板的同时预防性应用应用抗血小板的同时预防性应用PPIPPI。ACCF/ACG/AHAACCF/ACG/AHA专家共识更新要点专家共识更新要点2010.102010.10Mark A.Hlatky et al.Circulation.2010;122:2619-2633239.9.药理学研究显示，同时应用氯吡格雷与药理学研究显示，同时应用氯吡格雷与PPIPPI可降低前者的可降低前者的抗血小板疗效，其中以奥美拉唑对氯吡格雷影响最为显著。抗血小板疗效，其中以奥美拉唑对氯吡格雷影响最为显著。但尚不明确这种影响是否具有重要临床意义。但尚不明确这种影响是否具有重要临床意义。10.10.关于同时应用氯吡格雷与关于同时应用氯吡格雷与PPIPPI是否可增加心血管不良事是否可增加心血管不良事件的发生率，现有研究未能得出一致性结论，仍需进行更件的发生率，现有研究未能得出一致性结论，仍需进行更多的研究来进一步论证。多的研究来进一步论证。Mark A.Hlatky et al.Circulation.2010;122:2619-2633ACCF/ACG/AHAACCF/ACG/AHA专家共识更新要点专家共识更新要点2010.102010.10Mark A.Hlatky et al.Circulation.2010;122:2619-263324PPIPPI对急性冠脉综合征后接受双抗治疗患者的心血管影响对急性冠脉综合征后接受双抗治疗患者的心血管影响队列研究队列研究入选患者：入选患者：ACS 9753ACS 9753例接受双抗和或例接受双抗和或PPIPPI治疗治疗评估其心血管事件评估其心血管事件结果：是否服用结果：是否服用PPIPPI治疗与患者再次入院无关治疗与患者再次入院无关具体风险比：具体风险比：Pan 1.05Pan 1.05 Ome 0.96 Ome 0.96 Lan 0.82 Lan 0.82 Rab 0.60 Rab 0.60 Eso 0.31Eso 0.31结论：未发现接受双抗治疗同时接受结论：未发现接受双抗治疗同时接受PPIPPI治疗的患者存在治疗的患者存在氯吡格雷与氯吡格雷与PPIPPI的显著相互作用的显著相互作用Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011 Aug 8 Epub ahead of printPharmacoepidemiol Drug Saf 2011 Aug 8 Epub ahead of print25氯吡格雷与氯吡格雷与PPIPPI联合应用：是否安全？联合应用：是否安全？Clin Cardiol.2011 Sep;34(9):528-31Clin Cardiol.2011 Sep;34(9):528-31n胃肠道出血是应用抗血小板药物的一个严重胃肠道出血是应用抗血小板药物的一个严重并发症，而并发症，而PPIPPI的应用可降低其风险。的应用可降低其风险。n而近期亦有前瞻性研究认为而近期亦有前瞻性研究认为PPIPPI可以降低抗血可以降低抗血小板治疗的消化道副作用发生率，但未提示有小板治疗的消化道副作用发生率，但未提示有其它的相互作用。其它的相互作用。n目前证明两者之间的相互作用临床证据尚不目前证明两者之间的相互作用临床证据尚不充分，应用氯吡格雷是否要联合充分，应用氯吡格雷是否要联合PPIPPI仍然需要根仍然需要根据临床适应症，而非作为常规预防性用药。据临床适应症，而非作为常规预防性用药。26谢谢 谢！谢！27