TTP发病机制及诊疗进展ppt课件.ppt

血栓性血小板减少性血栓性血小板减少性紫癜发病机制及治疗紫癜发病机制及治疗进展进展1血栓性血小板减少性紫癜（）为 一 组 罕 见 的 微 血 管血栓出血综合征，临床主要表现为“五联征”：微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、肾脏 受 累 和 发 热，其 诊 疗 困 难，死 亡 率 高。2发病机制发病机制分为遗 传 性 和 获 得 性，后 者 又 分 为 特 发性和继发性。目前认为 发病机制主要涉及以下方面，其 中 缺 陷 是 发 病 的 中心环节。3 血管内皮细胞受损血管内皮细胞受损血管内皮细 胞 的 生 理 功 能 与 其 分 泌 功 能 密 切相关。感染或炎 症、药 物、器 官 移 植、免 疫 异 常、高剪切力血流状态、补体活化产物等均可损伤内皮细胞，使其发生活化或凋亡，导致分泌功能异常，如内皮细胞黏 附 分 子（选 择 素 等）过 度 表 达，、异常释放。近期研究认为内皮细胞受损后更多地表现为活化，而不是凋亡，但两者均参与 的发生发展。4 质量异常质量异常是主要由 内 皮 细 胞 分 泌 的 多 聚 体，具 有参与血小板 粘 附 和 运 载 凝 血 因 子 的 功 能。血 管损伤、多种激动剂（如肾上腺素、凝血酶等）均可刺激内皮细胞产生超大型 多聚体（）。介导血小板粘附内皮细胞表面的能力较正常 多聚体强，还可直接介导血小板之间的聚集。5生理情况下，瞬间被 裂解酶裂解成更小的血浆 多聚体，避免血小板过度聚集所致血栓形成。被作为是内皮细胞损伤或 功 能 紊 乱 的 标 志 物 之 一。等 认 为的始因是 异常聚集超过一定阈值。但动物 实 验 表 明，在 活 性 严 重 缺 乏下，未 发 现 血 浆 水 平 异 常。近 期 研 究 发 现，除 以外，还有其他的酶参与 多聚体水平 的 调 节。因 此，质 量 受 多 因 素影响，其质量异常在 发病中起重要作用。6 缺陷缺陷裂解蛋白酶被证实为基质金属蛋白酶家族 的 第 位 成 员，命 名 为。由肝脏星状细胞和内皮细胞合成，除直接酶解 外，新发现其羧基端还能以自由巯基化的方式直接抑制血小板聚集。7 基因缺陷 遗传性 是由编码 的 基 因 突 变 导 致 的 先 天 性 缺乏所致。目 前 发 现 超 过 种 不 同 的基因 突 变。有 学 者 曾 推 测 基 因 完全缺 乏 将 是 致 死 性 的。等 认 为 单 独 缺乏不会导致 急性发 作，需 有 一 定诱 因 的 存 在。等发 现 完 全 敲 除 基 因 的 小 鼠 须 诱 发 才 出 现 类 似 人 类 的发作，推测存在 以外的 裂解酶。等发 现 纤 溶 酶 参 与 多 聚体水 平 的 调 节。国 外 最 新 统 计 发 现，遗 传 性 患者多在 岁首次急性发作，首 次 发 作 常 存在诱因（如妊娠、酗酒等），之后进入反复复发阶段。由此可见，的 发 生 是 基 因 易 感 性 和 环 境 因 素共同作用的结果。8.抗自身抗体生成及补体的激活 特发性 约占 患者的，病因不明，多数与自身 免 疫 紊 乱 有 关，获 得 性患者血浆 中 可 检 测 出 抗 自 身 抗体。绝 大 数 抗 体 直 接 结 合 羧 基 端活性 区 域 抑 制 其 活 性，为 抑 制 性 抗 体；急性获得 性 患 者 存 在 非 抑 制 性 抗 体，推 测 其 与 加 快 降 解、干 扰 与 细 胞 或 其 他 血 浆 蛋 白 间 相 互 作 用 有关。自 身 抗 体 阳 性 及 严 重 活 性 下降，对诊断获 得 性 具 有 很 高 的 特 异 性。缓解期持续低 活性是获得性 复发的高危 因 素，但 并 不 作 为 即 将 复 发 的 标 志。因此，缓 解 后 不 需 要 常 规 进 行 活 性 测定。9继发性 常见病因有自身免疫性疾病（多为系统性 红 斑 狼 疮）、感 染、药 物、恶 性 肿 瘤、妊娠、造血干细胞移植等。目前认为其发病机制多与致病因素诱导抗 抗体形成（如噻氯匹定）或通 过 多 途 径 损 伤 内 皮 细 胞（如 氯 吡 格 雷）有关。而 造 血 干 细 胞 移 植 相 关 患 者 往往不低，可能与内皮细胞损伤或凋亡有关。10多数学 者 认 为 抗 体 的 产 生 与 基 因 易 感 性 和环境共同作用导致机体免疫紊乱有关。个独立研究显示：获得性 患者 类基因中 过 度 表 达 是 其 高 危 因 素；低 表 达，在 发 展 中 具 有 保 护 作用。基因易感前提下，经抗原提呈细胞处理后暴露 结构域的 抗原表位，部 分 细 菌、病 毒 经 抗 原 提 呈 细 胞 处 理 后暴露 与 相 似 性 极 高 的 抗 原 表 位，类分子将该抗原提呈给 细胞，通过分子拟态机制，细 胞 发 生 交 叉 反 应 导 致 自身免疫的发生。11自身抗体主要是 型，尚有、等类型的报道。中主要为 亚 型，亚 型 次 之，、亚 型 少见。低水平或缺如合并高水平 的 患 者，早期病 死 率 增 加。缺 如 且 合 并 其 他 类 型 抗自身抗体（特别是），病死率更高。亚型的 患者更容易复发，高滴度的是 复发的高危因素。分 为 和 亚型，多 数 获 得 性 患 者 中 可 检 测 到 。第 一 时 间 进 行 免 疫 应 答 同 时 激 活 补 体 途径。最新发现，补体途径在 的发生发展中起重要 作 用。阻 断 补 体 途 径 可 能 是 获 得 性患者达到缓解的有效方法。12 血小板异常活化血小板异常活化急性 患者血浆中发现多种物质过多或减少，可刺激血 小 板 活 化，活 化 后 释 放 出 血 小 板 活 化因子（如颗粒内容物、血小板膜蛋白及其水 解 片段），可进一步 促 进 血 小 板 活 化 及 其 黏 附、聚 集，参与 的发生发展。如抗 抗体可损伤内皮细胞，同时也 活 化 血 小 板 导 致 血 小 板 异 常 聚 集；血小板聚集因子（）增多及 抑制蛋白缺乏或功能障碍，可 介 导 内 皮 细 胞 损 伤 及 血 小 板内 皮 细胞相互作用。可以通过血小板和内皮细胞表面的特异性 受体介导两者相互作用。13 的治疗的治疗病情凶 险，进 展 迅 速，预 后 差，因 此 早 期诊断及 治 疗 尤 为 重 要，缓 解 后 复 发 率 为 ，多发生在首次发作后年内。14 血浆治疗血浆治疗 血 浆 置 换 血 浆 置 换（，）是目前 治 疗 的 一 线 方 案，一 旦 确 诊 或 高度可疑的急性 患者，应积极行 治疗，延误 治疗是患 者 不 良 预 后 的 主 要 因 素 之 一。可去除自身抗体及 多聚体，补充，明显降低死亡率，较血浆输注更有优势。可通过血小板计数评估 疗效，治疗有效时血小板计数逐渐上升，血小板正常后天，停止。难治性及合并多器官受累患者，可增加 量或频次。缓解后以血小板计数检测病情，可予以间歇 或服用药物预防复 发。对 于 急 性 继 发 性 患 者，一 旦明确病 因 后，则 积 极 治 疗 原 发 病。15 血血 浆浆 输输 注注遗 传 性 由 于 本 身 缺乏，首选血浆 输 注。特 发 性 无 条件行 时可予以血浆输注治疗。遗传性 患者每 周输注血浆可预防发作，并可能从早 期动脉粥样硬化中获益，但也会发生轻度神经功能障碍。16 药物治疗药物治疗 糖皮 质 激 素 糖 皮 质 激 素 具 有 免 疫 抑 制、改善受损内皮细胞等作用，常与 联用以减少次数及 复发，适用于严重 缺乏、高滴度抗体的特发性 患者，继发性 患者（如药物、细菌感染等）则不建议使用。妊娠期获得性 患者建议 联合激素治疗，但目前对于激素的最佳剂量及疗程尚无定论。17 利妥 昔 单 抗 初 诊 患 者 中，联 合利妥昔 单 抗（每 周 ，疗 程 周）较 单 纯 可明显减少缓解时 次数，减低复发风险。疗效欠佳 者 可 延 长 利 妥 昔 单 抗 疗 程，早 期 使 用（前天）可 增 加 获 益，对 难 治 性、慢 性 复 发 性 获 得 性有显著优势。目前利妥昔 单 抗 临 床 应用的剂量、时机、疗程等问题还需进一步研究。18 硼 替 佐 米 近 年 来 用 硼 替 佐 米 尝 试 治 疗。硼替佐米 不 仅 作 用 于 体 内 过 量 的 自 身 激 活细胞和浆细胞，有效降低 患 者 自 身 抗 体浓度，提高 活性，而且减少活化 细胞的生成。目前硼替佐米用于治疗复发、难治性，多为个案报道，尚无大规模研究。19 艾库 组 单 抗 艾 库 组 单 抗 是 一 种 单 克隆抗体，目前已用于血栓性微血管病和非典型溶血尿毒综合征，后者与 具有相似的发病机制，因此也有艾 库 组 单 抗 用 于 的 个 案。通 过 抗补体治疗途径来治疗 是一种值得探讨的新方案。20 其他 免 疫 抑 制 剂 目 前 对 于 慢 性 复 发 性、难治性，均 有 使 用 长 春 新 碱、环 孢 素、吗 替 麦考酚酯、环磷酰胺、硫唑嘌呤，静脉输注丙种球蛋白等方案成 功 诱 导 缓 解 的 案 例。等 认 为 环孢素可提高 的活性，有效预防特发性 的 复 发。近 期 研 究 发 现，环 孢 素 可 以 影 响的分泌和活性。因此，迫切需要建立大 量 临 床 数 据 资 料，指 导 和 规 范 免 疫 抑 制 剂 在治疗中的使用。21 其他 药 物 抗 血 小 板 或 抗 凝 药 物：早 期报道其 联 合 阿 司 匹 林 或 双 嘧 达 莫 等 药 物 可 改 善早期生存率。近年来噻吩并吡啶衍生物如氯吡格雷、噻氯 匹 定 的 使 用 存 在 争 议，均 有 报 道 使用后可降低疾病复发，但也发现有诱发 的 风险。尚有使用前列环素、低分子右旋糖酐等治疗的报道，其疗效尚不确切。22乙酰半胱氨酸（，）：通 过 破 坏 多 聚 体内二硫键将其迅速降解，对小鼠模拟的 有明显 治 疗 效 果。尚 有 成 功 救 治 难 治 性 的报道。不 良 反 应 有 增 加 外 科 出 血 风 险等。对 经 常 发 生 严 重 血 小 板 减 少 患 者 应 慎用。可用于儿童及成人，是 批准可用于妊娠 妇 女 的 药 物。总 体 而 言，目 前 认 为 临 床 中 治疗 利大于弊，对于难治性，尚可作为 时暂时性用药或辅助用药，是一种低成本、安全、有 效、有 前 景 的 新 药。23 纤 溶 酶：等认 为 除 外，纤 溶 酶 可 以 降 解 多 聚 体 及 血 小 板 复 合 物，溶 栓 疗 法 在动物模型中证实有效，但溶栓药物剂量及溶栓时机需进一步探 讨。传 统 溶 栓 药 物 的 溶 栓 治 疗 有 望 成为治疗 的一种新方法。24 新药研发 重组酶替代疗法是目前的研究热点。重组（）可以补充体内 活 性，小 鼠 模 拟 的 遗 传 性 可 被 输 注 治 疗。体 外 实 验 表明，可 覆 盖 血 浆 中 所 有 中 和 性 抗体，重 建 活 性。因 此 推 测 对遗传性和获得性 均有 治 疗 作 用。修饰 后得到的变异体获得了 拮 抗 自 身 抗 体 的 能 力，其 酶 解 活 性 也 大 大 增强。25抗 药 物 可 以 阻 止 与 血 小 板 结合，抑制血小 板 聚 集 与 活 化，不 增 加 出 血 风 险。该药物主要有二 价 纳 米 抗 体 ，其 期 临 床试验证实安全、有 效，目 前 已 进 入 期 临 床 试 验 阶段；核 酸 适 配 体，目 前 临 床前研 究 已 完 成，尚 未 有 临 床 试 验 的 研 究；核酸适配体，在非盲随机对照试验中表现出良好前景，由于经济原因已停止研发。26 脾切除脾切除脾切除用于 治 疗 是 有 争 议 的，其 机 制 可能与减少 自 身 抗 体 及 合 成 有 关。最 初 由 于脾切除具有很高的死亡率而不被接受，目前使用内镜下脾切除可大大降低死亡率，对于依赖 以及联合 免 疫 抑 制 剂 治 疗 效 果 不 佳 的 复 发、难 治 性，不失为一种较好的备选方案。27 输注血小板输注血小板是否输注血 小 板 存 在 争 议，目 前 认为 患者血小板减少不是输注血小板的指征，严重血小板减少或出现出血、进行侵入性操作时可酌情输注血小板，但进行中心静脉置管无需输注血小板。28 对症治疗对症治疗患者是 深 静 脉 血 栓 形 成 的 高危 人 群，可给予 低 分 子 肝 素 抗 凝 预 防 深 静 脉 血 栓；严 重 贫 血时，可给予输注 红 细 胞；由 于 溶 血，补 充 叶 酸；肾 功能衰竭时，及 时 血 液 透 析 或 肠 道 透 析，维 持 水 电 解质平衡；积极防治中枢神经系统受累等。29 结语结语临床上表现多样，诊断及鉴别困难，若不及时治疗，死 亡 率 高，预 后 极 差，尚 存 在 慢 性 复 发、难治性等问题。因此积极寻找病因，及时 治疗，辅以糖皮质激素、免疫抑制剂 以 及 等 药 物 治疗减少 次数，延长缓解时间。随着对 发病机制的不断研究，新药的研发将会使 患者，甚至是其他血栓性微血管病患者获益。30谢谢！31资料可以编辑修改使用学习愉快！课件仅供参考哦，实际情况要实际分析哈！感谢您的观看