先天性肌病.ppt

先天性肌病先天性肌病王红玉王红玉2016年年10月月28日日定义定义先天性肌病（先天性肌病（Congenitalmyopathies,CMs）是一组单基因遗传性骨骼肌疾病，临）是一组单基因遗传性骨骼肌疾病，临床多以新生儿床多以新生儿/幼年起病肌无力，伴幼年起病肌无力，伴/不伴肌张不伴肌张力低下，病情稳定或缓慢进展，骨骼肌活检力低下，病情稳定或缓慢进展，骨骼肌活检具有特征性病理改变。具有特征性病理改变。分类分类根据特征性病理表现分类：根据特征性病理表现分类：1）轴空性肌病）轴空性肌病2）中心核肌病；）中心核肌病；3）杆状体肌病；）杆状体肌病；4）肌球蛋白储积病）肌球蛋白储积病5）肌纤维类型不均等症（选择性）肌纤维类型不均等症（选择性I型肌纤维型肌纤维萎缩）。萎缩）。遗传方式遗传方式常染色体显性遗传常染色体显性遗传常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传X连锁隐性遗传连锁隐性遗传及散发多种遗传方式及散发多种遗传方式临床表现临床表现1.起病早：多数在出生时或出生后早期，多起病早：多数在出生时或出生后早期，多发生在生后发生在生后1年之内出现肌力及肌张力低下、年之内出现肌力及肌张力低下、肌萎缩。肌萎缩。2.病程静止或缓慢进展病程静止或缓慢进展3.肢体无力以近端肢体和躯干为主，可以伴肢体无力以近端肢体和躯干为主，可以伴有眼外肌和面肌、呼吸肌的受累，可伴有特有眼外肌和面肌、呼吸肌的受累，可伴有特殊肌病容貌（细长脸、眼外肌受累、张口貌、殊肌病容貌（细长脸、眼外肌受累、张口貌、高腭弓等）。高腭弓等）。特点特点1.遗传特异性遗传特异性2.临床异质性临床异质性3.基因型不同基因型不同病程亦不同病程亦不同虽然每一种病理类型的肌肉病都与虽然每一种病理类型的肌肉病都与多个基因突变相联系，但每个基因发生突变多个基因突变相联系，但每个基因发生突变的概率不同，如中央轴空病的最常见致病基的概率不同，如中央轴空病的最常见致病基因为因为RYR1(占占90%），另外他还与），另外他还与MYH7、SEPN1相关。相关。一项回顾性横断面研究，纳入英国一个儿科一项回顾性横断面研究，纳入英国一个儿科神经肌肉中心自神经肌肉中心自1984年年-2012年确诊的年确诊的125例例CMs患者。其中患者。其中99例有明确的基因例有明确的基因型，其中型，其中RYR1基因突变的病例最多，达基因突变的病例最多，达44例；例；76%的病例是在新生儿或婴儿期发病，的病例是在新生儿或婴儿期发病，出生时出生时30.4%患者需要辅助呼吸，患者需要辅助呼吸，25.2%患患者需要鼻饲喂养。者需要鼻饲喂养。先天性先天性RYR1相关性肌病在延髓并发症及相关性肌病在延髓并发症及存活率方面表现出更加温和的病程，即使存活率方面表现出更加温和的病程，即使是那些重症病例，也不需要长期应用呼吸是那些重症病例，也不需要长期应用呼吸机辅助呼吸，而且队列中所有机辅助呼吸，而且队列中所有RYR1突变突变病例均可存活。病例均可存活。其中其中12%患者死亡，这与患者死亡，这与ACTA1、MTM1或或KLHL40基因突变相关，且大部分于基因突变相关，且大部分于1年内死亡。年内死亡。与显性遗传病相比，隐性遗传病需行胃造与显性遗传病相比，隐性遗传病需行胃造口术的概率更高。口术的概率更高。实验室检查实验室检查血清血清CK正常或轻度升高。正常或轻度升高。EMG为肌源性改变或大致正常。为肌源性改变或大致正常。病理检查：肌纤维直径大小及类型分布异常，病理检查：肌纤维直径大小及类型分布异常，胞浆内存在病理性特殊结构；少见变性、坏胞浆内存在病理性特殊结构；少见变性、坏死及再生肌纤维，无糖原及脂肪成分蓄积。死及再生肌纤维，无糖原及脂肪成分蓄积。诊断诊断临床表现实验室检查基因检测病理检查排除其他类型的肌病诊断面临挑战诊断面临挑战1、临床表现为非特异性2、肌肉活检取材的局限性，有时需要反复活检3、基因检测及报告解读的挑战性：多数先天性肌病的与多个基因突变有关，而相同的基因突变也可导致不同的病理改变。鉴别诊断鉴别诊断-肌营养不良肌营养不良是以骨骼肌变性、坏死为主要病理改变，以进行性肌无力、肌萎缩为临床特征的一组遗传性肌病。多数肌营养不良的血清酶明显升高，肌电图显示肌源性损害。应注意，CK正常或轻度升高不能除外肌营养不良，需行肌肉活检进一步明确。鉴别诊断鉴别诊断-炎性肌病炎性肌病肌肉活检显示肌肉内血管周围或肌纤维之间大量炎性细胞浸润，肌束周围肌纤维萎缩、肥大、变性。血清CK明显升高(部分患者可正常或轻微升高)，肌电图显示为肌源性损害。鉴别诊断鉴别诊断-内分泌性肌病内分泌性肌病内分泌激素的异常，如甲状腺功能亢进或减退、甲状旁腺功能亢进以及长期使用糖皮质激素影响体内蛋白合成和能量代谢，导致内分泌性肌病、肌肉活检可见肌纤维大小不等、肌原纤维网紊乱、选择性型纤维萎缩，不伴有明显的肌纤维坏死内分泌性肌病患儿除出现肌无力、肌萎缩外，还常常出现内分泌异常相关的症状和体征。鉴别诊断鉴别诊断-代谢性肌病代谢性肌病代谢性肌病是一组以骨骼肌糖原和脂肪代谢异常为主的肌病，包括糖原代谢性肌病、脂肪代谢性肌病及线粒体(脑)肌病等。过多的糖原、脂肪在肌肉组织中沉积，可破坏骨骼肌的正常结构;也影响机体的能量代谢，可导致肌无力、运动不耐受等代谢性肌病的肌电图检查结果多为肌源性损害。治疗治疗目前无根治方法，主要针对肌无力的并发症目前无根治方法，主要针对肌无力的并发症给予对症支持治疗。如矫形治疗，外科治疗，给予对症支持治疗。如矫形治疗，外科治疗，呼吸支持，鼻饲喂养等。呼吸支持，鼻饲喂养等。中央轴空病中央轴空病中央轴空病（中央轴空病（Centralcoredisease,CCD）属于轴空性肌病（属于轴空性肌病（Coredisease），是最常），是最常见的先天性肌病之一。见的先天性肌病之一。是人类第一个被描述的先天性肌病，于是人类第一个被描述的先天性肌病，于1956年由年由Magee等医师报道。等医师报道。中央轴空病中央轴空病临床以婴儿期或儿童期发病，四肢近端肌力临床以婴儿期或儿童期发病，四肢近端肌力及肌张力低下，呈良性或缓慢进行性加重。及肌张力低下，呈良性或缓慢进行性加重。面肌受累比较少见，可伴有髋关节脱位、脊面肌受累比较少见，可伴有髋关节脱位、脊柱侧弯、足部畸形包括马蹄内翻足和扁平足柱侧弯、足部畸形包括马蹄内翻足和扁平足等。等。CCD病理病理肌纤维横断面上经氧化酶染色，在肌细胞胞浆肌纤维横断面上经氧化酶染色，在肌细胞胞浆的中央位置出现单个的周边境界清晰的轴空的中央位置出现单个的周边境界清晰的轴空结构，轴空在纵轴切面上贯穿于肌纤维的全结构，轴空在纵轴切面上贯穿于肌纤维的全长。长。基因检测基因检测RYR1基因突变被认为是导致先天性肌病最常基因突变被认为是导致先天性肌病最常见的致病基因，可见于多种病理类型的先天见的致病基因，可见于多种病理类型的先天性肌病患者，主要是中央轴空病（占性肌病患者，主要是中央轴空病（占90%）和多微小轴空病。和多微小轴空病。新的治疗研究新的治疗研究一项研究对患中央轴空病合并线粒体功能障一项研究对患中央轴空病合并线粒体功能障碍的病人，进行有氧锻炼（每周碍的病人，进行有氧锻炼（每周3次，每次次，每次20分钟）及沙丁胺醇治疗分钟）及沙丁胺醇治疗1年后，患儿的肌年后，患儿的肌肉力量增加和肉力量增加和FEV1增加。增加。L.T.W.Schreuder,Successfuluseofalbuterolinapatientwithcentralcorediseaseandmitochondrialdysfunction.JInheritMetabDis.2010;33(Suppl3):205209.治疗治疗一项研究在病理检查中，发现患儿有两个隐性突变，一项研究在病理检查中，发现患儿有两个隐性突变，导致导致RYR1的显著减少，患儿父亲包括一个新的假的显著减少，患儿父亲包括一个新的假外显子在外显子在RYR1mRNA，导致插入额外的氨基酸，导致插入额外的氨基酸，产生不稳定蛋白。产生不稳定蛋白。U7-AONl慢病毒载体促进外显慢病毒载体促进外显子跳读对原始肌肉细胞，发现这些细胞，减少假外子跳读对原始肌肉细胞，发现这些细胞，减少假外显子，可以增加显子，可以增加RYR1蛋白表达，恢复钙的正常释蛋白表达，恢复钙的正常释放。外显子跳读可能是个治疗策略。放。外显子跳读可能是个治疗策略。JohnRendu,ExonSkippingasaTherapeuticStrategyAppliedtoanRYR1MutationwithPseudo-ExonInclusionCausingaSevereCoreMyopathy，HumGeneTher.2013Jul;24(7):702713.消除消除CASQ1（隐钙素（隐钙素1）基因，可以引起线）基因，可以引起线粒体损伤，氧化应激，影响骨骼肌核结构的粒体损伤，氧化应激，影响骨骼肌核结构的形成。提示抗氧化剂可能对形成。提示抗氧化剂可能对CCD有治疗作用。有治疗作用。CeciliaPaolini,Oxidativestress,mitochondrialdamage,andcoresinmusclefromcalsequestrin-1knockoutmice，Skeletal Muscle20155:10.CeciliaPaolini,Oxidativestress,mitochondrialdamage,andcoresinmusclefromcalsequestrin-1knockoutmice，SkeletMuscle.2015;5:10.总结总结当出现下运动神经元损伤的相关体征：肌力当出现下运动神经元损伤的相关体征：肌力及肌张力低下，肌容积减小，腱反射减弱或及肌张力低下，肌容积减小，腱反射减弱或消失和病理征阴性机肌电图提示肌源性损害消失和病理征阴性机肌电图提示肌源性损害谢谢大家的聆听！