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癌的分化诱导治疗和分化诱导剂

作者：闫晓光(A1435)综述 周训银1    吴军正2审校
   一般认为，癌细胞的分化程度较正常低，主要有以下几种观点：⑴癌细胞来源于未能完全分化的正常干细胞的异常分化；⑵癌细胞是已完全分化的正常细胞的反分化形成的；⑶癌变是细胞发育的阻抑，即细胞在早期分化阶段被致癌物转化为低分化、高增殖的癌细胞；而在细胞接近于分化完成时，被致癌物转化为高度分化的、低增殖的癌细胞。不管癌细胞是来自成熟细胞的反分化，或来自未成熟细胞的异常分化，还是阻抑正常细胞的分化，都可以看作是一种细胞分化的疾病，目前已经有许多把恶性细胞再分化成高分化不(或低)增殖正常细胞的例子：⑴Mckinell等人将蛙肾肿瘤细胞核注入受精的去核卵，结果发现肿瘤细胞核改变了基因的表达，经过正常分化，成长为正常的蝌蚪，及至成年蛙，都没有一点恶性肿瘤的迹象。⑵Mintz由含特异标志的小黑鼠分离畸胎瘤细胞，直接注入另一种含不同基因标志的小白鼠胚胎，然后将胚胎移植到假孕的寄养母鼠的子宫内，结果胚胎长成了正常鼠。从上面的实验中可以得出下面的启示：⑴至少有部分癌是由于基因的表达及功能改变所致，而基因的结构并未改变。如果癌都是由于基因的永久性突变，那么畸胎瘤就不可能再分化为正常细胞。⑵如果癌细胞可以向正常逆转，就有可能设计出一种治疗癌瘤的药物，促使癌细胞再分化成正常细胞。很多生成因子或化学物质在体内或体外可促进癌细胞分化而降低肿瘤恶性程度的事实，为发展抗癌治疗开辟了一条新途径──分化诱导治疗[1]。
1  分化诱导疗法特点
  肿瘤细胞分化诱导疗法的基本特点为不杀伤肿瘤细胞，而诱导肿瘤细胞分化为正常或接近正常细胞，即在一些化学制剂的作用下，有的肿瘤细胞出现类似正常细胞的表型，有的恢复了正常细胞的某些功能，这些制剂被称为分化诱导剂，运用分化诱导剂促进体内肿瘤细胞分化来治疗癌症，被称为分化诱导疗法。目前国内外文献资料对癌细胞分化的叫法有所不同，如：逆转、表型逆转、逆向转化、正常化、脱癌、去恶性及去恶化等，总之，均表达出肿瘤细胞向正常细胞方向发展。分化诱导疗法的提出，打破了50年代曾流行的“一旦成了癌细胞，便永远是癌细胞”的观点，癌细胞的分化诱导疗法，作为肿瘤治疗的一条新途径，近年来研究非常活跃，已成为国际肿瘤研究的新热点[2]。
2  分化诱导机理
  分化诱导机理研究的立足点是：⑴癌细胞具有分化潜能；⑵正常细胞的分化是有顺序的、有限制的和有选择的基因表达；⑶癌细胞出现分化缺失、分化阻断和分化异常。因此，能正常分化是细胞正常与恶性的分界线。目前认为分化诱导的机理为：分化诱导剂诱导癌细胞向终未阶段分化，最终趋向于死亡。主要表现为：⑴细胞分化基因群重新启动和表达，同时恶性基因受抑制或失活，二者的结果均导致细胞结构或功能上的正常化；⑵通过影响癌细胞表面膜使癌细胞恶性表型发生逆转，主要为癌瘤细胞增高表达的增殖性受体的被封闭或抑制；⑶在启动细胞分化机制的同时启动了细胞死亡程序，有些表现为先分化后凋亡，有些表现为分化与凋亡同时发生，代表此类分化诱导剂的是维甲酸和砷剂。死亡是多数细胞的最终归宿，而癌细胞在某种程度上讲是永生化的细胞，也就是说丧失了正常死亡的机制[2]。
3  分化诱导剂种类
   分化诱导剂的种类很多，而且随着更多的人加入到分化诱导研究领域中来，越来越多的分化诱导剂被人们所认识[2]。
   ⒈最早研究的分化诱导剂──极性化合物的代表，二甲基亚砜(DMSO)，此外还有丁酸、乙酰氨、甲基甲酰胺(NMF)、二甲基甲酰胺(DMF)、六亚甲基二乙酰氨 (HMBA)、六氢吡啶和三乙基糖等。
   ⒉研究最广泛而且在临床取得很好疗效的分化诱导剂──维甲类(Retinoids)，指维生素A的天然及合成衍生物，包括：视黄醇(retinol)、视黄醛(retinal)、维甲酸(视黄酸，retinoic acid)、维胺酸、维胺酯等，其中维甲酸的研究很广泛，包括：全反式维甲酸(all trans retinoic acid,ATRA)、13-顺式维甲酸( 13- cisretinoic acid)、9-顺式维甲酸、芳香维甲酸和arotinoid等。
   ⒊我国在砷剂分化诱导治疗领域取得突出成绩，包括：三氧化二砷、硫化砷和氧化砷等。
   ⒋各种细胞因子和酶类：肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(INFα、β、γ ) 、Activin A[3]、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M- CSF) 、GM-CSF、IL-3C、分化诱导因子(DIF)、转化生长因子-β(TGF-β)、红细胞分化因子(EDDF)、肽链内切酶24.11(endopeptidase[4]、松弛素(Relaxin)[5] 及转录因子EGR-1[6]。
   ⒌多种化疗药物：三尖杉酯碱、阿糖胞苷、安乐霉素A、氨甲喋呤、放线菌素D、喜树碱、valproate同类物[7]、顺铂[8]、鬼臼叉甙(vp-16)、柔红霉素及平阳霉素等。
   ⒍维生素D3及其同类物：包括1,25─二羟基维生素D3(罗钙全)、钙泊三醇(大力士)、1α,25(OH)2-16ene,23yne-D3[9]、20 -Epi-vitamin D3 同类物 [ 10] 、MC903、EB1089、EH1060[11]、ZK161422及ZK15720[12]。
   ⒎DNA甲基转移酶抑制剂：5-氮杂-2'脱氨胞苷(5ACdR)。
   ⒏嘌呤及嘧啶同类物：环化腺苷酸(cAMP)、双丁酰环化腺苷酸(DBC)、8- cl-cAMP及溴脱氧核苷(BUdR)[13]等。
   ⒐脂类：神经节苷脂(GM3)、羟基磷脂、神经酰胺、神经鞘磷酯、α- 双炔失碳脂、联苯双酯及对─取代苯甲酰氨基苯甲酸(甲酯)等。
   ⒑佛波醇二酯(phorbol diesters)的同类物，TPA(12- o  - tetraecaboyl-phorbol 13-acetate)、杀鱼菌素(teleocidins)及佛波酯(PMA)。
   ⒒植物动物提取物： 丹参酮、葛根有效成份S86019、冬虫夏草( Cordycepssinensis)[14]、乳香有效成分Bc-4、人参皂甙Rh2、桂皮酸、淫羊藿甙( icariin,ICA)、益髓灵初提物、蝌蚪提取液、峨术衍生物、茑尾科植物、大豆甙元(S86019)、三七皂甙R1、熊胆、人参茎叶总皂甙、黑菇多糖、伏苓素及千金藤碱。
   ⒓抗瘤酮类(Antineoplastons)：包括从正常人尿液中提取到的抗瘤酮A1、A2、A3、A4和A5以及人工合成的抗瘤酮A10、AS2-5、AS2-1等。
   ⒔核苷酸：C-myb反义寡脱氧核苷酸、C-myc反义寡聚脱氧核苷酸、PKC 异构体[15]及CDK抑制剂[16]。
   ⒕DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂： epipodophyllotoxinetoposide, bisdioxopi-perazine ICRF-193[17]。
   ⒖其它:丁酸钠、苯乙酰钠、N-乙酰-1，6-二氨基己烷(NADAH)、肌醇六磷酸盐[18]、NaF[19]、轻烯土元素、硬脂酸、苹婆酸、精氨酸酶、异靛甲、星状孢子素(Staurosporine)、金雀异黄素(genistein)[20]、纤连蛋白(FN)、乙酸铜、对─苯二甲酸衍生物、甲孕酮、聚肌巯胞、N-取代多亚甲基二甲酰胺类、氯高铁血红素、deferoxamine[21]、Connexin43[22]、壬二酸[23]、层粘连蛋白(LN)[24]、整合素4[25]及Matrigel[26]等。
   ⒗分化诱导剂的增强剂：本身对细胞增殖及分化过程无明显影响，但却可以显著地增强分化诱导剂对细胞的作用，包括：腺苷酸环化酶激活剂forskolin(F)
及亚硒酸钠等。
4  展望
  目前，虽然发现了数以千计的分化诱导剂，但真正能够在临床应用，并取得好的疗效的却不多，大多数停留在基础研究的水平上，也就是说大多数分化诱导剂在体外研究时对培养肿瘤细胞有分化诱导效果，当进行动物实验时效果不佳。还有一个现象，大多数分化诱导剂对各种血液肿瘤疗效较佳，而对实体瘤效果较差或无效，这方面存在着许多问题，包括：有效的血药浓度，机体对药物的反应，各种分化诱导剂在体内合理联合应用，肿瘤细胞的抗药性等多方面的问题。因此，分化诱导疗法要从基础研究过渡到真正的临床广泛应用，还需进一步的广泛研究。但其中也不乏临床成功应用的先例，如：临床上全反式维甲酸治疗APL的显著疗效，使人们有理由坚定分化诱导疗法会有光明前景的信念。

参考文献

1.华积德(总主编)．肿瘤外科学．第一版，北京，人民军医出版社，1995；70-71
2.孙关林.肿瘤细胞诱导分化及诱导分化治疗.国外医学肿瘤学分册,1993;20( 4) :203-207
3.Zhang  Z, Zhao Y, Batres Y,et al. Regulation of  growth and  prostate marker  expression  by   activin  A  in an  androgen- sensitive   prostate  cancer  cell line  LNCaP. Biochem   Biophy Res Commun,1997;234(2):362-365
4.Krongrad A,Atochina E,Ryan JW,et al.Endopeptidase 24. 11  activity  in   the  human  prostate cancer cell  line  LNCaP and PPC-1.Vrol Res,1997;25(2):113-116
5.Bani D.Relaxin and  breast  cancer. Bull Cancer,1997;84(2):179-182
6.Liu C,Calogero A, Ragona G, et al.EGR-1, the  reluctant  suppression factor:   EGR-1  is  known  to  function  in  the   regulation  of   growth, differentiation, and also has significant   tumor  suppressor  activity  and  a  mechanism   involving the  induction of  TGF-betal  is  postulated  to account  for  thissuppressor  activity. Crit  Rev Oncog1996;7(1-2):101-125
7.Courage Maguire C, Bacon CL, Nau H, et al. Correlation  of  in  vitro anti-proliferative  potential   with   in   vivo   teratogenicity   in  a  series of  valproate   analogues.Int J Dev Neurosci,1997;15(1):37-43
8.Welters MJ,  Fichtinger Schepman M,  Baan RA,  et  al. Relationship between  the  parameters   cellular  differentiation, doubling    time   and  platinum  accumulation  and   cisplatin sensitivity  in  a  panel  of  head and   neckcancer cell lines.Int J Cancer,1997;71(3):410-415
9.Rao  LG, Sutherland  MK,Reddy  GS, et  al. Effects of  1 alpha, 25 - dihydroxy-16ene,23yne-vitamin D3 on osteoblastic function  in  human osteosarcoma    SaOs-2    cells:  differention-stage     dependence    and modulation by  17-beta estradiol.Bone,1996;19(6):621-627
10.Elstner  E,  Heber  D, Koeffler  HP.  20- Epi- Vitamin   D3   analogs. Potentmodulators  of  proliferation and differentiation of  breast  cancer celllines in vitro.Adv Exp Med Biol,1996;399:53-70
11.James SY, Williams MA, Kelsey  SM, et  al. Interaction  of  vitamin   Dderivatives  and  granulocyte-macrophage  colony-stimulating    factor  inleukaemic cell differentiation. Leukemia,1997;11(7):1017- 1025
12.Daniclsson C, Nayeri S, Wiesinger H, et  al. Potent  gene  regulatory and    antiproliferative    activities    of     20-methyl    analogues   of   1,   25  dihydroxyvitamin  D3. J Cell Biochem,1996;63(2):199-206
13.Ohtani   T, Ninomiya   H, Okazawa   M,  et    al.  Bromodexyuridine  expression  of  endothelin  A   in A375 human melanoma cells.Biochem Biophys  Res   Commun,1997;234(2):526-530
14.Chen YJ, Shiao MS, Lee SS, et  al.Effect of  cordyceps  sinensis   on the  proliferation and differentiation of human leukenic U937 cells.Life Sci,1997;60(25):2349-2359
15.Fujii  M. Grouth suppression of  squamous cell carcinoma cell  lines   by PKCs-possible application to gene therapy.Kokubyo Gakkai Zasshi,1997;64(1):52-66
16.Morse L, Chen D, Franklin D,et al.Induction of cell cycle  arrest and B cell terminal differentiation by CDK  inhibitor  p18( INK4c)  and  IL- 6.Immunity1997;6(1):47-56
17.Perez C,Villaboa NE,Carcia Bermejo L,et al.Differentiationof U-937 promonocytic cells by  etoposide  and I CRF-193,two antitumour  DNA topoisomeraseⅡ inhibitors with different mechanisms of action.J  Cell Sci,1997;11(Pt3):337-343
18.Shamsuddin AM,Yang GY, Vucenik I. Novel  anticancer  functions IP6: grouth inhibition and  differentiation  of  human  mammary  cancer   cell  lines in vitro.Anticancer Res,1996;16(6A):3287-3292
19.Kawase T,Oguro A,Orikasa M, et al.Characteristics of NaF- induced differentiation   of  HL-60  cells. J  Bone Miner Res,1996;11(11):1676-1687
20Rauth S,Kichina J,Green A.Inhibition  of  growth  and  induction   of differentiation  of  metastatic  melanoma   cells    in  vitro  by  genistein:Chemosensitivity is regulated by cellular p53.Br J Cancer,1997;75( 11) :1559-1566
21.Tanaka T, Muto N, Ido Y, et al. Induction  of  embryonal  carcinoma celldifferentiation  by  deferoxamine, apotent  therapeutic iron chelator.Biochim Biophys Acta,1997;1357(1):91-97
22.Proulx  AA, Lin  ZX, Naus CC. Transfection of  rhabdomyosarcoma cells   with connexin 43 induces  myogenic  differentiation. Cell Growth Differ,1997;8(5):533-540
23.Rodriguez  Vicente J, Vicente  Ortega  V,Canteras  Jordana. Azelaic acid   was  sensitizing  effect  in   the   chemotherapeutic   treatment   of  several  melamoma   cell line.Pigment Cell Res,1996;9(6):317-325
24.Behrens P,Meissner  C, Hopfer  H,et al.Laminin mediates  basement membrane     induced      differentiation       of     HECIB       endometrial adenocarcinoma  cells.Biochem Cell Biol,1996;74(6):876-886
25.Strunck E,Vollmer G.Variants of integrin  beta  4 subunit in  human endometrial    adenocarcinoma    cells.    mediators    of    ECM-induced dirrerentiation? Biochem Cell Biol,1996;74(6):867-873
26.Hopfer H,Rinehart CA Jr, Kaufman DG, et  al. Basemtnt  membrane induced    differentiation  of  HEC-IB(L)  endometrial    adenocarcinoma cells  aftects both morphology and gene expression.Biochem Cell Biol,1996;74(2):165-177