氧化应激在子宫内膜异位症不孕中的研究进展.pdf

DOI:10.12289/j.issn.1008-0392.22336综述 收稿日期:2022-08-17 基金项目:上海市卫健委项目(ZYKC2019036)作者简介:郭莎娜(1998),女,硕士研究生.E-mail:19821737343 通信作者:王炎秋.E-mail:wangfan_2002 氧化应激在子宫内膜异位症不孕中的研究进展郭莎娜,陈其臻,梁家琪,李 澳,王炎秋(同济大学附属同济医院生殖医学中心,上海 200065)【摘要】子宫内膜异位症(endometriosis,EMS)是导致育龄期女性不孕的主要原因之一,可从多方面影响女性的生育能力。EMS 患者体内普遍存在氧化应激(oxidative stress,OS),且与不孕的发生密切相关。与输卵管性不孕患者相比,EMS 不孕患者通过体外受精 胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)改善妊娠率仍显著较低。因此,本文拟对 OS 导致 EMS 患者不孕的发病机制及抗氧化治疗进行综述,以期改善 EMS 不孕患者的妊娠结局。【关键词】子宫内膜异位症;不孕症;氧化应激;活性氧类;抗氧化剂【中图分类号】R711.6【文献标志码】A【文章编号】10080392(2023)04060907Progress in research on the roles of oxidative stress in endometriosisGUO Shana,CHEN Qizhen,LIANG Jiaqi,LI Ao,WANG Yanqiu(Department of Reproductive Medicine,Tongji Hospital,School of Medicine,Tongji University,Shanghai 200065,China)【Abstract】Endometriosis(EMS)is one of the primary causes for the infertility that occurs in women of reproductive age.It may affect female fertility in many ways.According to recent studies,oxidative stress(OS)occurs in many EMS patients which may result in the infertility.The pregnancy rate of in vitro fertilization-embryo transfer(IVF-ET)for women with EMS infertility is significantly lower than that with tubal infertility.In this article,we review the latest research progress on the role of OS in pathogenesis of EMS infertility,and discuss the application of relevant antioxidants to improve the pregnant outcomes for women with EMS infertility in the future.【Key words】endometriosis;infertility;oxidative stress;reactive oxygen;antioxidants 子宫内膜异位症(endometriosis,EMS)是指有活性的子宫内膜组织种植到子宫腔以外的部位1。约 40%的 EMS 患者合并有不孕症,不孕患者中EMS 的发病率也高达 25%50%2。EMS 可能通过炎症反应、改变盆腔解剖结构、损伤卵母细胞质量等影响卵子的成熟、受精及早期的胚胎发育3。研究发现,EMS 患者体内的氧化相关标志物水平明显升高。OS 通过形成 EMS 发生发展的炎性微环境4、降低颗粒细胞、卵母细胞的质量等影响女性的生育能力。体外受精胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)为 EMS 不孕患者的最有效治疗方法。然而,研究表明,在行 IVF-ET 的患者中,EMS 患者的获卵数、卵子质量及受精率均显著低于输卵管因素患者5,故改善 EMS 不孕患者的临床疗效尤为重要。本文就 OS 在 EMS 不孕患者中的发病机制及相关的抗氧化治疗进行综述。1 EMS 中氧化 抗氧化系统的失衡活性氧类(reactive oxygen species,ROS)是体内氧代谢产生的正常产物,其中包括超氧阴离子906第 44 卷第 4 期2023 年 8 月同 济 大 学 学 报(医 学 版)JOURNAL OF TONGJI UNIVERSITY(MEDICAL SCIENCE)Vol.44 No.4Aug.2023(superoxide anion,O-2)、羟自由基(hydroxyl radical,OH-)、过氧化氢(hydrogen peroxide,H2O2)等6。机体需要一定量的 ROS 发挥生理功能。ROS 可以直接或间接地杀死病原微生物、激活细胞内的信号通路,参与细胞的生长代谢。作为细胞信号的第二信使,ROS 在介导卵泡的生成、卵母细胞的减数分裂、排卵和胚胎发育中起着重要作用7-8。然而,持续高浓度的 ROS 会破坏各种有机分子,如蛋白质、脂质和DNA,引起细胞的损伤甚至死亡。机体内不仅存在过氧化氢酶、过氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)等抗氧化酶,还有雌二醇、褪黑素、锰、铜、锌等离子和 P-胡萝卜素、维生素C、维生素E、牛磺酸、谷胱甘肽等非酶类抗氧化剂,共同参与体内的抗氧化过程9,维持机体氧化还原的平衡。当体内 ROS 产生过多或抗氧化系统缺陷时则会引起 OS,诱导多种疾病如 EMS 的发生。已有研究证实,EMS 患者血清、腹腔液和卵泡液中的 ROS 产生过多,导致抗氧化能力下降10。脂质过氧化级联反应所产生的丙二醛(MDA)、脂质过氧化氢(LOOHs)可以作为体内 OS 的标志物。Camargo 等11通过分光光度计测定出 EMS 患者卵泡液中的 MDA 水平明显增加。另有研究证明,EMS 患者血清中的 LOOHs 水平明显高于对照组12,腹腔液中的高级氧化蛋白产物(AOPP)、氧化型低密度脂蛋白、MDA、LOOHs 水平也明显增加9,13。此外,Varnagy 等14报道,EMS 患者卵泡液中 8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG,一种 DNA 氧化损伤的生物标志物)水平明显增加,总抗氧化能力水平显著降低,且与 IVF 患者的卵母细胞和胚胎质量呈负相关,故推测 OS 参与了 EMS 不孕症的发生机制。2 EMS 中氧化应激的发生机制2.1 铁过载EMS 的发病机制至今尚未完全阐明,其中最为经典的是经血逆流学说15。月经血在体内反复逆流,经血细胞破坏裂解,释放出游离血红素和铁,血红素和铁促进 ROS 的产生。EMS 患者血清、腹腔液、巨噬细胞和异位病灶中的铁离子含量均高于对照组16,过量的铁通过芬顿反应(Fenton reaction)17使氧合血红蛋白变为高铁血红蛋白,促进 ROS 的生成,过量的 ROS 与氨基酸残基、DNA 碱基以及膜脂等发生反应,引起 OS,导致患者盆腔痛及不孕的发生。Hayashi 等18发现,EMS 小鼠的基质中存在铁过载,并证明过量的铁通过诱发 OS 而影响卵泡的生长发育,从而导致小鼠的低生育能力。2.2 线粒体呼吸链异常还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶催化线粒体呼吸链底物是人类 ROS 产生的一个重要来源。在 EMS 的发生发展中,卵母细胞线粒体缺陷是导致 ROS 增加的主要原因19。EMS 患者体内的葡萄糖代谢增加20,线粒体呼吸链活动增强,导致 ROS 产生过多。此外,有研究报道 EMS 患者线粒体中的某些基因存在突变,这些突变改变了正常的电子传递链,使电子漏出率增加,从而导致ROS 产生增多21。2.3 缺氧的环境既往研究表明,患者体内存在的缺氧环境是EMS 的发生机制之一。缺氧会诱导中性粒细胞和巨噬细胞释放大量的 ROS,通过缺氧诱导因子-1(HIF-1)通路激活细胞自噬,促进子宫内膜细胞的侵袭和迁移22。2.4 逆流的细胞和组织反复逆流的子宫内膜组织、红细胞、巨噬细胞等都被认为可能是 OS 的诱导剂23。EMS 是一种慢性炎症疾病,腹腔巨噬细胞的募集和活化使促炎细胞因子释放增加,巨噬细胞和炎症活性因子导致ROS 的大量产生。同时,活化的巨噬细胞促进红细胞降解产生铁和血红素等促氧化剂,进一步加重OS。腹腔的氧化环境又会激活巨噬细胞和炎症因子,促进异位内膜细胞的侵袭生长,进而导致患者盆腔痛及不孕的发生。2.5 雌激素代谢失衡正常 情 况 下,雌 激 素 在 细 胞 色 素 P450A1(CYP1A1)等酶的作用下代谢生成 2-羟基雌激素、4-羟基雌激素等,这些激素易结合氧分子形成超氧自由基。研究发现,EMS 患者体内 CYP1A1 的表达增加,雌激素持续作用于内膜,ROS 产生增多,促进异位病灶的发生、进展24。3 氧化应激参与 EMS 不孕的相关机制3.1 OS 参与腹腔炎性微环境的形成OS 通过激活一些与细胞生长相关的通路,如NF-B、Ras/Raf/MEK/ERK、MAPK/ERK 和 PI3K/Akt/mTOR 信号通路等25,促进子宫内膜的黏附、侵袭、增殖和血管生成,在腹膜腔中形成有利于病变016 同济大学学报(医学版)第 44 卷发展的炎症环境,影响女性的受精过程及胚胎发育。Santulli 等13报道,EMS 患者腹腔液中 AOPP的水平、硝酸盐和亚硝酸盐的浓度明显高于对照组,可能由于腹腔巨噬细胞的 NO 活性增强。腹腔液中NO 水平升高,不仅会影响卵子受精,还影响胚胎线粒体的功能,使受精卵的卵裂率、囊胚率下降,导致不孕的发生。3.2 OS 破坏正常颗粒细胞和卵母细胞的功能卵泡液作为卵母细胞生长发育的微环境,其代谢物含量及种类的变化与卵母细胞的质量及女性的生育能力密切相关26。Shen 等27的研究表明,OS通过激活转录因子 FoxO1,并上调其靶向促凋亡基因,诱发颗粒细胞的凋亡,导致小鼠卵泡的异常闭锁。有研究者在 ROS 水平升高的卵母细胞中检测到高频率的纺锤体缺陷和染色体错位,推测 OS 导致卵母细胞的减数分裂异常28。除此之外,OS 还通过缩短卵母细胞的端粒,影响其受精能力,损害正常的胚胎发育6。在牛卵母细胞体外成熟的培养基中添加 EMS 不孕妇女的卵泡液,发现牛卵母细胞的孵化率较对照组明显下降,而在培养基中加入 N-乙酰半胱氨酸(NAC)可明显提高孵化率29。最近的一项研究通过测定 EMS 患者颗粒细胞中 ROS 和抗氧化物一氧化氮合酶(iNOS)、SOD1 的水平,证实了 EMS 患者颗粒细胞中的 OS 增加,并且与较低的胚胎率相关30。高子轩等31的研究也指出,EMS 患者血清和卵泡液中的 ROS、MDA 的浓度显著高于对照组,且与 IVF-ET 中成熟卵率、受精率呈明显负相关。由此推测 EMS 可能通过 OS 影响颗粒细胞和卵母细胞正常地发育成熟,最终破坏女性的卵巢及生育功能。3.3 OS 损伤子宫内膜EMS 患者子宫内膜的大量巨噬细胞是 ROS 产生的来源之一。整合素 v3 特异性地表达于子宫内膜种植窗期,促进胚胎的种植及生长,是评价子宫内膜容受性的标志物。窗口期整合素 v3 的表达缺失会阻碍胚胎黏附于子宫内膜32,影响胚胎的着床发育。郭蕊萌等33的研究报道,EMS 患者在位内膜种植窗期 MDA 的水平明显高于正常种植期内膜,而SOD、整合素 v3 的表达明显下降,且 SOD 与整合素 v3 表达水平呈正相关,MDA 与整合素 v3 表达呈明显负相关。这些研究证实 EMS 患者子宫内膜的容受性降低与其体内的 OS 状态密切相关。推测MDA 可能通过破坏整合素 v3 的基因、蛋白分子结构等破坏其正常的生理功能,从而降低子宫内膜的容受性,导致女性生育能力的减退。此外,EMS 患者体内的 OS 会导致 DNA 甲基化和组蛋白修饰,而DNA 超甲基化常与子宫内膜发育缺陷有关34。OS损伤 EMS 患者的子宫内膜,使其容受性下降,阻碍胚胎的着床过程,导致 EMS 患者生育力下降。4 以 ROS 为治疗靶点的潜在治疗药物4.1 抑制铁过载Defrere 等35报道,在植入人的月经期子宫内膜后,裸鼠的盆腔中形成了内膜异位病灶,病灶和盆腔中的巨噬细胞以及腹腔液中铁的浓度显著增加,而给予去铁胺则显著减少了裸鼠体内铁的含量。提示铁超载可能通过促进病变的上皮细胞增殖促进EMS 的发生发展,而铁螯合剂的使用有利于防止盆腔铁超载,减少异位内膜细胞的增殖。使用铁螯合剂作为抗增殖剂已被广泛应用在肿瘤治疗中,但目前还未在 EMS 患者中应用,需要进一步的临床试验证实其使用效果。此外,Li 等36发现,Erastin(爱拉斯汀)能够在铁蓄积的情况下提高 ROS 水平,从而诱发 ROS 积累的细胞死亡机制,可以减少小鼠异位病变的体积,改善小鼠的生育能力。4.2 抑制 OS 激活相关的信号通路吡咯烷二硫代氨基甲酸酯(pyrrolidine dithio-carbonate,PDTC)作为一种 NF-B 的抑制剂,通过抑制 NF-B 通路,抑制子宫内膜间质细胞的黏附、迁移和侵袭37,改变 EMS 患者的炎性腹腔微环境,促进受精及早期的胚胎发育。Zhang 等38的研究显示,10 mmol/L 的 PDTC 可以抑制 17.8%异位内膜细胞的 NF-B 活性,而对正常内膜细胞的 NF-B活性仅抑制 9.6%,提示 PDTC 对异位内膜细胞有较好的特异性抑制作用。索拉非尼通过消除 EMS 基质细胞中的 Raf 激酶磷酸化,抑制 Raf/MEK/ERK 通路,抑制子宫内膜细胞增殖和血管生成。6 mg/mL 的索拉非尼降低对照组细胞的增殖率为 70.8%,而降低 99.7%的异位基质细胞增殖率39。索拉非尼控制 EMS 病变的发展在小鼠中已得到证实25。与正常内膜细胞下降的增殖率相比(5.3%),3 mol/L 威罗非尼(vemurafenib,PLX4032)下降异位内膜细胞的增殖率更为显著(35.8%)。PLX4032可以抑制 EMS 基质细胞和上皮细胞中的 ERK 磷酸化,抑制细胞增殖,显著减少异位病灶体积40。116 第 4 期郭莎娜 等:氧化应激在子宫内膜异位症不孕中的研究进展此外,依维莫司选择性地抑制 mTOR,促进异位子宫内膜的凋亡41。N-乙酰半胱氨酸(N-acetylc-ysteine,NAC)可以下调 ERK1/2 激酶的活性,起到抗氧化抗增殖的作用,NAC 同时减小了 EMS 囊肿的体积,显著缓解患者的盆腔痛、性交痛等症状,可以减少腹腔镜探查等创伤性手术,提高女性受孕的概率42。4.3 其他抗氧化剂除了抗氧化剂类药物,天然食物中也存在多种抗氧化物质,如白藜芦醇、硫辛酸、各种维生素等。因此,膳食补充剂作为 EMS 的补充治疗已经成为共识43,见图 1。图 1 EMS 中的 OS 及抗氧化作用机制图Fig.1 The oxidative stress and antioxidant mechanism in endometriosis 白藜芦醇是一种具有抗增殖和抗炎作用的天然多酚化合物,广泛存在于葡萄、草莓、坚果等食物中,可以清除自由基,降低脂质过氧化,提高 EMS 组织和血清中的内源性抗氧化能力44。白藜芦醇对异位子宫内膜间质细胞中 Survivin 基因和胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的表达等均有抑制作用,抑制异位细胞的增殖并诱导其凋亡45。Bruner-Tran 等46的研究发现,10 mol/L和 30 mol/L 的白藜芦醇能分别减少 40%和 78%子宫内膜细胞侵袭、种植。摄入维生素 A、C、E 和白藜芦醇等抗氧化剂的大鼠,其 EMS 病灶较对照组明显减小,且体内抗氧化物明显增多47。在临床上,白藜芦醇已被用作卵巢早衰患者的靶向药物,可能通过减轻卵巢中的 OS 来保护卵母细胞。维生素 C、E 是生理性抗氧化剂,可以保护细胞免受 OS 的损伤。Amini 等48报道,补充维生素 C、E 的 EMS 患者的 MDA 和 ROS 较对照组明显下降,且盆腔痛和性交困难的严重程度显著降低。补充维生素 C 可以增加 EMS 患者血清、卵泡液的抗氧化物质浓度,提高卵母细胞和 IVF-ET 的胚胎质量,改善妊娠结局49。推测维生素 C、E 通过抵抗 EMS的 OS,改善盆腔痛、性交困难等症状,提高患者的生育能力。褪黑素是一种稳定的强抗氧化剂,可通过多种机制延缓卵巢衰老,已广泛应用在与衰老相关的疾病中。褪黑素通过清除自由基、上调抗氧化酶iNOS、SOD1 的表达,抑制颗粒细胞的内质网应激,从而增强颗粒细胞的抗氧化能力,促进卵丘细胞的扩增和卵母细胞发育成熟,达到改善 EMS 生育能力的作用30。褪黑素的抗氧化保护功能可能逆转 OS诱导的 EMS 患者生育力下降,而成为一种有前景的辅助药物。姜黄素是姜黄或姜黄的活性化合物,具有抗炎、抗癌、抗氧化等作用50,可以预防和治疗包括胃肠道癌、淋巴癌、皮肤癌和生殖系统癌等多种癌症。姜黄素可能通过降低 EMS 患者 NF-B 通路的活性、抑制炎症因子的表达等减轻异位内膜细胞的浸润、黏附,发挥其抗炎抗氧化的作用51。硫辛酸(alpha-lipoic acid,-LA)天然存在于菠菜、西兰花、西红柿等蔬菜中,亦可在人体内自身合216 同济大学学报(医学版)第 44 卷成。它是一种高还原剂,可以抵抗 EMS 患者体内的氧化损伤。在一项关于-LA 抗氧化作用的研究中52,实验组的氧化状态和 OS 指数、子宫内膜种植体积和组织病理学评分均较对照组明显下降。另有研究表明,定期使用-LA 可显著改善与 EMS 相关的慢性疼痛症状,改善患者的生活质量,提高性功能和生育能力53。5 总结与展望OS 在 EMS 相关不孕的发生中占据重要地位。OS 导致患者生育力减退的机制至今尚未完全明确。以 ROS 为治疗靶点治疗 EMS 可以有效地减少激素类药物的使用剂量,减轻手术对卵巢功能的破坏以及手术相关的治疗和并发症的风险。然而,目前临床上的抗氧化剂多应用于肿瘤患者的治疗,且其副作用较大,并不适用于育龄期的不孕女性;其次,食物和药物中的抗氧化物质含量不同,膳食补充抗氧化剂剂量尚无统一的标准,以及部分抗氧化药物存在代谢快、吸收少等特点。鉴于以上原因,目前国内外对于 EMS 患者的抗氧化治疗尚停留在动物实验阶段,缺乏更多的临床研究证实。因此,通过抗氧化治疗结合辅助生殖技术,以改善 EMS 患者的生育能力的研究仍任重而道远。【参考文献】1 LIAKOPOULOU M K,TSARNA E,ELEFTHERIA-DES A,et al.Medical and behavioral aspects of ado-lescent endometriosis:a review of the literatureJ.Children,2022,9(3):384.2 TANBO T,FEDORCSAK P.Endometriosis-associated infertility:aspects of pathophysiological mechanisms and treatment optionsJ.Acta Obstet Gynecol Scand,2017,96(6):659-667.3 周慧娟,马振芳.腹腔积液中 Relaxin、TGF-1水平与子宫内膜异位症盆腔粘连的相关性J.同济大学学报(医学版),2021,42(5):664-671.4 LU J Y,WANG Z X,CAO J,et al.A novel and compact review on the role of oxidative stress in female reproduction J.Reprod Biol Endocrinol,2018,16(1):80.5 PIRTEA P,CICINELLI E,NOLA R D,et al.Endo-metrial causes of recurrent pregnancy losses:endome-triosis,adenomyosis,and chronic endometritis J.Fertil Steril,2021,115(3):546-560.6 WANG L,TANG J H,WANG L,et al.Oxidative stress in oocyte aging and female reproductionJ.J Cell Physiol,2021,236(12):7966-7983.7 AGARWAL A,APONTE-MELLADO A,PREM-KUMAR B J,et al.The effects of oxidative stress on female reproduction:a 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