氟苯尼考原料药.doc

武汉贝尔卡生物医药有限公司产品简介
中文名称;
氟苯尼考
中文别名：
[R--(R1.T)]-2,2-二氯-N-{氟甲基)-2-羟-2-[4-(甲基磺酰)苯基]乙基}乙酰胺
分子式：
C12H14CL2FNO4S
分子量：
358.2
CAS号;
73231-34-2 
性状：
本品为白色或类白色结晶性粉末、无臭、味苦。本品在二甲基甲酰胺中极易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中微溶解。
含量:
(干燥品计算) ≥98%水份： ≤0.5%残渣： ≤0.1%重金属： ≤20ppm酸度： 4.5-6.5氯化物： ≤0.02%氟： ≥4.8%有关物质：杂质斑点总和 ≤2%
用途;
兽用抗菌药，用于敏感细菌所致的猪；鸡及鱼的细菌性疾病，尤其对呼吸系统感染和肠道感染疗效显著
熔点：
153℃
沸点：
617.5 °C at 760 mmHg
折射率：
1.548
闪光点：
327.3 °C
密度：
 1.451 g/cm3
药理作用抗生素类药物，通过抑制肽酰基转移酶活性而产生广谱抑菌作用，抗菌谱广，包括各种革兰氏阳性、阴性菌
和支原体等。敏感菌包括牛、猪的嗜血杆菌、痢疾志贺氏菌、沙门氏菌、大肠杆菌、肺炎球菌、流感杆菌、
链球菌、金黄色葡萄球菌、衣原体、钩端螺旋体，立克次氏体等
分类
（1）、氟苯尼考琥珀酸钠
【产品名称】 氟苯尼考琥珀酸钠（F-S-Na）
【英文名】 florfenicol sodium succinate
【化学名】 氟苯尼考丁二酸酯钠
【结构式】
【分子式】 C16H17O7Cl2NFNaS=479
【性 状】本品为白色或类白色的结晶性粉末,无嗅无味,遇空气湿度较大时易潮解.本品在丙酮中不溶,乙醇中微溶,水中易溶.含量按干燥品计算,含量不小于95%
【药理毒理】本品为氟苯尼考的衍生物，根据前药的原理设计而成，它对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体等均有作用。其抗菌机理主要是通过与50S核糖体亚基结合，抑制蛋白质合成所需的关键酶——肽酰转移酶从而特异性地阻止氨酰tRNA与核糖体上的受体结合，抑制肽链的延长而使菌体蛋白不能合成。对牛呼吸道病病原菌的MIC50与MIC90分别为（μg/ml）：溶血性巴斯德氏菌0.50， 1.00；多杀性巴斯德氏菌0.50，0.50；对猪胸膜肺炎放线杆菌的MIC为0.2-1.56μg/ml。对耐氯霉素和耐甲砜霉素的痢疾志贺氏菌、伤寒沙门氏菌、大肠杆菌及耐氨苄西林流感嗜血杆菌的MIC均为0.5μg/ml。本品不但增加了其水溶性，而且口服及注射后体内过程损失小，经过体内生物酶的代谢分解释放出酯和氟苯尼考，酯克服了细菌的抗药性。氟苯尼考靶向定位，发挥药物极效作用于生物体，用量小，效果快，半衰期长，血药浓度高能较长时间地维持血药浓度。主要经肾排泄。应用于可溶性粉、口服液、注射液等剂型。 氟苯尼考琥珀酸钠
注：前药是一类优于结构修饰后分子中的活性基因被封闭起来，而本身没有活性或活性很低，但在体内可转化成为具有生物活性的原药而发挥药效。这种利用在体内转化为有效药物而把有生物活性的原药潜伏化的道理，称之为前药原理。
氟苯尼考分子含有抗菌活性必备的三部分结构—D-苏构型、连接苯环上的强吸电子的官能团（甲砜基）、1，3-丙二醇结构（氟原子代替丙烷链3碳位置上的羟基后，其抗菌活性更强）。F-S-Na以丁二酰基桥与氟苯尼考丙烷链1碳位置上的羟基酯化，封闭了该位置的羟基活性基团；且丁二酰基桥对于氟原子也有一定的空间位阻效应，使得原药活性大大降低、F-S-Na的抑菌活性明显低于氟苯尼考，表明原药成功潜伏化。（体外抑菌无活性）
【适应症】应用于鸡大肠杆菌病及鸭浆膜炎及鱼的杀鲑产生单胞菌、鳗弧菌等，用于敏感细菌所致牛、猪、鸡肠道感染及支原体引起的慢性呼吸道病。
【用法用量】混饮禽:100L水3-4g，畜，每公斤体重20-25mg，每天一次，连用3天。肌注：鸡、猪、牛一次量每公斤体重15-20mg，每隔48h一次，连用两次
【规格】10kg、25kg
【剂型】口服、注射（粉针）
【储藏】 遮光、密闭干燥处保存
【检验标准】企业标准
氟苯尼考琥珀酸钠专利
（化学名： 氟苯尼考丁二酸酯钠）
一种氟苯尼考丁二酸酯钠的制备方法，是氟苯尼考在有机溶剂中，用三乙胺作催化剂，反应温度为10－50℃，与丁二酸酐反应制得氟苯尼考丁二酸酯，氟苯尼考丁二酸酯在有机溶剂中，再与氢氧化钠反应，反应温度为5－10℃，生成水溶性的氟苯尼考丁二酸酯钠，所用原料氟苯尼考、三乙胺和丁二酸酐的摩尔比为1∶2－4∶1．5－3。氟苯尼考丁二酸酯钠制剂，可以制成注射液、水溶液、冻干粉针。氟苯尼考丁二酸酯钠制剂，可用于畜禽类疾病的防治。

90%冰水溶氟苯尼考（手性合成）
氟苯尼考有很多的实用价值，但还存在一个难以解决的课题，那就是难溶于水、利用率低，不能充分发挥它的药效，这个问题一直没有很好的解决。目前我国氟苯尼考水溶性的技术是物理方法：助溶剂微粉化、β-环糊精包合、羟丙基β-环糊精包合、PVPK分散体、PEG6000分散体、超微、研磨等方法的助溶效果普遍不理想，溶解速度慢、溶出度小、难以满足制剂和浓配使用的需求，我公司采用国际最先进的手性合成技术以D-苏式-2-氨基-1-【（对-甲砜基）苯基】-1.3-丙=醇为原料，在手性有机锌，YH-3催化剂作用下合成的氟苯尼考，溶水速度快，进入动物体后通过机体代谢生物活性增强，临床试验对禽大肠杆菌病；鸭浆膜炎；猪气喘病及仔猪黄、白痢等治疗效果优于氟苯尼考，成功的解决了这个学术界一直未攻克的难题。
其特点：1.不受水温影响，溶解完全、吸收迅速生物效价高相当于普通水溶性氟苯尼考的1.5倍。 　2.独特的旋光性分子结构，不易产生耐药性，调节免疫细胞因子，对炎性信号传导通路的调控作用。 　3. 抑制支气管痉挛、抗过敏，对呼吸道作用明显。 　注：禁止与碱性药物复配 　生产公司：济南慧萌生物科技有限公司 　地址：济南市马鞍山路2号
（3）、70%水溶性氟苯尼考
【兽药名称】 通用名：氟苯尼考 、70%水溶氟苯尼考
【主要成分】氟苯尼考。
【性 状】本品为白色或类白色粉末，在水中溶解。
【药理作用】本品为广谱抗菌药，强烈干扰细菌蛋白质的合成。吸收迅速、体内分布广泛， 　半衰期长，无再障副作用，不易产生耐药性，无残留，无交叉耐药性是替代 　氯霉素和甲砜霉素的新一代氯霉素类抗生素。
【适 应 症】主要用于敏感细菌所致的猪、鸡、鱼的细菌性疾病和支原体感染，对畜禽大肠 　杆菌所引起的疾病，猪传染性胸膜肺炎、喘气病等疗效独特。
【用法用量】混饲：畜禽本品1g拌料10-20kg，自由采食。首次加倍，连喂1周。 　饮水：畜禽本品1g加水10-20kg，自由饮水。连用1周。首次加倍，预防减半。
【停 药 期】30天
【注意事项】1.孕畜慎用。2.本品不引起再生障碍性贫血，但牛用后可出现短暂的厌食、饮 　水减少和腹泻等不良反应。3.勿与β-内酰胺类、氨基糖苷类、利福平等药物合用。
【包装规格】10公斤、25公斤
氟苯尼考配伍
和新霉素，盐酸多西环素，硫酸粘杆菌素、萝力素等配伍，疗效增强。
和氨苄西林，头孢拉定，头孢氨苄等配伍，疗效降低。
和卡那霉素，链霉素，磺胺类，喹诺酮类配伍，毒性增加。
和VB12配伍，会抑制红细胞生成。
氟苯尼考药理作用
本品通过脂溶性可弥散进入细菌细胞内，主要作用于细菌70s核糖体的50s亚基，抑制转肽酶，使肽酶的增长受阻，抑制了肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成，达到抗菌目的。本品抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及支原体均有强效。本品口服吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，血药维持时间长。
氟苯尼考适应症
1、家畜类：用于防治猪的气喘病、传染性胸膜性肺炎、萎缩性鼻炎、猪肺疫、链球菌病等引起的呼吸困难、体温升高、咳嗽，打呛、采食量下降、消瘦等有极强疗效，对大肠杆菌等引起仔猪黄白痢、肠炎、血痢、水肿病等有显著疗效。
2、禽类：用于防治禽由大肠杆菌，沙门氏杆菌、巴氏杆菌等引起的霍乱、雏鸡白痢、拉稀、顽固性腹泄，黄白绿便，水样粪便、下痢、肠道粘膜点状或弥漫性出血、脐炎、包心、包肝，细菌、支原体等引起的慢性呼吸道病、传染性鼻炎气囊混浊，咳嗽，气管咯音，呼吸困难等
3、对鸭的传染性浆膜炎、大肠杆菌、绿脓杆菌等效果明显。
氟苯尼考敏感药
遇金属阳离子，会形成不溶性络合物。
氟苯尼考为氯霉素的结构同系物，作用机理及抗菌谱与氯霉素和甲砜霉素相似，能与50S亚基结合，抑制酞酰基转移酶，从而抑制酞链的延伸，干扰蛋白质合成。氟苯尼考在结构上以F原子取代了氯霉素、甲砜霉素中丙烷链3碳位置上的－OH（见图1），阻止了细菌乙酰转移酶在此位置上的乙酰化作用，故不受该酶影响而被灭活；而乙酰转移酶又与细菌经质粒介导的对氯霉素、甲砜霉素的耐药性有关，因此氟苯尼考不会产生类似氯霉素、甲砜霉素质粒介导的耐药性（Varma,et al,1986;Lobell,et al,1994;Soback,et al,1995）, 而且对许多氯霉素耐药菌株仍然敏感

不良反应 氯霉素由于有严重的致再生障碍性贫血的不良反应（Varma,et al,1986），许多国家已禁止氯霉素在动物疾病防治上的使用，尤其是食品动物，如美国FDA。研究表明，氯霉素结构中 芳香环上对位硝基是引起再生障碍性贫血的主要基团，氟苯尼考在结构上以H3C－SO2取代了O2N用药后不产生再生障碍性贫血的不良反应，因此在动物疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考将替代氯霉素，在兽医临床具有广阔应用前景

应用 氟苯尼考最初主要应用于水产养殖，用于治疗黄尾鱼的假核性巴氏杆菌病及链球菌病、自然爆发的的大西洋鲑鱼疖病效果显著。口服给药对黄尾鱼巴氏杆菌感染，鳗迟钝性爱德华氏菌感染，金鱼鳗弧菌性感染，鲑杀鲑弧菌性感染均有良好的保护作用，疗效超过其他常用抗菌药物（邱银生等，1996）。 　氟苯尼考治疗牛呼吸系统疾病疗效显著，Hass（1996）等报道氟苯尼考以20mgkg－1.b.w剂量肌注治疗牛呼吸疾病，其治愈率（80%）显著高于阿莫西林治疗组（50%）。Madelent等（1997）报道以同样剂量治疗呼吸系统疾病，氟苯尼考治愈率（91%）也显著高于螺旋霉素（41%）。ueda（1995）以50ppm混饲治疗人工诱发的猪放线杆菌性胸膜肺炎，治愈率达100%；而甲砜霉素治疗组（200ppm）的治愈率低于50%。 　Craene（1997）报道牛单剂量静注氟苯尼考（20mgkg-1），能很好渗透进入脑脊液中，峰浓度（Cmax）为4.67±1。51ugml-1，平均滞留时间（MRT）8.7h，对嗜血杆菌能维持有效血药浓度20h，可作为治疗脑膜炎的首选药物。 　氟苯尼考在泌乳奶牛的药动学研究（Soback,et al,1995）表明，乳房灌注给药吸收优于肌注，而且血浆浓度显著高于静注4小时后的血浆浓度，生物利用度（54%）高于肌注生物利用度（38%），这对于乳房灌注给药治疗牛的乳腺有重要的实际意义。 　肉仔鸡口服氟苯尼考（30mg/kg.b.w）后，生物利用度为55.3%血浆蛋白结合率为18.5%，肉仔鸡注射氟苯尼考（30mg/kg.b.w）后，生物利用度为96.6%（Afifi,1997）； 　巴氏杆菌感染的鸭肌注氟苯尼考（30mg/kg.b.w）后，生物利用度为73.%，高于健康鸭。 　【鱼类用法与用量】混饲：鱼每1kg体重拌饵投喂10~15mg（以氟苯尼考计），一日1次，连用3~5日。

注意事项
1、混拌后的药饵不宜久置；
2、本品应妥善存放，以免造成人、畜误服；
3、使用后的废弃包装物要妥善处理。