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1、 文 件 编 号 修 改 / 版 本 *****无菌原料药 生产工艺验证方案 页 次 实 施 日 期 目 录 1 概述 1 2 验证目的 1 3 适用范围 1 4 职责 1 5 验证人员 1 6 验证要求 1 7 验证工艺 2 8 工艺描述 2 9 取样计划及可接受标准 5 10 验证过程 6 11 验证结果与评价 8 12 偏差 10 13 稳定性试验 10 14 再验证 10 1 概述 1.1 产品描述 1.2 公司
2、生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。 1.3 验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数据分析。 1.4 本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已完成的基础上进行的。 2 验证目的 通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。 3 适用范围 适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证 4 职责 4.1
3、生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。 4.2 生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。 4.3 质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。 4.4 验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。 5 验证人员 姓 名 所在部门 职 务 验证分工 6 验证要求 6.1 所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目 主要原辅料检测情况 原辅料名称 产地 批号 质量标准 检测结果 检测报告编号 结论
4、备注 6.2 所有仪器、仪表均校验合格，所有设备性能确认完好 6.2.1 仪器、仪表校验情况 仪器、仪表名称 编号 型号 测量范围 精度 校验情况 校验人 备注 6.2.2 主要设备验证情况 设备名称 验证时间 验证结果 验证主管 结晶罐 过滤洗涤干燥器（三合一） 6
5、3 取样：本验证不论何种样品的取样均采用B、M、E制度，即开始、中间和末了，将样品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。 6.3.1 验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。 6.3.2 每个部位的样品，必须单独测试有关项目。 7 验证工艺 操作规程、质量标准及存放地点 名 称 编 号 存放地点 备 注 *****无菌原料药操作规程 *****无菌原料药质量标准 无菌过滤验证方案 8 工艺描述 8.1 工艺流程图及工序管理点 8.1.1 工艺流程图
6、 溶剂 活性炭 精滤 （无菌过滤） 溶解 预过滤 脱色 精滤 （无菌过滤） 预过滤 脱色 溶解 过滤、洗涤、干燥 成盐结晶 原料 A A 无菌液
7、 溶剂 活性炭 原料 B B 无菌液 产品 8.1.2 工序管理点 工序 质量控制点 控制项目 控制指标 检验方法 频次
8、 精制 A 无菌液 澄明度 ≤8点 目测 1次/批 B 无菌液 澄明度 ≤8点 目测 1次/批 结晶 搅拌速度 Hz 变频器 1次/批 温度 ℃ 温度计 随时 过滤洗涤干燥 洗涤 洗涤溶剂量 L 计量 2次/批 洗涤溶剂 澄明度 ≤8点 目测 1次/批 干燥 澄明度 ≤8点 目测 1次/批 真空度 ≤-0.09MPa 真空表 随时 温度 ℃ 温度计 随时 8.2 工艺过程简介 8.2.1 无菌液A制备 将****L溶剂放入不锈钢反应锅中，开搅拌投入**Kg原料A，
9、升温至**℃，待A全部溶解后，加活性炭*kg，搅拌**分钟，将料液放入压滤罐压入预过滤间中间贮罐中，反应锅用溶剂淋洗，也经压滤罐压入贮罐。 将中间贮罐中的A溶液经0.45μm钛棒和0.22μm滤芯精滤压滤到结晶罐。 8.2.2 无菌液B制备 同8.2.1操作，得到无菌液B。 8.2.3 成盐结晶 开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至**Hz，于**℃以**L/min速度滴加经精滤的无菌液B，滴毕，调节搅拌速度为 **Hz搅拌**分钟，静置**分钟。 8.2.4 过滤、洗涤、干燥 将结晶液放入过滤洗涤干燥器（三合一）中，抽真空过滤、滤干，放入**L溶剂打浆洗一次，浸泡**分钟，再抽真空过滤
10、压干，再放入**L丙酮重复上述操作，压干后。将夹套内通入**℃热水抽真空干燥，取样测水份合格（水份≤4.0%）后，出粉。 8.3 关键工艺步骤关键参数及目标控制值 工艺过程 关键工艺参数 工艺参数限度 目标控制值 A无菌液制备 溶解 溶解温度 溶解时间 **℃ **min 溶液澄清 脱色、 预过滤 脱色时间 **min 细菌内毒素≤0.25EU/ml 精滤 （无菌过滤） 滤材孔径 微生物 澄明度 0.22μm 起泡点试验合格 微生物≤10个/100ml 不溶性微粒≤8点 B无菌液制备 溶解 溶解时间 **
11、℃ **min 溶液澄清 脱色、 预过滤 脱色时间 **min 细菌内毒素≤0.25EU/ml 精滤 （无菌过滤） 滤材孔径 微生物 澄明度 0.22μm 起泡点试验合格 微生物≤10个/100ml 不溶性微粒≤8点 成盐结晶 滴加 滴加温度 **℃ 结晶完全 （测母液中A以及产品含量） 滴加速度 **L/min 滴加 搅拌速度 滴加时间 **Hz **min 搅拌 搅拌速度 搅拌时间 ** Hz **min 静置 静置时间 **分钟 过滤、 洗涤、 干燥、 过滤 滤材及孔径 20μm烧结板 过滤时
12、间≤ 母液中产品含量≤% 洗涤 初洗涤溶剂用量 浸泡时间 再洗涤溶剂用量 浸泡时间 总杂质A残留量≤0.1% 干燥 热水温度 真空度 干燥时间 水份≤4% 8.4 成品质量标准 表1 质量指标 指 标 名 称 《中国药典》2000年版 (二部)指标 内控指标 外 观 白色或类白色粉末 或结晶性粉末 白色或类白色粉末 或结晶性粉末 比旋度 （按无水物计算） ＋154 °～＋167 ° ＋154 °～＋167 ° 鉴 别 符合规定 符合规定 检查 溶液的澄清度 ≤1号浊度标准 ≤
13、0.5号浊度标准 溶液的颜色 ≤黄色或黄绿色 4号标准比色液 ≤黄色或黄绿色 3号标准比色液 水份 % ≤4.0 ≤4.0 结晶性 符合规定 符合规定 重金属 ≤0.002% ≤0.002% 热原 符合规定 符合规定 无菌 符合规定 符合规定 澄明度（毛点） ≤8点 ≤8点 含量 %（按无水物计算） ≥97.0 ≥99.0 9 取样计划及可接受标准 工艺步骤 取样部位、频次 检测项目 可接受标准 A 无菌液的制备 溶解 溶液、1次/批 澄清度 小于3#浊度标准 脱色 溶液、1次/批 颜色 细菌内毒素
14、溶液色≤3号黄色或黄绿色标准 细菌内毒素≤0.25EU/ml 过滤 溶液、1次/批 澄明度 细菌数 ≤8点 ≤10个/100ml B 无菌溶液 溶解 溶液、1次/批 澄清度 小于3#浊度标准 脱色 溶液、1次/批 颜色 细菌内毒素 溶液色≤3号黄色或黄绿色标准 细菌内毒素≤0.25EU/ml 过滤 溶液、1次/批 澄明度 细菌数 ≤8点 ≤10个/100ml 精制 结晶液、1次/批 A含量 ≤1% 工艺步骤 取样部位、频次 检测项目 可接受标准 过滤洗涤 过滤 母液 产品
15、 含量 ≤1% 洗涤 结晶物（按B.M.E原则） 杂质含量 最终≤0.1% 干燥 烘干成品 6小时取样 水份 ≤1.0% 7小时取样 8小时取样 包装 成品/随时 全检 符合质量指标 10 验证过程 10.1 验证前的准备与灭菌 10.1.1 洁净区的清洁与消毒 10.1.2 原辅料检验合格 10.1.3 所有的标准、岗位操作法、岗位操作规程应批准 10.2 操作依据 10.2.1 生产操作规程 10.2.2 清洁规程 10.2.3 无菌过滤工艺验证 10.3 A无菌滤液的制备 10.3.1 在过滤前后对过滤器进行起泡点试验 起泡点压
16、力与滤膜孔径的关系： 孔 径，mm 0.1 0.22 0.45 最低起泡点压力MPa 0.67 0.40 0.24 根据所选用的滤膜孔径大小，查看相应的最低起泡点压力，若实测的起泡点压力明显低于该值，则说明滤膜有破损或安装不严密。 起泡点压力 结论 记录人/日期 复核人/日期 备注 过滤（前） 过滤（后） 10.3.2 在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度 编 号 起始点 B M E 澄清度 记录人/日期 复核人/日期 10.3.3 无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌内毒素和细菌
17、数 编 号 起始点 B M E 取样量 澄明度 细菌数 细菌内毒素 取样人/日期 培养记录 10.4 B无菌滤液制备 10.4.1 在过滤前后对过滤器进行起泡点试验 起泡点压力与滤膜孔径的关系： 孔 径，mm 0.1 0.22 0.45 最低起泡点压力MPa 0.67 0.40 0.24 根据所选用的滤膜孔径大小，查看相应的最低起泡点压力，若实测的起泡点压力明显低于该值，则说明滤膜有破损或安装不严密。 起泡点压力 结论 记录
18、人/日期 复核人/日期 备注 过滤（前） 过滤（后） 10.4.2 在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度 编 号 起始点 B M E 澄清度 记录人/日期 复核人/日期 10.4.3 无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌内毒素和细菌数 编 号 起始点 B M E 取样量 澄明度 细菌数 细菌内毒素 取样人/日期 培养记录 10.5 成盐、结晶，抽取结晶液，将结晶液经0.22μm过滤膜过滤后
19、液相中A的含量。 滴加 速度 （L/min） 温度 （℃） 滴加 搅拌 静置 起止时间 搅拌速度 起止时间 速度 起止时间 操作人 /日期 取样检测结果 检测人 /日期 10.6 过滤、洗涤、干燥 10.6.1 分离结束后，抽取母液的样品检测母液中产品的含量（包括母液中可能出现的结晶）。 方法：将5000ml母液经0.2μm过滤器过滤，将残渣烘干称重。 母液中产品含量（mg/ml） 记录人/日期 复核人/日期 10.6.2 洗涤 抽取未洗涤时、洗涤1/2及洗涤完毕后结晶物，进行
20、杂质含量测定 洗涤剂用量 洗涤成品杂质残留量检测 未洗涤 0 第一次 1/2 第二次 1 10.6.3 烘干 抽取烘料6小时、7小时、8小时后的烘干物，进行水份测定 真空度 温度 水份检测 6小时 7小时 8小时 记录人/日期 复核人/日期 10.6.4 包装 抽取包装后的成品，进行全检 10.6.4.1 检测报告 11 验证结果与评价 11.1 验证批号 批 次 批 号 验证规模 生产日期 1 2 3 11.2 关键工艺参数验证结果表 序号
21、 工艺步骤 关键工艺参数描述 关键参数限度 验证批工艺参数 第一批 第二批 第三批 1 2 3 偏差及原因： 11.3 收率 收率 批号 预定收率 产量 收率 11.4 产品质量 产品质量验证结果表 化验项目 质量标准 检验结果 第一批 第二批 第三批 偏差及原因： 11.5 无菌过滤的效能 工艺步骤 检测项目 第一批 第二批 第三批 A无菌液
22、的制备 澄明度 细菌内毒素 细菌数 B无菌液 的制备 澄明度 细菌内毒素 细菌数 偏差及原因： 11.6 过滤洗涤工艺的效能 HLPC纯度 标准 第一批 第二批 第三批 总杂质 偏差及原因： 12 偏差 列举验证中的所有偏差，以及整改措施和追踪依据。 13 稳定性试验 对现行稳定性数据进行分析以便证明产品在整个使用期间内保持其质量指标。 14 再验证：以下情况需进行再验证 14.1 关键工艺过程或工艺参数发生变化。 14.2 产品质量标准改变。 14.3 主要原辅料变更（包括产地变更）。 14.4 主要生产设施、设备改变。 14.5 周期性的再验证，一般不超过3年。 部 门 签 字 日 期 编 制 生产技术部 审 核 生产技术部 质量管理部 批 准 验证工作组
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