MMF在风湿科的应用.ppt

MMF在在风湿科的应风湿科的应用用聊城市人民医院聊城市人民医院 风湿免疫科风湿免疫科石颜军石颜军免疫抑制剂分类免疫抑制剂分类 肾上腺皮质激素：可的松、强的松肾上腺皮质激素：可的松、强的松钙调素抑制剂：环孢菌素、钙调素抑制剂：环孢菌素、FK-506嘌呤合成抑制剂：嘌呤合成抑制剂：硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯（MMF）、咪）、咪唑立宾（唑立宾（MRB）（4）生物制剂：单克）生物制剂：单克隆抗体、抗淋巴细胞球蛋白隆抗体、抗淋巴细胞球蛋白和和OKT3等；等；免疫抑制剂的作用机制免疫抑制剂的作用机制第一代：第一代：肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素，主要作用为溶解免疫活性细，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂疫抑制剂第二代：第二代：钙调素抑制剂钙调素抑制剂，雷帕霉素（西罗莫司，雷帕霉素（西罗莫司）通过抑）通过抑制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子，制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子，主要抑制主要抑制IL-2合成合成,阻断免疫活性细胞的白细胞介素阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。为主而具有相对特异性。CsA和和FK506已被已被FDA批准用批准用于临床，它们主要的副作用是具有肾毒性。于临床，它们主要的副作用是具有肾毒性。免疫抑制剂的作用机理免疫抑制剂的作用机理第三代：硫唑嘌呤，咪唑立宾、吗替麦考酚酯第三代：硫唑嘌呤，咪唑立宾、吗替麦考酚酯为代表，其主要作用于抗原呈递和分子间的相为代表，其主要作用于抗原呈递和分子间的相互作用，（对互作用，（对PI3K相关信号通路进行抑制，从相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增）与第二代制剂有而抑制免疫细胞增殖和扩增）与第二代制剂有协同作用协同作用 第四代：生物制剂，单克隆抗体等为代表第四代：生物制剂，单克隆抗体等为代表，主，主要作用是针对改变要作用是针对改变Cytokine，如抑制，如抑制TH1、增、增强强TH2。吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯（MMF）2024/2/26 周一周一5 霉酚酸：青霉真菌产物，霉酚酸：青霉真菌产物，霉酚酸：青霉真菌产物，霉酚酸：青霉真菌产物，18961896年首次分离年首次分离年首次分离年首次分离 具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性霉酚酸的霉酚酸的2-2-乙基酯类衍生物脱脂乙基酯类衍生物脱脂 活性成分：吗替麦考酚酯（活性成分：吗替麦考酚酯（MMF）作用机理：新型免疫抑制剂。作用机理：新型免疫抑制剂。MMFMPAMPA阻止阻止阻止阻止T T和和和和B B淋巴细胞的增殖淋巴细胞的增殖淋巴细胞的增殖淋巴细胞的增殖抑制淋巴细抑制淋巴细抑制淋巴细抑制淋巴细胞分化所需胞分化所需胞分化所需胞分化所需的嘌呤通路的嘌呤通路的嘌呤通路的嘌呤通路吗替麦考酚酯的体内代谢吗替麦考酚酯的体内代谢吸收：吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利，生物利用度用度94%。分布：分布：97%的的MPA与血浆蛋白结合。与血浆蛋白结合。代谢：代谢：MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的的酚化葡萄糖苷糖的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。无药理活性。清除：清除：MMF代谢成的代谢成的MPA主要从肾脏排泄，主要从肾脏排泄，MPA有极少量有极少量(1%)从尿液排出，多数从尿液排出，多数(87%)以以MPAG的形式从尿液排出。的形式从尿液排出。高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDHIMPDH，从而，从而特特异性异性抑制了抑制了GMPGMP合成只能通过经典合成途径完成的合成只能通过经典合成途径完成的T T、B B淋巴细胞淋巴细胞的增殖。的增殖。同时，同时，MMFMMF对于对于IMPDH IIIMPDH II型异构体酶有型异构体酶有5 5倍于倍于I I型酶的亲型酶的亲和力，而和力，而IIII型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上调，其他细胞内主要表达调，其他细胞内主要表达IMPDH IIMPDH I型异构酶，因此对型异构酶，因此对活活化的淋巴细胞化的淋巴细胞有较高的特异性。有较高的特异性。作用机制作用机制高特异性抑制T，B淋巴细胞Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-1842024/2/26 周一周一9MMF的作用途径干扰干扰DNADNA合成合成 ，抑制淋巴细胞增殖，抑制淋巴细胞增殖ribose-5p+ATPribose-5p+ATPGMPGMPPRPPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPIMPDNA RNADNA RNA合成合成合成合成霉酚酸霉酚酸霉酚酸霉酚酸IMPDHIMPDHPRPPPRPP合成酶合成酶合成酶合成酶鸟嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤HGPRTHGPRT酶酶酶酶经典合成途径经典合成途径经典合成途径经典合成途径补救合成途径补救合成途径补救合成途径补救合成途径淋巴淋巴淋巴淋巴细细胞胞胞胞ribose-5p+ATPribose-5p+ATPGMPGMPPRPPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPIMPDNA RNADNA RNA合成合成合成合成IMPDHIMPDHPRPPPRPP合成酶合成酶合成酶合成酶其他体其他体其他体其他体细细胞胞胞胞次黄嘌呤次黄嘌呤核甘酸脱氢酶核甘酸脱氢酶黄嘌呤黄嘌呤-鸟嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶 抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。抑制动脉平滑肌细胞抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞纤维母细胞和内皮细胞的增殖，的增殖，认为与抑制嘌呤合成作用无关。认为与抑制嘌呤合成作用无关。Resource:Anthony C.Allison et al.Immunopharmacology 47(2000)85-118Resource:Anthony C.Allison et al.Immunopharmacology 47(2000)85-118作用机制作用机制其他作用 MMF的临床应用移植移植移植移植肾小球疾病肾小球疾病肾小球疾病肾小球疾病重症肌无力重症肌无力重症肌无力重症肌无力风湿免疫病风湿免疫病风湿免疫病风湿免疫病肝移植；肝移植；肾移植；肾移植；心脏移植心脏移植 范围广泛范围广泛范围广泛范围广泛 肾病综合征肾病综合征IgAIgA肾病肾病狼疮肾炎狼疮肾炎狼疮肾炎狼疮肾炎系统性硬化症系统性硬化症系统性硬化症系统性硬化症炎症性关节炎炎症性关节炎炎症性关节炎炎症性关节炎系统性血管炎系统性血管炎系统性血管炎系统性血管炎肺间质病变肺间质病变肺间质病变肺间质病变LN骁悉维持治疗骁悉维持治疗TM Chan 2005年在年在LUPUS狼疮杂志狼疮杂志上报道，上报道，42例弥漫增生型例弥漫增生型LN患者的扩展为患者的扩展为50例患者，平均随访例患者，平均随访32月月 结论：结论：MMF组发生各种感染或需住院治疗的感染机率较组发生各种感染或需住院治疗的感染机率较CTX-AZA组明组明显减低。显减低。2 Contreras2004年在年在新英格兰杂志新英格兰杂志上报道，上报道，59例例LN患者在接患者在接受了相同的短疗程受了相同的短疗程IVCY诱导治疗后，随机接受诱导治疗后，随机接受IVCY(20例例)，或，或MMF(20例例)或或AZa(19例例)随访三年，随访三年，MMF组长期维持治疗无事件存活组长期维持治疗无事件存活率以及无复发存活率高，吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组的不良反应的率以及无复发存活率高，吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组的不良反应的发生率（入院、感染、呕吐、恶心）低于环磷酰胺组。发生率（入院、感染、呕吐、恶心）低于环磷酰胺组。结论：对于增殖性结论：对于增殖性LN，在短期的，在短期的IVCY治疗后继以治疗后继以MMF或或AZA维持治维持治疗比疗比IVCY疗效更好且更安全疗效更好且更安全增殖性狼疮肾炎的维持期治疗狼狼疮肾炎的治炎的治疗诱导缓解期：解期：大大剂量激素量激素环磷磷酰胺静脉，胺静脉，每月一次每月一次霉酚酸霉酚酸酯 维持期持期：环磷磷酰胺静脉胺静脉 每每3月一次月一次 硫硫唑嘌呤呤 霉酚酸酯霉酚酸酯环孢素环孢素2024/2/26 周一周一14诱导缓解期诱导缓解期诱导缓解期诱导缓解期 维持治疗期维持治疗期维持治疗期维持治疗期MMF与静脉用与静脉用环磷磷酰胺治胺治疗狼狼疮肾炎炎 140例例 III,IV,V型病人型病人 (24周周试验)MMF(71人人)CTX(69人人)12周周时：-完全完全缓解解16 4 -部分部分缓解解21 17 -死亡死亡0 3-严重感染重感染1 6 结论：-MMF较CTX在在诱导缓解中更有效，解中更有效，MMF严重感染更少重感染更少2024/2/26 周一周一15Ginzleretal.NEJM2005Ginzleretal.NEJM2005MMF在在LN诱导缓解中的作用诱导缓解中的作用方法：系统回顾与荟萃分析（方法：系统回顾与荟萃分析（4项项RCT研究）研究）268例病人（例病人（MMF治疗治疗133例，例，CTX治疗治疗 135例）例）两组病人的基线资料匹配两组病人的基线资料匹配结果：结果：MMF在诱导在诱导LN缓解方面较缓解方面较CTX更有效更有效 狼疮肾炎病人发生死亡或终末期肾病的相对危险性狼疮肾炎病人发生死亡或终末期肾病的相对危险性短期随访：短期随访：MMF与与CTX相当相当长期随访：长期随访：MMF明显好于明显好于CTX2024/2/26 周一周一16MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewMichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75andMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-752024/2/26 周一周一17b bReportedaseventsperpatient-yearReportedaseventsperpatient-yearRCT研究感染闭经胃肠道不适白细胞减少MMFCTXMMFCTXMMFCTX MMFCTX14100310022430120153660.08b0.07b7134411023827合计18300641278206-12月随访期间不良反应的比较月随访期间不良反应的比较MichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:AMichaelWalsh.MycophenolateMofetilforInductionTherapyofLupusNephritis:ASystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75SystematicReviewandMeta-Analysis.ClinJAmSocNephrol.2007;2:968-75小结：小结：MMF诱导诱导LN缓解缓解疗效：与疗效：与CTX相比相比MMF诱导缓解作用优于诱导缓解作用优于CTXMMF降低死亡或终末期肾病的复合终点降低死亡或终末期肾病的复合终点 不良反应：不良反应：CTX治疗病人白细胞减少和闭经更常见治疗病人白细胞减少和闭经更常见2024/2/26 周一周一18无严重肾功能损害无严重肾功能损害无严重肾功能损害无严重肾功能损害LNLN患者，患者，患者，患者，可以考虑可以考虑可以考虑可以考虑MMFMMF作为一线诱导缓解药物作为一线诱导缓解药物作为一线诱导缓解药物作为一线诱导缓解药物狼狼疮肾炎的治炎的治疗诱导缓解期：解期：大大剂量激素量激素环磷磷酰胺静脉，胺静脉，每月一次每月一次霉酚酸霉酚酸酯 维持期持期：环磷磷酰胺静脉胺静脉 每每3月一次月一次 硫硫唑嘌呤呤 霉酚酸酯霉酚酸酯环孢素环孢素2024/2/26 周一周一19诱导缓解期诱导缓解期诱导缓解期诱导缓解期 维持治疗期维持治疗期维持治疗期维持治疗期MMF在在LN维持缓解中的作用维持缓解中的作用59例例LN病人病人(III型型12例，例，IV型型46例，例，V型型1例例)基线情况：基线情况：CTX组慢性指数较组慢性指数较MMF组低组低1.9分分(P=0.009)余相似余相似诱导缓解：激素诱导缓解：激素+CTX 最长最长7个月个月(0.5-1.0 g/m2静脉静脉)维持治疗：随机分组，维持治疗：随机分组，1-3年年每每3月一次静脉月一次静脉CTX硫唑嘌呤硫唑嘌呤(1-3 mg/kg/日日)MMF(0.5-3g/日日)2024/2/26 周一周一20Contreras G et al.N Engl J Med 2004;350:971-980Contreras G et al.N Engl J Med 2004;350:971-980Contreras G et al.N Engl J Med 2004;350:971-980Contreras G et al.N Engl J Med 2004;350:971-980Contreras G et al.N Engl J Med 2004;350:971-980Contreras G et al.N Engl J Med 2004;350:971-980维持期患者维持期患者维持期患者维持期患者Kaplan-MeierKaplan-Meier估计的病人生存率估计的病人生存率估计的病人生存率估计的病人生存率AZAAZA组生存率较组生存率较CTXCTX组更高组更高 (P=0.02)(P=0.02)。5 5例患者死亡例患者死亡(CTX(CTX组组4 4例，例，MMFMMF组组1 1例例)受累肾脏的生存率三组相似受累肾脏的生存率三组相似 (CTX(CTX组组74%74%，AZAAZA组组80%80%，MMFMMF组组95%)95%)硫唑嘌呤硫唑嘌呤MMFMMFCTXCTX无死亡或慢性肾衰发生的存活率无死亡或慢性肾衰发生的存活率2024/2/26 周一周一227272月随访月随访MMFMMF硫唑嘌呤硫唑嘌呤CTXCTX不发生死亡或慢肾衰的复合终点：不发生死亡或慢肾衰的复合终点：不发生死亡或慢肾衰的复合终点：不发生死亡或慢肾衰的复合终点：AZAAZA优于优于优于优于CTXCTX；MMFMMF优于优于优于优于CTXCTX Contreras G et al.N Engl J Med 2004;350:971-980Contreras G et al.N Engl J Med 2004;350:971-9802024/2/26 周一周一23维持治疗期间无复发率：维持治疗期间无复发率：MMF优于优于CTXContreras G et al.N Engl J Med 2004;350:971-980Contreras G et al.N Engl J Med 2004;350:971-980MMFMMF硫唑嘌呤硫唑嘌呤 CTXCTX 累累计计无无复复发发存存活活率率 2024/2/26 周一周一24硫唑嘌呤组MMF组环磷酰胺组闭经8632感染293277肺炎2215菌血症008脑膜炎003白细胞减少6210恶心呕吐71465MMFMMF组和组和组和组和AZAAZA组的不良反应发生率低于组的不良反应发生率低于组的不良反应发生率低于组的不良反应发生率低于CTXCTX组组组组 Contreras G et al.N Engl J Med 2004;350:971-980Contreras G et al.N Engl J Med 2004;350:971-980不良事件发生率不良事件发生率小小 结结 对于弥漫性增殖型性狼疮肾炎的患者对于弥漫性增殖型性狼疮肾炎的患者2024/2/26 周一周一25CTXCTX诱导缓解后，应用诱导缓解后，应用MMFMMF或或AZAAZA维持治疗，维持治疗，比用比用CTXCTX长期维持治疗更加有效和安全长期维持治疗更加有效和安全狼狼疮肾炎的治炎的治疗诱导缓解期：解期：大大剂量激素量激素环磷磷酰胺静脉，胺静脉，每月一次每月一次霉酚酸霉酚酸酯 维持期持期：环磷磷酰胺静脉胺静脉 每每3月一次月一次 硫硫唑嘌呤呤 霉酚酸酯霉酚酸酯环孢素环孢素2024/2/26 周一周一26诱导缓解期诱导缓解期诱导缓解期诱导缓解期 维持治疗期维持治疗期维持治疗期维持治疗期MMF治疗弥漫性增殖性狼疮肾炎治疗弥漫性增殖性狼疮肾炎 -从诱导缓解延续至维持治疗从诱导缓解延续至维持治疗IV型狼疮肾炎病人型狼疮肾炎病人64例例 （MMF组中组中7例、例、CTX-AZA组中组中5例有膜型特点）例有膜型特点）50例为新初治例为新初治(每组每组25人人)，14例为复发病人例为复发病人随机分组随机分组MMF 组组 33例（例（2.0g/日）日）CTX-AZA组组 31例（例（2.5 mg/kg）观察指标：系列血肌酐水平、复发、观察指标：系列血肌酐水平、复发、CrCl、感染、感染、终末期肾衰或死亡的复合终点终末期肾衰或死亡的复合终点2024/2/26 周一周一27Chan,T.Chan,T.M.et al.J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-84M.et al.J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-84诱导治疗缓解诱导治疗缓解缓解率：两组相似缓解率：两组相似到达完全缓解时间：两组相似到达完全缓解时间：两组相似达到缓解后无复发生存率：激素联合达到缓解后无复发生存率：激素联合MMF或或CTX-AZA相当相当MMF组CTX-AZA组完全缓解率72.7%74.2%部分缓解率24.2%22.6%达到完全缓解时间15.3 8.9周19.7 11.2周2024/2/27 周二周二282024/2/27 周二周二29 激素联合激素联合MMFMMF或或CTX-AZACTX-AZA治疗的不良反应治疗的不良反应激素+MMF激素+CTX-AZAP白细胞减少(4x 109/L)08(25.8%)0.002胃肠道不适3(9.1%)1(3.2%)0.614严重脱发09(29.0%)0.001闭经1/289/250.004不良反应停药1(3.0%)3(9.7%)0.347死亡02(6.5%)0.231感染病例数4(12.5%)12(40.0%)0.013需要住院治疗病例数2(6.3%)9(30.0%)0.014带状疱疹2(6.3%)5(16.7%)0.249进行性肾损害/终末肾衰4/0(12.5%)1/2(10.0%)1.000吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的吗替麦考酚酯治疗弥漫增生性狼疮性肾炎的多中心临床研究多中心临床研究2024/2/27 周二周二30中华内科杂志中华内科杂志20022002年年7 7第第4141卷第卷第7 7期期 方法：方法：方法：方法：全国全国9 9家医院家医院SLESLE患者患者7575例例(男男1313例，女例，女6262例例)，均为活动性弥漫增生性狼疮性肾炎；均为活动性弥漫增生性狼疮性肾炎；激素激素+CTX+CTX治疗无效者治疗无效者2626例，复发者例，复发者2121例，初治例，初治2828例例治疗方案治疗方案治疗方案治疗方案：激素：激素+MMF+MMF（0.50.52.0g/d2.0g/d）随访时间随访时间 6 6个月个月黎磊石黎磊石 王海燕王海燕 林善锬林善锬 陈香美等陈香美等结论：结论：MMFMMF能有效控制难治性或初治能有效控制难治性或初治IVIV型狼疮肾炎的型狼疮肾炎的 活动，明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免活动，明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免 疫球蛋白及补体沉积疫球蛋白及补体沉积吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗狼疮性肾炎的疗效及安全性：开放性多中心研究的疗效及安全性：开放性多中心研究吴东海吴东海，孙凌云，孙凌云，杨南萍，杨南萍，杨岫岩，杨岫岩，张奉春，张奉春 随机开放多中心，随机开放多中心，27例患者例患者 用药：用药：MMF 1.5 g 2.0 g/d，分两次服用，分两次服用 泼尼松起始剂量为泼尼松起始剂量为1.0 mg(kgd)，6周后减量周后减量 治疗第治疗第6个月时维持剂量个月时维持剂量1015mg/d；观察指标：观察指标：SLEDAI、24小时尿蛋白、血清白蛋白小时尿蛋白、血清白蛋白 肾功能、抗肾功能、抗dsDNA、补体、补体C3 患者存活率及不良反应患者存活率及不良反应2024/2/27 周二周二31中华临床免疫和变态反应杂志中华临床免疫和变态反应杂志MMP联合激素治疗狼疮性肾炎的缓解率联合激素治疗狼疮性肾炎的缓解率2024/2/27周二322727例患者均存活例患者均存活存活率存活率100%100%结论：结论：MMFMMF对对SLESLE具有独特的疗效和良好的安全性，具有独特的疗效和良好的安全性，特别适用于难治性和不耐受传统细胞毒药物的特别适用于难治性和不耐受传统细胞毒药物的LNLNMMF治疗的临床特点治疗的临床特点机理独特，疗效确切机理独特，疗效确切狼疮肾炎的诱导缓解狼疮肾炎的诱导缓解维持治疗维持治疗 安全性相对好安全性相对好与其它免疫抑制剂相比，与其它免疫抑制剂相比，MMF 肝脏、肾脏、骨髓毒性均较低肝脏、肾脏、骨髓毒性均较低 感染机会少感染机会少诱发肿瘤的机率明显小于环孢菌素诱发肿瘤的机率明显小于环孢菌素无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用2024/2/27 周二周二33Sollinger H W,et al.RS-61443-a phase I clinical trial and pilot rescue study.Transplantation.1992;53:428-31Sollinger H W,et al.RS-61443-a phase I clinical trial and pilot rescue study.Transplantation.1992;53:428-31结论结论在在LN的诱导缓解治疗中疗效至少与的诱导缓解治疗中疗效至少与CTX相当相当在维持治疗中与在维持治疗中与CTX相比降低了发生不良反应的风险，相比降低了发生不良反应的风险，可作为可作为CTX的替代药物的替代药物2002年年EULAR对于对于LN治疗指南已将治疗指南已将MMF、硫唑嘌呤取、硫唑嘌呤取代代CTX成为维持期治疗的推荐药物成为维持期治疗的推荐药物2011年年ACR将将MMF作为作为LN诱导期治疗的推荐用药诱导期治疗的推荐用药LN治疗方面治疗方面EULAR与与ACR的异同的异同 ACR依据医生临床经验决定肾依据医生临床经验决定肾活检的时机活检的时机依据种族选择不同的依据种族选择不同的CTX诱导方案诱导方案MMF、CTX联合激素是联合激素是LN诱导改善的主要治疗诱导改善的主要治疗方案方案AZA和和MMF可用于维持可用于维持改善治疗改善治疗 EULAR出现任何肾脏受累迹象均出现任何肾脏受累迹象均应早期肾活检应早期肾活检将将MMF列为大多数列为大多数III-IV型型LN患者免疫抑制剂初患者免疫抑制剂初始治疗的首选药物始治疗的首选药物推荐低剂量静脉推荐低剂量静脉CTX联合联合激素用于激素用于III-IV型型LN 患者患者认为认为AZA较多的复发风险较多的复发风险系统性血管炎系统性血管炎Stassen、Latron等研究表明等研究表明MMF联合激素主要用于联合激素主要用于ANCA相关性血管炎的治疗，尤其对相关性血管炎的治疗，尤其对CTX不能耐受的病不能耐受的病人。但是在维持治疗阶段人。但是在维持治疗阶段MMF和激素减量可能导致疾病和激素减量可能导致疾病的复发。的复发。结缔组织相关的肺间质病变结缔组织相关的肺间质病变多为小样本回顾性研究多为小样本回顾性研究结论：有助于改善患者的症状，大部分患者肺功能保持结论：有助于改善患者的症状，大部分患者肺功能保持稳定，减少激素的用量，总体耐受好。稳定，减少激素的用量，总体耐受好。系统性硬化症系统性硬化症172例例PSS回顾性分析，回顾性分析，109例接受例接受MMF治疗，治疗，发现发现MMF治疗的患者发生肺纤维化的几率降低，治疗的患者发生肺纤维化的几率降低，五年生存率更高五年生存率更高Derk 一项前瞻性研究一项前瞻性研究15处于皮肤肿胀期的处于皮肤肿胀期的PSS使用使用MMF12个月，治疗超过个月，治疗超过3月的患者，经罗月的患者，经罗南评分硬化改善，外周血管受累和总健康状况南评分硬化改善，外周血管受累和总健康状况有明显改善，肺功能有改善趋势。有明显改善，肺功能有改善趋势。吗替麦考酚酯治疗吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及的疗效及 安全性安全性方法：方法：82例例RA患者随机分成患者随机分成3组，三组患者在组，三组患者在年龄，性别，病情等方面无显著性差异。年龄，性别，病情等方面无显著性差异。用药方法：用药方法：A组：吗替麦考酚酯组：吗替麦考酚酯1.5g口服，每日口服，每日1 次，疗程次，疗程4周。周。B组：吗替麦考酚酯组：吗替麦考酚酯1.5g口服，每日口服，每日1次，加泼尼松次，加泼尼松10mg 口服，每日口服，每日1次，疗程次，疗程4周。周。C组：甲氨蝶呤组：甲氨蝶呤10mg口服，每周口服，每周1次，加泼尼松次，加泼尼松10mg 口服，每日口服，每日1次，疗程次，疗程4周。周。吗替麦考酚酯治疗吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性的疗效及安全性吗替麦考酚酯治疗吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性的疗效及安全性疗效评价：经药物治疗四周后观察到：疗效评价：经药物治疗四周后观察到：A组组30例患者中例患者中显效显效5例，有效例，有效12例总有效率例总有效率57%。B组组25例患者中显例患者中显效效6例，有效例，有效13例总有效率例总有效率76%。C组组27例患者中显效例患者中显效5例，有效例有效14例总有效率例总有效率70%。A组组B组差异显著，组差异显著，B组组C组无明显差异。（无统计学意义）组无明显差异。（无统计学意义）吗替麦考酚酯治疗吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性的疗效及安全性吗替麦考酚酯治疗吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性的疗效及安全性毒副反应：在治疗过程毒副反应：在治疗过程中中A组不良反应轻微，组不良反应轻微，2例有轻度恶心，经对症处理均能坚例有轻度恶心，经对症处理均能坚持用药，整个过程均未发现肝肾功能损害，血尿常规，持用药，整个过程均未发现肝肾功能损害，血尿常规，心电图正常心电图正常。B组中，组中，2例出现恶心，例出现恶心，1例出现腹泻，血尿常规，心电例出现腹泻，血尿常规，心电图，肝肾功能的改变无统计学意义图，肝肾功能的改变无统计学意义。C组中组中5例出现乏力，例出现乏力，2例出现皮疹，例出现皮疹，1例出现腹泻，例出现腹泻，2例例出现白细胞下降，治疗前后尿常规，便潜血，肝肾功能出现白细胞下降，治疗前后尿常规，便潜血，肝肾功能和心电图的改变无统计学意义和心电图的改变无统计学意义。B组较组较C组不良反应发生率更低，具有更好的安全性。组不良反应发生率更低，具有更好的安全性。吗替麦考酚酯治疗吗替麦考酚酯治疗RA的疗效及安全性的疗效及安全性结论：结论：MMF作为一种免疫抑制剂治疗作为一种免疫抑制剂治疗RA和甲氨蝶呤一和甲氨蝶呤一样有效，并且安全性更高样有效，并且安全性更高临床用药相对安全临床用药相对安全 MMF耐受性好，毒副作用少。与其它免疫耐受性好，毒副作用少。与其它免疫抑制剂（环孢菌素、抑制剂（环孢菌素、PRE）相比，）相比，MMF 的肝的肝脏、肾脏、骨髓毒性均较低，感染机会也少，脏、肾脏、骨髓毒性均较低，感染机会也少，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用，诱发肿瘤的机率明显小于环孢菌素副作用，诱发肿瘤的机率明显小于环孢菌素.SollingerHW,DeierhoiMH,BelzerFO,etal.RS-61443-aphaseIclinicaltrialandSollingerHW,DeierhoiMH,BelzerFO,etal.RS-61443-aphaseIclinicaltrialandpilotrescuestudyJ.Transplantation,1992,53:428-431pilotrescuestudyJ.Transplantation,1992,53:428-431剂型剂型吗替麦考酚替麦考酚酯特性：特性：每天服用每天服用剂量量为1 13g3g，显然属于服用然属于服用剂量大的量大的药物物。分散片分散片分散状态佳分散状态佳分散状态佳分散状态佳崩解时间短崩解时间短崩解时间短崩解时间短药物溶出迅速药物溶出迅速药物溶出迅速药物溶出迅速吸收快吸收快吸收快吸收快生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度高高高高 不良反应少不良反应少不良反应少不良反应少服用方便服用方便服用方便服用方便小小 结结1 1.应用了分散片技术以后，赛可平应用了分散片技术以后，赛可平 相对骁悉胶囊生物利用相对骁悉胶囊生物利用度提高度提高11.5911.59。2.2.赛可平赛可平 相对骁悉胶囊达峰时间显著提前。相对骁悉胶囊达峰时间显著提前。3.3.分散片技术缩小了赛可平分散片技术缩小了赛可平 个体间差异。个体间差异。4.4.价格的优势：比骁悉优惠近价格的优势：比骁悉优惠近40%40%。谢谢谢谢