新生儿型肉碱-酰基肉碱移位酶缺乏症1例.pdf

：案例分析新生儿型肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症 例王彦云，孙云，蒋涛（南京医科大学附属妇产医院 南京市妇幼保健院遗传医学中心，南京）关键词：肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症；新生儿疾病筛查；十六碳酰基肉碱 棕榈酰肉碱；十八碳烯酰基肉碱 油酸肉碱；串联质谱中图分类号：文献标志码：肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症（，）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，年由 等首次报道，当前在国内的文献中 也被翻译为“肉碱 酰基肉碱转位酶缺乏症”。根据文献统计，其在中国香港地区的发病率约为，高加索人群的发病率为 ，然而目前暂无中国内地的发病率数据。是由于 基因编码的肉碱酰基肉碱移位酶（，）缺乏，导致中长链酰基肉碱无法转运入线粒体内进行 氧化而引起的脂肪酸氧化代谢障碍疾病。蓄积的长链酰基肉碱造成大脑、心脏、肝脏以及骨骼肌等重要脏器的损伤，多在新生儿期起病，主要表现为昏迷、肌张力低下、心律失常、肝损伤等，患者预后差，死亡率高。本文回顾性分析 例 患儿的临床资料，以期为该病的早筛、早诊提供参考依据。病历资料 患儿男，孕 周，顺产，出生体重 。孕期产检未见明显异常，出生后 出现嗜睡、反应差、哭声弱，查体皮肤青紫，口微张，肌张力低下。急查末梢血糖示 ，立即转入新生儿重症监护室（）积极抢救。生化检测示：天门冬氨酸氨基转移酶（）、血氨、心肌酶和血钾增高，伴顽固性低血糖，且频繁发作心律失常，出现室性早搏及室扑。急查串联质谱示：十六碳酰基肉碱 棕榈酰肉碱（，）、十八碳烯酰基肉碱 油酸肉碱（，）、十八碳酰基肉碱 硬脂酰肉碱（，）及特异性增高伴游离肉碱（，）降低。既往史、家族史无异常。患儿转入 后立即予以气管插管，持续心肺复苏后，心跳呼吸逐渐恢复。有创呼吸机通气支持下，予以多巴酚丁胺强心，补钙拮抗高血钾，碳酸氢钠纠酸，葡萄糖静脉维持，左卡尼汀补充肉碱等对症治疗。在积极治疗下，患儿生命体征仍持续恶化，反复出现心律失常，心率和血氧下降，转入 后家属放弃抢救死亡。本研究经南京市妇幼保健院医学伦理审核批准（宁妇伦字），患儿父母知情同意。实验室检查 生化检测结果 血氨 （）；肌酸激酶同工酶（）（）；丙氨酸氨基转移酶（）（）；（）；血钾 （）；静脉葡萄糖维持补液下检测血糖 （）。干血斑氨基酸和酰基肉碱谱检测结果 （），（），（），（）。尿有机酸分析结果多项饱和二羧酸指标均基本正常。丙二酸 （），琥珀酸 （），戊二酸 （），已 二 酸 （），庚 二 酸 （），辛 二 酸 （），壬 二 酸 （），癸 二 酸 （）。高通量二代测序结果采集患儿及父母外周血各，提取，采用高通量二代测序检测 基因 纯合突变。通过 测序检出患儿父母 基因均存在 杂合突变（图）。该突变在临床变异数据库 中记载为致病性的突变。母亲已再次妊娠，为自然受孕，孕 周时于我院行羊水穿刺术，胎儿脱落细胞基因检测结果表明胎儿 基因不存在 突变（图），判断胎儿 基因型为 （代表野生型基因）。母亲继续妊娠，已顺利分娩，该新生儿体健，遗传代谢病筛查通过。临床检验杂志 年 月第 卷第 期 ，基金项目：南京市卫生局课题（）；江苏省妇幼健康项目（）；宿迁市卫生局课题（）。作者简介：王彦云，年生，女，主管技师，硕士，主要从事遗传代谢病的筛查和诊断工作。通信作者：蒋涛，主任技师，：；孙云，主任医师，：。图 该患儿家系验证 测序结果 讨论 的致病基因为，位于，包含 个外显子，共编码 个氨基酸，其编码产物 位于线粒体内膜上。是游离肉碱和中长链酰基肉碱穿梭线粒体的关键酶，催化线粒体内膜两侧游离肉碱和酰基肉碱的交换。缺陷导致中长链酰基肉碱不能从细胞液进入线粒体进行 氧化以至于供能不足，且游离肉碱不能转运出线粒体。供能不足以及长链酰基肉碱蓄积后的毒性作用促使机体发生一系列生化异常及心、脑、肝等重要脏器损伤。回顾本例患儿，以喂养困难、嗜睡、低血糖、肌张力低、室性心律失常为首发症状，伴高氨血症和肝功能障碍，串联 质 谱 检 测 示、特 异 性 升 高，结 合 基因检测结果（纯合突变），该患儿 诊断明确。图 该例再孕胎儿 基因 测序结果 从 年首次被报道至今，相较于苯丙酮尿症、甲基丙二酸血症等发病率更高的遗传代谢病，其研究时间尚短，国内针对 的报道较少。以“肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症、肉碱酰基肉碱转位酶缺乏症”为关键词，检索建库至 年 月 日为止中文数据库（万方和中国知网）数据库，共有 篇报道。以“”为关键词，检索 数据库，中国内地共有 篇报道，另外中国香港和中国台湾各有 篇报道。由于多篇报道中的患儿资料存在重叠，无法确切统计具体确诊 患儿数量。当前，已被纳入新生儿遗传代谢病筛查的范畴，可通过串联质谱技术检测干血斑中、等指标的浓度，达到早期筛查的目的。但是，结合本例患儿的临床资料和既往文献报道，笔者认为针对 的新生儿疾病筛查需注意以下 点：（）等串联质谱筛查指标的特异性。的鉴别诊断主要与肉碱棕榈酰转移酶（）缺乏症相鉴别，两者同作为难治性脂肪氧化代谢障碍性疾病，临床表现类似，在串联质谱的酰基肉碱谱分析中均表现为、等指标的特异性升高，需进一步通过基因分析从而确诊。（）筛查的时机。在 版新生儿疾病筛查技术规范中提到筛查所需的干血斑样本采集时间为出生后 。在 年的新生儿疾病筛查滤纸血片采集和递送及保存专家共识中将样本采集时间提前至出生后 。但是，在实际临床中，患儿大都在新生儿期发病。等通过对 例 患儿临床资料的回顾性分析后指出，患儿大部分都在出生后 内起病。结合当前的新生儿筛查规范或共识，不难发现这部分患儿发病时可能未达到新生儿筛查的常规采血时间。鉴于 在串联质谱检测中有较为特异性的指标，可为临床提供诊疗方向和思路，因此建议发病早、症状重、疑似遗传代谢病的患儿可提前采集样本完善串联质谱检测，及时进行遗传代谢病的初步筛查。（）酰基肉碱谱分析中、等指标的参考区间。国家卫健委临床检验中心已经针对串联质谱技术的检测等环节制定了专家共识，但缺乏统一的参考区间，当前大部分新生儿筛查中心提供的串联质谱检测参考区间是新生儿人群的正常值范围。李娴等选取河南地区 例 月龄 岁的儿童，采用非衍生化串联质谱检测技术分析其全血氨基酸和酰基肉碱浓度，其中 （）参考区间为 。此外，蔡燕娜等通过对广州地区 岁儿童进行分年龄段酰基肉碱浓度检测，结果提示 种酰基肉碱包括、在不同年龄组水平存在差异，非新生儿组（）明显低于新生儿组（）。鉴于部分 可表现为迟发型，在非新生儿期发病，对于这部分患儿，采用串联质谱技术分析、等指标时，要注意检测结果适用的参考区间。（）指标筛查 存在假阴性。范歆等报道了 例确诊 的患儿，例患儿均抢救无效死亡，病程 ，其中 例均有 指标的特异性升高，正常，但 例患儿的 正常，仅表现为 和 的升高伴有 的降低。等研究的 例 患儿中也有 例死亡病例的 在正常范围，但该文中未提供、指标的数据。由于当前缺乏非新生儿 患儿的 参考区间，且上述作者未明确这 例患儿 的检测时间和参考区间，因此，这 例漏筛病例无法最终明确到底是因为特殊代谢原因导致 没有升高，还是因为参考区间设置不合适导致。针对这类情况，早期完善基因分析或新生儿基因筛查可能是弥补 串联质谱筛查假阴性的方法之一。目前，基因已报道的致病位点超过 种，其临床检验杂志 年 月第 卷第 期 ，中明确致病性位点 种，以错义突变、缺失突变为主。本例患儿的 突变位点已明确其纯合型与严重的新生儿期发病形式有关；同时，该位点作为亚洲人群常见的热点变异也是 基因最常见的致病性变异。此外，在针对新生儿期发病的 患儿研究中，等指出 （）突变位点的纯合型在土耳其人群中也表现为新生儿期发病。等认为（）突变位点的纯合型在中东人群中也同样表现为新生儿期发病。另外，在针对迟发型 病例的研究中，等研究指出，在巴基斯坦或印度人群中（）纯合突变患儿临床多表现为迟发型或临床症状较轻的早发型。除了上述部分热点突变位点，其余位点的基因型与临床表型相关程度尚存在争议。综上所述，对于新生儿期发病、病程进展快的低血糖、肌张力低下、心肌损伤等疑似 的患儿，建议尽快进行血酰基肉碱谱分析，及早完善基因检测，便于迅速、正确地识别。对于非新生儿期发病的疑似迟发型患儿，血酰基肉碱谱分析时应注意相关指标的参考区间，避免漏诊。有先证儿的家庭再次妊娠应进行产前诊断，避免再次分娩 患儿，对于有风险的家族成员可选择完善携带者基因筛查，降低残余风险。参考文献，：，（）：邵红梅，周伟，张喆 肉碱酰基肉碱转位酶缺乏症三例并文献复习 中华新生儿科杂志（中英文），（）：，：，（）：，：，：中华人民共和国卫生部新生儿疾病筛查技术规范（版）国家卫健委临床检验中心新生儿疾病筛查室间质量评价委员会新生儿疾病筛查滤纸血片采集和递送及保存专家共识中华检验医学杂志，（）：范歆，谢波波，张强等 基因 纯合变异致肉碱酰基肉碱移位酶缺乏症四例分析 中华儿科杂志，（）：卫生部临床检验中心新生儿遗传代谢疾病筛查室间质量评价委员会新生儿疾病串联质谱筛查技术专家共识中华检验医学杂志，（）：李娴，李林飞，李东晓等应用串联质谱法建立正常儿童干血斑氨基酸及酰基肉碱的参考区间国际医药卫生导报，（）：蔡燕娜，彭敏芝，江敏妍，等 岁健康儿童干血滤纸片中游离肉碱和酰基肉碱水平研究国际检验医学杂志，（）：，：，（）：，（）：，（）：（收稿日期：）（本文编辑：许晓蒙）临床检验杂志 年 月第 卷第 期 ，