重症肌无力诊断和治疗指南.ppt

重症肌无力诊断和治疗指南重症肌无力诊断和治疗指南一、概念重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与,累及神经肌肉接头突触后膜,引起神经肌肉接头传递障碍,出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。极少部分MG 患者由抗-MuSK(musclespecific kinase)抗体、抗LRP4(low-densitylipoproteinreceptor-related protein 4)抗体介导。二、流行病学资料年平均发病率约为8.0-20.0/10 万人。MG 在各个年龄阶段均可发病。在40 岁之前,女性发病率高于男性;在40-50 岁之间男女发病率相当;在50 岁之后,男性发病率略高于女性。三、临床表现骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性,晨轻暮重,活动后加重,休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解、减轻。全身骨骼肌均可受累。颅神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉更易受累。发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力。经常从一组肌群无力开始,逐渐累及到其他肌群,直到全身肌无力。部分患者短期内出现全身肌肉收缩无力,甚至发生肌无力危象。受累肌群眼外肌眼外肌：对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视，是MG 最常见的首发症状，见于80%以上的MG 患者；还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等。瞳孔大小正常,对光反应正常。面肌面肌：眼睑闭合不全、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌咀嚼肌：咀嚼困难。咽喉肌咽喉肌：吞咽困难、饮水呛咳、构音障碍、鼻音及声音嘶哑等。颈肌颈肌：以屈肌为著，出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。肢体各组肌群肢体各组肌群：肌无力症状以近端为著。呼吸肌呼吸肌：呼吸困难、无力，部分病人可出现肌无力危象，需行人工辅助呼吸。四、临床分类（改良Osserman 分型）型型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，两年之内其他肌群不受累。型型：全身型，有一组以上肌群受累。A A 型型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理。B B 型型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音障碍，生活自理困难。型型：重度激进型，起病急、进展快。发病数周或数月内累及咽喉肌；半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累,生活不能自理。型型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展。两年内逐渐进展，由、A、B 型进展，累及呼吸肌。型型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩、无力。五、实验室检查1 1、甲基硫酸新斯的明试验甲基硫酸新斯的明试验：成人肌内注射1.0-1.5mg，如有过量反应，可予以肌肉注射阿托品0.5mg，以消除其M 胆碱样不良反应；儿童可按0.02-0.03mg/kg，最大用药剂量不超过1.0mg。注射前可参照MG 临床绝对评分标准。选取肌无力症状最明显的肌群，记录一次肌力，注射后每10 分钟记录一次，持续记录60 分钟。以改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分=(试验前该项记录评分-注射后每次记录评分)/试验前该项记录评分100%，作为试验结果判定值。其中25%为阴性，25%-3 岁)和少年MG 患者经胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素治疗后效果仍不佳者，可慎重考虑联合使用硫唑嘌呤。用法：用法：可与糖皮质激素联合使用，短期内有效减少糖皮质激素用量，疗效较单用糖皮质激素好，单独使用硫唑嘌呤，虽有免疫抑制作用但不及糖皮质激素类药物。因可致部分患者肝酶升高和骨髓抑制，服用硫唑嘌呤应从小剂量开始，逐渐加量。儿童1-2mg/kg/d，成人2-3mg/kg/d，分2-3 次口服。开始服用硫唑嘌呤7-10 天后需查血常规和肝功能，如正常可加到足量。如无严重或/和不可耐受的不良反应，可长期服用。疗效：疗效：多于使用后3-6 个月起效，1-2 年后可达全效，可以使70%-90%的MG 患者症状得到明显改善。副作用副作用：特殊的流感样反应、白细胞减少、血小板减少、消化道症状、肝功损害和脱发等。注意事项：注意事项：长期服用硫唑嘌呤的MG 患者，在服药期间至少2 周复查血常规、4 周复查肝、肾功能各1 次。有条件的情况下，建议在硫唑嘌呤用药前筛查嘌呤甲基转移酶基因缺陷，以减少硫唑嘌呤诱导的不可逆性骨髓抑制的风险。环孢菌素环孢菌素A:适应症：适应症：用于治疗全身型和眼肌型MG 的免疫抑制药物，主要用于因糖皮质激素或硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳，不易坚持用药的MG 患者。用法：用法：环孢菌素A 也可早期与糖皮质激素联合使用，如无严重副作用可长期和糖皮质激素联合使用。口服2-4mg/kg/d。疗效：疗效：通常使用后3-6 个月起效，可显著改善肌无力症状，并降低血中AChR 抗体滴度，疗效和硫唑嘌呤相当，但副作用较少。副作用副作用：肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。注意事项：注意事项：使用过程中注意监测血浆环孢菌素A 药物浓度，并根据浓度调整环孢菌素的剂量。服药期间至少每月查血常规、肝和肾功能各1 次，以及监测血压。他克莫司他克莫司(FK-506):适应症：适应症：为一种强效的免疫抑制剂。本药适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG 患者,特别是RyR 抗体阳性的MG 患者。用法：用法：也可与糖皮质激素早期联合使用，以尽快减少糖皮质激素的用量，减少其副作用，如无严重副作用，可长期服用。口服3.0mg/d，有条件时检测他克莫司血药浓度并根据血药浓度调整药物剂量。快代谢型MG 患者需要加大药物剂量，直到疗效满意为止。疗效：疗效：他克莫司起效较快，一般2 周左右起效。副作用副作用：消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功损害等。注意事项：注意事项：服药期间至少每月查血常规、血糖、肝和肾功能1 次。环磷酰胺环磷酰胺:适应症：适应症：用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性MG 患者及胸腺瘤伴MG 的患者。用法：用法：成人静脉滴注400-800mg/周，或分2次口服，100mg/d，直至总量10-20g，个别患者需要服用到30g；儿童3-5mg/kg/d(不大于100mg)分2 次口服，好转后减量，2mg/kg/d。儿童慎用。疗效：疗效：与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状，并可在6-12个月时减少糖皮质激素用量。副作用副作用：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制远期肿瘤风险等。注意事项：注意事项：每次注射前均需要复查血常规和肝功能。吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯(MMF):适应症：适应症：MMF 为治疗MG 的二线药物。用法：用法：也可早期与糖皮质激素联合使用。0.5-1g/次，每日2 次。副作用：副作用：MMF 与硫唑嘌呤和环孢菌素相比，较安全，对肝、肾毒副作用小。常见不良反应有胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。注意事项：注意事项：服用本药的MG 患者，在第一个月1 次/周全血细胞计数，第二、三个月每月2 次，三个月后每月1 次，如果发生中性粒细胞减少时，应停止或酌情减量使用本药。不能与硫唑嘌呤同时使用。抗人抗人CD20 单克隆抗体单克隆抗体(利妥昔单抗利妥昔单抗,Rituximab):适应症：适应症：利妥昔单抗可用来治疗自身免疫性疾病。在治疗MG 时，适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的MG 患者，特别是抗-MuSK 抗体阳性的MG 患者。用法：用法：作为成年MG 患者单一治疗药物，推荐剂量为375mg/m2体表面积，静脉滴注，每周一次，22 天为一疗程，共给药4 次。副作用副作用：发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。注意事项：注意事项：利妥昔单抗的治疗应在具备完善复苏设备的病区内进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24 小时，监测是否发生细胞因子释放综合征。对出现严重不良反应的患者，特别是有严重呼吸困难、支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止使用。在使用上述免疫抑制剂和/或免疫调节剂时定期检查肝、肾功能、血和尿常规等。如果免疫抑制剂对肝功能、肾功能、血常规和尿常规影响较大，或者出现不可耐受的副作用，则应停用或者选用其他药物。对HBsAg 阳性且肝功能不全的MG 患者，应慎重应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，一般在治疗前2-4周应该使用核苷(酸)类似物(NAs)进行预防性治疗。(3)静脉注射用丙种球蛋白静脉注射用丙种球蛋白:适应症：适应症：主要用于病情急性进展、手术术前准备的MG 患者。用法：用法：可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用。400mg/kg/d，静脉注射5 天。疗效：疗效：多于使用后5-10 天左右起效，作用可持续2 个月左右。与血浆交换疗效相同，副作用更小，但两者不能并用。在稳定的中、重度MG 患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。副作用副作用：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等。(4)血浆置换血浆置换:适应症：适应症：主要用于病情急性进展患者、肌无力危象患者、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期处理、以及免疫抑制治疗初始阶段。用法：用法：血浆置换第一周隔日1 次，共3 次，若改善不明显其后每周1 次，常规进行5-7 次。置换量每次用健康人血浆1500ml 和706 代血浆500ml。疗效：疗效：多于首次或第二次血浆置换后2 天左右起效，作用可持续1-2 个月。长期重复使用并不能增加远期疗效。副作用副作用：血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。注意事项：注意事项：在使用丙种球蛋白冲击后四周内禁止进行血浆置换。伴有感染的MG 患者禁用，宜在感染控制后使用，如血浆置换期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行血浆置换。(5)胸腺摘除手术治疗胸腺摘除手术治疗适应症：适应症：疑为胸腺瘤的MG 患者应尽早行胸腺摘除手术，早期手术治疗可以降低胸腺肿瘤浸润和扩散的风险。对于伴有胸腺增生的MG 患者，轻型者(Osserman 分型)不能从手术中获益，而症状相对较重的MG 患者(Osserman 分型-)，特别是全身型合并AChR抗体阳性的MG 患者则可能在手术治疗后临床症状得到显著改善。疗效：疗效：胸腺摘除手术，可使部分MG 患者临床症状得到改善，而部分MG 患者可能在手术治疗后症状加重。胸腺摘除手术后通常在2-24 个月左右病情逐渐好转、稳定，用药剂量亦减少。部分MG 患者经胸腺摘除手术治疗后可完全治愈；也有部分MG 患者胸腺摘除术后几年、甚至数年后MG 症状复发，但总体来说多数胸腺异常的MG 患者能从手术中获益。注意事项：注意事项：一般选择手术的年龄为18 周岁以上。MG 症状严重的患者，除非怀疑高度恶性胸腺瘤，可以先药物治疗，如丙种球蛋白冲击等，待病情改善、稳定后再行手术治疗，有助于减少、防止手术后发生肌无力危象。需要紧急手术的患者，为防止患者手术后出现肌无力危象，术前可予丙种球蛋白等药物。(6)胸腺放射治疗胸腺放射治疗随着放射治疗设备改进，治疗技术日益成熟，MG胸腺放射治疗重新受到重视。适应症：适应症：胸腺增生、全身无力、药物疗效不佳、浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切除胸腺瘤或术后复发的患者。方法：方法：分次日量12Gy,每周5 次,一般总量5060Gy,可获疗效。(7)其他其他:进行呼吸肌训练和在轻型MG 患者中进行力量锻炼，可以改善肌力。建议患者控制体重、适当限制日常活动、注射季节性流感疫苗等均有益于病情的控制。2.不同类型不同类型MG 患者的治疗患者的治疗(1)(1)单纯眼肌型单纯眼肌型MGMG：任何年龄均可起病，相对的发病高峰是10 岁之前的儿童和40 岁之后的男性。80%以上的MG 患者以单纯眼肌型起病，病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗，剂量应个体化。如果疗效不佳可考虑联合应用糖皮质激素或甲基强的松龙冲击治疗。（近年来回顾性研究表明，口服皮质类固醇类药物如醋酸泼尼松等治疗新发的单纯眼肌型MG 患者，与单纯使用胆碱酯酶药物或未经治疗者比较，可显著改善眼部症状，并能有效地预防向全身型MG 的转化，但目前仍然缺乏相应的前瞻性随机对照研究证据）为了得到满意而稳定的疗效，病程早期可使用免疫抑制剂，与糖皮质激素联合使用，可减少糖皮质激素的用量，减轻其副作用。(2)全身型全身型MG:单用胆碱酯酶抑制剂不足以完全改善症状。在应用胆碱酯酶抑制剂的基础上，早期联合使用糖皮质激素和免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司或吗替麦考酚酯(MMF)等。部分全身型MG 患者需要甲基强的松龙冲击治疗，其中部分(约40%-50%)患者在冲击过程中出现病情一过性加重，甚至需行气管插管或气管切开，因此在治疗过程中要严密观察病情变化。经甲基强的松龙冲击治疗后疗效仍欠佳者，可考虑大剂量丙种球蛋白冲击治疗。成年全身型MG 患者如伴有胸腺异常，如胸腺肿瘤或胸腺增生，应积极早期胸腺摘除治疗。胸腺摘除手术后，多数MG 患者原用药物剂量明显减少，甚至部分患者可停用药物，痊愈。儿童全身型MG 患者经胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和丙种球蛋白冲击等治疗后疗效仍差或不能耐受治疗者可慎重考虑给予免疫抑制剂或行胸腺摘除手术治疗。(3)MG 危象危象呼吸肌功能受累导致严重呼吸困难状态，危及生命者，应积极行人工辅助呼吸，包括正压呼吸、气管插管或气管切开，监测动脉血气分析中血氧饱和度和二氧化碳分压，并进一步判断MG 危象的类型(见表1)。如为肌无力危象，应酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量，直到安全剂量范围内肌无力症状改善满意为止；如有比较严重的胆碱能过量反应，应酌情使用阿托品拮抗；如不能获得满意疗效时考虑用甲基强的松龙冲击；部分患者还可考虑同时应用血浆交换或大剂量丙种球蛋白冲击。如为胆碱能危象，应尽快减少或者停用胆碱酯酶抑制剂，一般5-7 天后再次使用，从小剂量开始逐渐加量，并可酌情使用阿托品；同时给予甲基强地松龙冲击、血浆交换或静脉注射免疫球蛋白。随着医学科学技术的发展，目前胆碱酯酶抑制剂的使用剂量有限(一般日总剂量不超480 毫克)，胆碱能危象已极为少见。若发现血气分析已经呼吸衰竭(I 型或II 型均可见)或临床上发现不能保护气道，即应及时气管插管，并考虑正压通气。人工辅助呼吸的MG 患者需加强护理，定时雾化、拍背、吸痰，防止肺部感染，通过辅助呼吸模式的逐步调整等尽早脱离呼吸机。(4)妊娠期妊娠期MGMG 患者怀孕后对症状有何影响目前尚无明确定论。多数MG 患者的病情不会加重，也不会影响分娩的时间和方式。怀孕期间使用胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素相对安全。其他免疫抑制药物有可能影响胚胎的正常发育，应在怀孕前停用。如欲计划近期怀孕，就应避免使用甲氨蝶呤和霉酚酸酯等有致畸性的药物，否则就需明确指出其风险性并做好有效的避孕。(5)抗抗-MuSK 抗体阳性的抗体阳性的MG 患者患者一般而言，AChR 抗体阴性而抗-MuSK抗体阳性的全身型MG 患者，对胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂疗效较差，目前尚无特殊治疗方法。血浆置换可短期缓解肌无力症状。个案报道，抗-CD20 单抗可能对此类型肌无力有效；多次行胸腺摘除手术可使部分抗-MuSK 抗体阳性的MG 患者从中获益。3、MG 患者合并其他疾病患者合并其他疾病:MG 患者可合并Graves 病、多发性肌炎、多发性硬化、干燥综合症、周期性麻痹、Hashimoto 病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Guillain-Barr综合征、再生障碍性贫血等疾病；部分患者还可能累及心肌，表现为心电图异常、心律失常等。因此，在积极治疗MG 的同时，还要兼顾可能合并的其他疾病。4、治疗、治疗MG 过程中需注意的事项过程中需注意的事项MG 患者慎用的药物包括：部分激素类药物，部分抗感染药物(如氨基糖甙类抗生素等以及二性霉素等抗真菌药物)，部分心血管药物(如利多卡因、奎尼丁、-受体阻滞剂、异搏定等)，部分抗癫痫药物(如苯妥英钠、乙琥胺等)，部分抗精神病药物(如氯丙嗪、碳酸锂、地西泮、氯硝西泮等)，部分麻醉药物(如吗啡、度冷丁等)，部分抗风湿药物(如青霉胺、氯喹等)。其他注意事项包括：禁用肥皂水灌肠；注意休息、保暖；避免劳累、受凉、感冒、情绪波动等。五、预后五、预后眼肌型MG 患者中10%-20%可自愈，20%-30%始终局限于眼外肌，而在其余的50%-70%中，绝大多数(85%)可能在起病3 年内逐渐累及延髓和肢体肌肉，发展成全身型MG。约2/3 的患者在发病1 年内疾病严重程度达到高峰，20%左右的患者在发病1 年内出现MG 危象。肌无力症状和体征在某些条件下会有所加重，如上呼吸道感染、腹泻、甲状腺疾病、怀孕、体温升高、精神创伤和用影响神经肌肉接头传递的药物等。在广泛使用免疫抑制药物治疗之前，MG 的死亡率高达30%，而随着机械通气、重症监护技术以及免疫抑制剂广泛应用于MG 的治疗，目前死亡率(直接死于MG 及其并发症的比例)已降至5%以下。