MDS诊断思路及特殊病例分析.ppt

检验科张云*骨髓增生异常综合征（MDS）是一组克隆性造血干细胞疾病，特征是一系或多系血细胞减少、一系或多系髓细胞发育异常、无效造血和发生急性髓系白血病的危险增高。*MDS是一种信息不完全确定的“灰区病，即信息部分确定，部分不确定。临床主要是以发育异常的血细胞形态学、细胞遗传学、部分病例原始细胞增多或减少的存在为主要特征。*与MDS发生的因素有*1、遗传因素（30-70%）：MDS的细胞遗传学 *研究证明，多数患者伴有染色体异常，主*要有t（15；17），t（8；21），inv（16）*为常见。*2、电离因素：电离辐射已被证实为发病因*素，电离辐射能直接使DNA链断裂，进而*引起染色体异位和缺失。如恶性肿瘤 的放*疗、职业暴露等。*3、药物因素：如化疗药物、某些抗生素等，*引起三系细胞病态造血，并引起第5号和7*号染色体缺失或异位。*4、化学因素：笨、农药、染发剂等，主要是*基因突变*5、食品因素：有少数报道饮食与MDS相关，主要*是高蛋白饮食，能产生酚，引起恶性肿瘤。*总之，可引起染色体的异常或基因重排，或只引起基 *因表达的改变均可导致MDS。*MDS是造血调整紊乱和造血干细胞异常，是本组疾病的特异性生物学特征。MDS发病具有阶段特性，可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关。原癌基因活化包括基因过量表达、扩张、重排、易位、点突变等，抑癌基因变化包括等位基因丢失、缺失、重排、突变表达下降等。*包括造血微环境异常、造血干细胞异常*20082008年年MDSMDS的的WHOWHO分型（分型（20092009又做又做部分修改）部分修改）WHO类型 外周血 骨髓 难治性血细胞减少伴1系发育异常(RCUD）1系或两系减少原始细胞1%1系发育异常，10%原始细胞5%环形铁幼粒细胞15%难治性贫血（RA）原始细胞5%难治性中性粒细胞减少 （RN）环形铁幼粒细胞15%难治性血小板减少（RT）RARS 贫血原始细胞1%原始细胞15%难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）血细胞减少原始细胞1%无Auer小体单核细胞绝对值1109/L 2-3系发育异常，达10%以上；原始细胞5%无Auer小体环形铁幼粒细胞15%RAEB-1血细胞减少原始细胞5%无Auer小体单核细胞绝对值1109/L 1系多多系发育异常，原始细胞5%9%无Auer小体RAEB-2 血细胞减少原始细胞5-19%或幼稚粒细胞出现Auer小体单核细胞绝对值1109/L 1系多多系发育异常，原始细胞10%19%或幼稚粒细胞出现Auer小体 MDS-U 血细胞减少原始细胞1%1系或多系发育异常，但不足10%；原始细胞5%孤立5q-的MDS 贫血血小板正常或增高原始细胞1%少分叶巨核细胞正常或增多原始细胞5%孤立5q-幼稚粒细胞无Auer小体 儿童骨髓增生异常综合征 儿童难治性全血细胞减少*2008WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准，*主要是解决了MDS的分型问题，但没有明确的诊断标准。*新分型修订原则*1、髓细胞系：包括粒细胞系（中性粒细胞、嗜酸性粒细 *胞、嗜碱性粒细胞）红细胞系、巨核细胞系、肥大细*胞系、单核-巨噬细胞系在内的所有血细胞。*2、外周血片、骨髓涂片，原始细胞20%时，应考虑AML*3、用瑞氏-吉姆萨染色标本，血涂片分类计数200个白细*胞，骨髓分类计数500个有核细胞*1、标本制作要求*（1）PB和BM标本应于治疗前采集*（2）标本染色应用国际血液学标准化委员会(ISCH)对 *血细胞的染色方法规定的罗氏(Romanowsky）染色 *(由噻嗪类染料和伊红组成)为标准染色法，目前 *已用的商品有Wright、Giemsa及Jenner氏染粉*等各种派生法（瑞氏吉姆萨染色为最好）*（3）做细胞遗传学分析的标本，如有指征应做流式细*胞分析2、原始细胞的判定 （1）PB和BM涂片的原始细胞百分率，应在光镜下 认定计数。外周血200个，骨髓500个细胞 （2）原始细胞指原粒、原单、幼单，原巨不包括 （3）除纯红白血病（M6)外，原始红细胞不做原始 细胞计数 （4）流式细胞仪分析不能替代光镜细胞计数*3、原始细胞系列的判定*（1）流式细胞学可以决定细胞系列，并决 *定肿瘤细胞群的变异抗原*（2）细胞化学染色有助于检测非特殊类型 *AML分型*4、遗传学特点的判定*（1）初诊时尽量做细胞遗传学检测*（2）通过临床、实验室检查结果，有选择性*的做FISH、PCR和突变的检测*2008 WHO 2008 WHO分型修订有以下分型修订有以下重要改变：重要改变：*1、提出无显著形态学病态造血的难治性血细胞*减少症者，伴有MDS特异相关细胞遗传学异常*时，拟诊为MDS*2、提出了单系病态造血的难治性血细胞减少症*（RCUD），包括难治性贫血（单一红系病态造血）、*难治性中性粒细胞减少(单一粒系病态造血)、难治性*血小板减少（单一巨核系病态造血），原始细胞*PB1%，BM5%。*3、难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMD）中环*状铁粒幼细胞是否15%不用于RCMD分型，原来的*RCMD-RS不再单独列出，归入RCMD中。*4、PB中原始细胞亦存在一定预后作用，在BM原始细*胞5%，而PB中原始细胞达2%-4%，分型为RAEB-1.*5、儿童患者存在2系或2系以上病态造血，原始细胞*PB2%和BM5%，诊断为儿童难治性血细胞减少*（RCC）。原始细胞PB 2-19%和/或BM 5-19%的儿童*MDS患者分型同成人标准。*由于MDS极大的异质性，MDS的诊断没有“金标准”。国际上先后出现FAB标准、WHO标准、英国血液学会指南和美国国立综合癌症网络（NCCN）指南等。2006年底，NCCN（美国国立综合癌症网络）、MDS国际工作组IWG）、欧洲白血病网（ELN）等代表专家在维也纳提出了MDS诊断标准的建议，即维也纳标准。FAB标准、WHO标准更侧重于MDS的分型，它们并没有完全解决MDS的诊断问题。维也纳标准着重于MDS的诊断，其中关于MDS分型采用的是WHO标准。*维也纳诊断标准维也纳诊断标准一、必要标 准1 持续（6月）一系或多系血细胞减少：红细胞（Hb110g/L）；中性粒细胞（ANC1.5109/L）；巨核 细胞（BPC15%2 原始细胞：骨髓涂片中达519%3 典型染色体异常（常规核型分析或FISH）三、辅助标准（用于符合必要标准，但未达到确定标准，但临床呈典 型MDS表现者，如输血依赖的大细胞贫血）1 流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群2 单克隆细胞群存在明确的分子学标志：基因芯片谱型或点突变（如RAS突变）3 骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落（集簇）形成显 著和持久减少*MDS亚型 中位生存时间 AML转化率*RA 66个月 6%*RARS 72个月 1-2%*RCMD 33个月 11%*RAEB-1 18个月 25%*RAEB-2 10个月 33%*MDS-U 未知 未知*单纯5q-MDS 良好 少见*MDS的诊断是一个困难而复杂的诊断，主要是确定骨髓病态造血是由一种克隆性疾病所致，还是某些其他因素的结果。病态造血本身并不是克隆性疾病肯定的证据。在某些情况下，不能仅仅依靠细胞学来做诊断，一定要结合临床（症状、体征、病史等）、遗传学、分子生物学以及组织病理学等，必要时可做试验性治疗。如MDS-RA、MegA*当前，MDS的形态学诊断是根据一系或多系血细胞减少，再结合一系或多系病态造血而做出诊断，与骨髓相似，外周血也能检出病态造血，有时被忽视。外周血在诊断中非常重要。*一般认为，MDS的外周血中，单核细胞增多，但当单核细胞1109/L时，且结合WBC及骨髓象，要注意CMMLCMML。*1、贫血为主，可有出血或发热2、外周血一系或多系血细胞减少 （多数为2系或多系）3、骨髓增生活跃，少数减低4、1系或多系病态造血5、多发生在中老年人，儿童要注意6、MDS诊断为排除性，应排除其他引起病态造 血的疾病，如M6、MegA、药物引起等7、必要时作治疗性诊断*外周血细胞减少是指（WHO）：*Hb 100g/L*中性粒细胞绝对值 1.8109/L*血小板100109/L*但如果有明确定的MDS形态学证据或遗传学证据，即使数据值大于上述数据，也应考虑MDS*1、单纯一系病态造血的MDS*（1）难治性贫血（MDS-RA）*主要是单纯红系受累，外周血原始细胞*1%，骨髓原始细胞5%，环铁 5颗粒，环核1/3(教科书5版)*WHO：铁颗粒 5颗粒，环核1/3*以前：铁颗粒 6颗粒，环核1/2*3、难治性贫血伴原始细胞过多（RAEB）（1）RAEB-1：单系或多系发育异常，外周血 细胞减少，原始细胞5无Auer小体。骨髓原始细胞5-9%如外周血原始细胞2-4%，骨髓5%也应划 入此型（2）RAEB-2：外周血细胞减少，原始细胞5-19%，Auer小体有或无，骨髓单系或多系 发育异常，原始细胞10-19%，有或无Auer 小体 如外周血原始细胞5%，Auer小体有骨 髓原始细胞10%，有Auer小体，应划入此 型 Auer小体没有真正的定义，但目前认为出 现Auer小体应归类于AML或MDS。*关于MDS-U 外周血：血细胞减少，原始细胞1%骨髓：1系或多系发育异常，但不足10%；原始细胞5%*MegA*1、MDS是骨髓异常克隆增值的疾病，但还有 *分化能力，还可以分化各系各期的细胞；*2、AML克隆由于成熟受阻，原始细胞增多，*分化能力下降。*3、AA实际工作中，确实发现少数病例，多年*的AA，骨髓增生逐渐活跃，并出现病态细*胞。*4、MegA：系叶酸、维生素B12缺乏引起。*MDS与AA：*有两种说法:*（1）AA与MDS既可以相互重叠（都是造血干*细胞疾病），各自又有自身特征，MDS*无标志性遗传学异常。*（2）AA与MDS是两种不同的疾病。*WHO认为第一种说法。*MDS AA病因 损伤造血干细胞分化 损伤造血干细胞增生无效造血 有 无全血细胞 多数减少 几乎全部红细胞形态 大红细胞 较大红细胞幼红细胞 可有 偶见病态红细胞 多见 少见病态粒细胞 易见 无原始细胞 可有 无非造血细胞团 无 有染色体 可异常 正常*MDS与MegA*MegA是DNA合成障碍所致，外周血全血细胞减少，但骨髓中出现早、中、晚巨幼红细胞，核浆发育不平衡，也可以出现大单圆核、多圆核巨核细胞，但MDS可出现小巨核细胞的病态巨核细胞。*必要时可做治疗性诊断，即先给与叶酸、B12治疗。*案例 1*邱某，男，59岁，山东省费县。*发热10天，38度，肝脾未及，淋巴结不大，无其他阳性体征。*费县人民医院：2014.6.8血常规*WBC1.23109/L，*Hb104g/L，*血小板53109/L，*中性粒细胞绝对值 0.23109/L*2014年6月10日山东省立医院*WBC 0.55109/L，*Hb 98g/L，*血小板 69109/L，*中性粒细胞绝对值 0.36109/L*肝功、血脂、血糖等正常*2014年6月11日入院*入院诊断：粒细胞缺乏症，肺部感染*分析*1、中老年人*2、全血细胞减少*3、临床无引起全血细胞减少的病因*4、北京协和医院：骨髓：粒细胞减少症*骨髓活检：骨髓增生减低，未见明显异常*5、山东省立医院细胞室：骨髓增生减低，原始细胞6%（用增白药*后），并见少数双核、核畸形幼红细胞。病态不明显 10%*免疫分型：原始细胞6%髓系表达*6、山东省立医院染色体分析：+8*7、基因：未见异常*根据骨髓细胞学、染色体分析及结合临床，临床最终诊断为*MDSMDS（低增生型）（低增生型）*案例2*王某，女，69岁，山东曲阜人*主诉,口苦，纳差5月*查体：发育正常，精神可，全身无黄染、皮疹及皮下出血，全身浅表淋巴结未及肿大。肝、脾不大。*骨髓：*1、增生明显活跃，*2、粒系增生明显活跃，原始粒细胞7%，*3、嗜酸性粒细胞22%，主要是中幼以下嗜酸性粒细胞，形态未见*异常，*4、嗜碱性粒细胞23%，主要是中幼粒以下细胞，形态未见异常。*5、红系增生减低，可见少数双核幼红细胞，成熟红细胞大小不等。6、巨核细胞125个，可见小圆巨核细胞，大血小板易见。*外周血：*原始粒细胞5%，中晚幼粒细胞增多，嗜酸性粒细胞20%，嗜碱性粒细胞24%，NAP11%，积分22分。*分析*1、老年人，病程长*2、WBC 明显增高*3、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增高*4、骨髓原始细胞7%、外周血原始细胞5%*5、可见部分红系、巨核病态。10%*6、肝脾不大*7、NAP降低*8、染色体异常*9、基因未见异常*临床诊断：MDS/MPN*给予化疗，好转出院 谢谢大家谢谢大家 2016.01.