感染组乙肝基因分型和乙肝耐药检测ppt课件.pptx

集团市场部感集团市场部感染组染组20152015年年2 2月月2 2日日HBV基因分基因分型型P区耐药基因突变检测区耐药基因突变检测 根据根据全基因核苷酸序列异源性全基因核苷酸序列异源性或者基因或者基因区核苷酸序列异源性区核苷酸序列异源性，将不同病毒株分为不同的，将不同病毒株分为不同的基因型，迄今为止，可以分为个基因型，即、基因型，迄今为止，可以分为个基因型，即、和型。、和型。HBV的基因型和分布的基因型和分布HBV的基因型和分布的基因型和分布 A A 型：西欧型：西欧,北欧、北美洲及非洲地区北欧、北美洲及非洲地区;B B 型和型和C C 型：亚洲型：亚洲,澳大利亚澳大利亚;D D 型：中东、北非和南欧型：中东、北非和南欧;E E 型：非洲撒哈拉沙漠地带型：非洲撒哈拉沙漠地带;F F 型：美国型：美国;G G 型：法国和美国型：法国和美国;H H 型：尼加拉瓜、墨西哥型：尼加拉瓜、墨西哥,及美国加里弗尼亚地区。及美国加里弗尼亚地区。ABCD0.00%20.00%40.00%60.00%1.20%39.30%50.20%8.10%17.281.4533212.284.70%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%中国中国 (上海）上海）台湾台湾日本日本其他基因型其他基因型HBVHBV基因型基因型C CHBVHBV基因型基因型B B亚洲部分地区的基因型分布亚洲部分地区的基因型分布HBV的基因型和分布的基因型和分布国内部分地区基因型分布国内部分地区基因型分布 沈阳沈阳 北京北京 广州广州 上海上海HBV的基因型和分布的基因型和分布HBV基因型的临床意义基因型的临床意义 近年来近年来研究发现研究发现,HBV,HBV基因型具有如下意义基因型具有如下意义HBVHBV标志物清除标志物清除病毒致病性病毒致病性乙型肝炎的病程及转归乙型肝炎的病程及转归药物敏感性药物敏感性HBV基因型基因型和和HBeAg的清除的清除 临床临床资料显示，的清除可能与基因型有关。资料显示，的清除可能与基因型有关。与基因型相比，基因型有更高的阳性率，分别为与基因型相比，基因型有更高的阳性率，分别为与。与。基因型的自发性清除要比基因型的自发性清除要比C C基因型早年，并且在基因型早年，并且在 清除后，肝脏生物化学指标持续正常。清除后，肝脏生物化学指标持续正常。*Among patients with single genotype B or C,those with HBsAg seroclearance had a higher proportion of genotype B and lower proportion of genotype C when compared to controls;odds ratio 3.41;(95%CI,1.26-9.28);P=.014.No.of PatientsPatients With HBsAg Seroclearance(n=30)Patients Without HBsAg Seroclearance(n=50)Single genotype*A(%)1(3.3)2(4)B(%)16(53.3%)15(30%)C(%)10(33.3%)32(64%)D(%)2(6.7)-Mixed genotypesA+D(%)1(3.3)-B+C(%)-1(2)HBV基因型与基因型与HBsAg清除清除Hepatology.2004 Jun;39(6):1694-701.HBV 基因型与病毒致制病基因型与病毒致制病性性日本学者日本学者ShiinaShiina分析了分析了1 744 1 744 例例HBsAg HBsAg 阳性者的基因型与肝功能阳性者的基因型与肝功能异常的关系后发现异常的关系后发现,与与B B 基因型相比基因型相比,C,C 基因型的肝功能异常更为基因型的肝功能异常更为常见常见。C 基因基因型引起的临床表现及组织学损伤更严重。型引起的临床表现及组织学损伤更严重。HBVHBV基因型与药物敏感性基因型与药物敏感性核苷（酸）类似物最近文献倾向于没有差异核苷（酸）类似物最近文献倾向于没有差异Kao Kao 对对58 58 例慢性乙型肝炎患者给予干扰素治疗例慢性乙型肝炎患者给予干扰素治疗4848周周,B,B 基因型和基因型和C C 基因基因型的完全应答率型的完全应答率(血清血清ALT ALT 恢复正常恢复正常,HBeAg,HBeAg 消除消除,HBV DNA,HBV DNA 转阴转阴)分别为分别为4141和和1515 ,说明干扰素对说明干扰素对B B基因型治疗效果较好。基因型治疗效果较好。Kao JH,et al.J Hepatol 2000;33:9981002.Intervirology 2003;46:3733761992IFN11998LAM2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化揭示病毒载量与肝硬化/肝肝细胞性肝癌的关系细胞性肝癌的关系7,87,8*核准上市的首年核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.2003 2005 2007PegIFN5ADV3ETV6LdT92008TDF1020042006Liaw,et al.:抗病毒抗病毒疗法能减缓慢性乙疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展型肝炎的病情进展4HBV 抗病毒治疗药物时间表6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.中国慢乙肝患者的中国慢乙肝患者的中国慢乙肝患者的中国慢乙肝患者的NUCNUC治疗方案治疗方案治疗方案治疗方案ETV-30.56%LAM-26.70%ADV-31.66%LdT-10.50%TDF-0.45%Unknow-0.06%中国乙肝随访与临床科研平台（中国乙肝随访与临床科研平台（CR-HepB），），2012-2014,65213名患者。名患者。抗病毒药物的耐药抗病毒药物的耐药抗病毒药物的耐药抗病毒药物的耐药1.1.Lai et al.Clin Infect Dis.2003;2 Lai et al.Clin Infect Dis.2003;2.Westland Westland et al.Hepatology.2003;et al.Hepatology.2003;3 3Colonno Colonno R et al.EASL.2007;R et al.EASL.2007;4.4.Gane et al.EASL.2006Gane et al.EASL.2006Year 4Year 2Lamivudine1 020406080Year 1Year 3耐药发生率耐药发生率(%)Entecavir(LAM-耐药耐药)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%Entecavir(初治初治)3Year 524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%患者的心声患者的心声患者的心声患者的心声不同核苷不同核苷(酸酸)类似物类似物在在HBVHBV聚合酶基因的主要耐药突变位点聚合酶基因的主要耐药突变位点LAM 耐药耐药 A181T/V M204V/I/SADV 耐药耐药 A181T/V N236TETV 耐药耐药*S184G/AI/L/F/G S202G/M250I/V/LLdT 耐药耐药 M204I TDF耐耐药 A194T*和和LAM-R交叉交叉845 a.a.末端蛋白末端蛋白间隔区间隔区POL/RTRNaseHABCED 1183349(rt1)692(rt 344)YMDDF_V_LLAQ_I(G)II(F)EASL clinical practice guidelines.J Hepatol.2009;50:227-242.Wild typeM204IL180M+M204VA181T/VN236TL180M+M204V/I I169T V173L M250VL180M+M204V/I T184G S202I/GLAMSRRISRRLdTSRRSSRRETVSIISSRRADVSSSRRSSTDFSSSSISS核苷类抗乙肝病毒药物的交叉耐药