STP-FX-片剂各工序工艺质量风险评估.doc

湖南湘泉药业股份有限公司企业标准
编号：
STP-FX-008-00
题目：
片剂制剂工艺质量风险评估报告
共10页
第 1 页
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颁发部门：质量部
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分发部门： 各部门、各车间
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变更原因及目的：

1 目的
建立片剂制剂工艺质量风险评估，确认工艺参数、操作对产品质量的影响。
2 适用范围
片剂各品种的制剂各生产工序。
3 责任
相关人员各负其责
4 内容

4.1 风险评估小组组成
4.2 概述
4.2.1 本风险评估将按照片剂工艺流程展开评估：
配料 制粒 整粒 压片 包衣 包装
配料的目的是按工艺要求将药物的各个有效成分与粘合剂、崩解剂等辅料经过处理后混合在一起，使其达到基本均匀、性状相对一致，便于后工序的生产，保证产品的质量；制粒是将物料由粉末状改变为颗粒状的过程，制得颗粒需具有良好的流动性和可压性，同时须具有一定的密度；整粒是将颗粒和工艺处方中剩余的物料经过处理后混合在一起，使其达到粒度均匀、含量均匀、性状一致，便于后工序的生产，保证产品的质量；压片是将颗粒压制成片剂，目的是赋予药物一定的形状和对药物进行分剂量，也是便于后工序的生产，保证产品的质量；包衣是在素片的外面包上一层衣，主要目的是使药物便于储存，保证药物性质稳定，保证产品质量；包装的目的是使成品便于分发、应用和贮藏，保证产品在有效期内的质量。整个生产流程对产品质量都很关键，所以需对工艺各个流程进行工艺质量风险评估，经评估便于有潜在风险的工艺采取相应的措施，从而保证产品质量。
4.2.2 依据SMP-QA-048-00采用失败模式对固体制剂各工序可能的风险进行定量分析评估。
4.2.2.1 将风险的等级用定量的方式来描述：
风险严重性（S）评估表
等级
严重性描述
分值
极高
直接影响到产品质量或工艺和质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性；可导致产品不能使用或对病患产生危害，违背或偏离GMP的基本原则；此风险有极高程度的影响
5
较高
直接影响到产品质量或工艺和质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性，可导致产品被召回或退回；此风险有较高程度的影响
4
中等
影响到产品质量或工艺和质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性，可导致资源的浪费；此风险有中等程度的影响
3
较低
没有直接影响，但仍间接影响到产品质量或工艺和质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性；此风险有较低程度的影响
2
无
无影响
1
风险发生可能性（P）评估表 风险可发现性（D）评估表
等级
发生可能性描述
分值

等级
可发现性描述
分值
高
频繁地发生；有增加的趋势，或可以肯定会在大范围发生
5
不可能
不能被发现或被检出
5
中等
反复发生，几乎每个月都发生一次
4
很低
很难被发现或被检出
4
低
每年最多发生6次
3
低
被发现或被检出是可能较低
3
很低
每年最多发生2次
2
可能
可能被发现或被检出
2
不可能
低于每年1次，或不可能发生
1
很可能
容易被发现或被检出
1
RPN（定量分级值）=S×P×D。当RPN值为≤16时，风险等级定为低；16
需返工补料
5
复称不认真
1
1. 操作工培训上岗
2. 操作工备料检查，且双人称量复核并记录
3. QA监督准产。
4. 生产结束物料平衡控制
1
5
2.物料处理
物料未粉碎成细粉
物料分散不均匀、粉碎细度不够包衣时易粘片导致外观不合格
5
1.使用筛网规格不对2.筛网安装不到位
1
按生产品种配料标准操作规程要求操作并双人复核
2
10
主药过筛目数与工艺要求不符
物料分散不均匀致使含量不均匀（主要部分粒度不一难以均匀分散，即使后工序加强混合也难以均匀）
5
操作粗心大意用错筛网
1
按生产品种配料标准操作规程要求操作并双人复核
1
5
量少主药混合稀释与工艺要求不符
即使后工序加强混合也难以充分均匀
5
操作粗心大意
1
按生产品种配料标准操作规程要求操作并双人复核
1
5
结论：RPN值均为≤16，风险等级均为低，表明现在的风险控制手段能够保证生产出符合质量的混合料。
4.3.2 制粒
4.3.2.1 湿法制粒
关键工艺过程
可能的失败模式
可能的失败影响
严重程度S
可能的原因
发生几率P
现在的控制手段
发现的可能性D
RPN值
1.准备过程
投料物料错误
产品报废
5
1.操作粗心大意；2.货位卡错误；3.标签错误
1
1.操作工培训上岗
2.操作工备料检查，且双人复核，生产过程中监控检查
3.QA监督准产，生产过程不定时检查。
1
5
投料数量错误
需返工补料
5
复称不认真
1
1.操作工培训上岗
2.操作工备料检查，且双人称量复核并记录
3.QA监督准产。
4.生产结束物料平衡控制
1
5
2. 物料分机
分小批次后各机物料重量不相等
整批颗粒不均匀
3
1.分小批次计算错误2.分机称量错误
1
按《湿法制粒标准操作规程》要求分机并双人复核
1
3
3.制粒
制粒过干或过湿
收率低；可见损耗大
5
1.预合时间过长或过短2.没料量加入过多
1
按生产品种湿法制粒标准操作规程操作，控制好时间、料量，制粒过程密切关注物料情况，及时调整参数。
2
10
颗粒细粉多
影响后工序压片生产
3
1.制粒筛目选择错误2.软材未达工艺要求3加料量过多
1
按生产品种摇摆式制粒机标准操作规程操作，控制好筛目数、加料进度、加料量等，制粒过程密切关注物料情况，及时调整参数
1
3
结论：RPN值均为≤16，风险等级均为低，表明现在的风险控制手段能够保证生产出符合质量的沸腾颗粒。
4.3.3 整粒
关键工艺过程
可能的失败模式
可能的失败影响
严重程度S
可能的原因
发生几率P
现在的控制手段
发现的可能性D
RPN
1.准备过程
投料物料错误
产品报废
5
1.操作粗心大意；2.货位卡错误；3.标签错误
1
1.操作工培训上岗
2.操作工备料检查，且双人复核，生产过程中监控检查
3.QA监督准产，生产过程不定时检查。
1
5
投料数量错误
需返工补料
5
复称不认真
1
1.操作工培训上岗
2.操作工备料检查，且双人称量复核并记录
3.QA监督准产。
4.生产结束物料平衡控制
1
5
2.物料处理
崩解剂加入量不均匀
影响产品最终质量
4
稀释操作不到位
1
按生产品种整粒标准操作规程要求操作并双人复核
2
8
物料未粉碎成细粉
物料分散不均匀、冰片细度不够包衣时易粘片
5
1. 筛网目数与工艺要求不符
2.筛网安装不到位
1
按生产品种整粒标准操作规程要求安装工艺要求目数的筛网，并双人复核。
2
10
颗粒中有粗颗粒
影响后工序压片重量差异
3
1.颗粒过筛筛网目数与工艺要求不符2.筛网安装不到位
1
按生产品种整粒标准操作规程要求安装工艺要求目数的筛网，并双人复核。
1
3
3.混合
混合时间不够
物料不均匀
5
设置混合时间与工艺要求不符
1
按生产品种整粒标准操作规程要求设置时间并双人复核
2
10
结论：RPN值均为≤16，风险等级均为低，表明现在的风险控制手段能够保证生产出符合质量的片粒。
4.3.4 压片
关键工艺过程
可能的失败模式
可能的失败影响
严重程度S
可能的原因
发生几率P
现在的控制手段
发现的可能性D
RPN
1.准备过程
投料物料错误
产品成分错误需返工或报废
5
1.操作粗心大意；2.货位卡错误；3.标签错误
1
1.上岗前培训2.按《生产前准备阶段操作规程》、生产过程管理规程、《生产过程复核管理规定》做好双人复核
1
5
片的弧度或直径不对
产品外观改变
5
冲模规格与工艺要求不符
1
按生产该品种压片标准操作规程要求装合适规格的冲模，并按《片剂生产过程质量监控规程》监控检查片芯外观
1
5

2.生产过程片芯质量检查
片芯重量差异超出范围
每片含量改变
5
1.参数不合适2.踢片出错3. 监控不及时
2
1.按生产该品种压片标准操作规程要求调好片重，并按《片剂生产过程质量监控规程》监控片重；2. 《压片标准操作规程》要求调整参数后需称片重复核
1
10
硬度或脆碎度不符合要求
包衣易掉粉、产生碎片或断片
4
1参数不合适2.监控不及时
1
按《压片标准操作规程》和《片剂生产过程质量监控规程》要求监控片芯硬度、脆碎度 ，及时调整参数。
1
4
崩解超限
影响溶出
5
1.压力过大2.片重超重
1
1.调整参数2.按《压片标准操作规程》和《片剂生产过程质量监控规程》要求监控片重
1
5
断片、崩边、裂片
外观不合格、重量差异不合格
4
1.冲模磨损或安装不好2.踢片装置安装不好3.压力不合适
2
1.设备安装后要认真检查。2.按《压片标准操作规程》和《片剂生产过程质量监控规程》要求加强监控
1
8
粘冲
片残缺
3
1.设备异常2.冲模磨损严重
1
按《生产前准备阶段操作规程》要求开机前做好设备检查
1
3
结论：RPN值均为≤16，风险等级均为低，表明现在的风险控制手段能够保证生产出符合质量的片芯。
4.3.5 包衣
关键工艺过程
可能的失败模式
可能的失败影响
严重程度S

可能的原因
发生几率P
现在的控制手段
发现的可能性D
RPN
1.准备过程
投料数量错误
包衣粉用量改变
4
物料复称不认真
1
1.上岗前培训2.按《生产前准备阶段操作规程》、《生产过程复核管理规定》做好双人复核
1
4
2.包衣配液操作
包衣液泡沫多
影响包衣操作
3
1.配液加粉方式不合理2.搅拌速度过快
1
按《薄膜包衣液配制标准操作规程》操作、根据配液量调整搅拌速度
1
3
包衣粉溶解不好
影响包衣效果
3
配液加粉方式不合理、搅拌时间不够、搅拌速度过慢
1
按《薄膜包衣液配制标准操作规程》操作、根据配液量调整搅拌速度
1
3
3.包衣
包衣片粘片
外观不合格
3
1.喷液量太大2.片床温度低3.喷枪雾化不好4.喷枪堵塞5.转速太慢6.片芯硬度不够
2
1.按《薄膜包衣标准操作规程》和生产该品种薄膜包衣标准操作规程要求操作控制好喷量、温度等参数，并在线监控外观质量，及时调整参数；2.提高片芯质量。
1
6
包衣片掉粉
外观不合格
3
1.转速太快2.喷量太小3.片床温度过高4.片芯硬度不够5.片芯投料量小
2
1.按《薄膜包衣标准操作规程》和生产该品种薄膜包衣标准操作规程要求操作控制好喷量、温度等参数，并在线监控外观质量，及时调整参数；2.提高片芯质量。
1
6
包衣片橘皮
外观不合格
3
1.包衣液泡泡多2.喷量太大3.片床温度过低4.转速太慢
1
1．按《薄膜包衣液配制标准操作规程》配液操作，控制好搅拌机转速；2.按生产该品种薄膜包衣标准操作规程要求控制好包衣参数并在线监控外观质量，及时调整参数
1
3

包衣片变形
外观不合格
5
1.包衣过程片床温度过高2.出片时片床温度过高
1
按生产该品种薄膜包衣标准操作规程要求控制好包衣过程片床温度，包衣后达到工艺要求温度才出片
1
5
包衣片表面有较多未成膜的包衣粉
包衣片外观不美观
2
1.片床温度过高2.喷量太小3.喷枪雾化扇面太大
2
按《薄膜包衣标准操作规程》生产该品种薄膜包衣标准操作规程要求操作，包衣前调整好雾化效果，包衣过程控制好包衣参数并在线监控外观质量，及时调整参数
1
4
4.出片
包衣片有夹坏片
片不完整
3
出片器安装不好夹坏片
2
出片前检查出片器螺丝
2
12
混片
成分不对
4
1.不同品种出片用具混用2.不在操作间称量
1
1.不同品种出片用具不得混用2.在生产的操作间称量
4
16
结论：RPN值均为≤16，风险等级均为低，表明现在的风险控制手段能够保证生产出符合质量的包衣片。
4.3.6 包装
4.3.6.1 铝塑包装
关键工艺过程
可能的失败模式
可能的失败影响
严重程度S
可能的原因
发生几率P
现在的控制手段
发现的可能性D
RPN
1.准备过程
投料物料错误
产品成分错误导致整批返工或报废
　5
1.操作粗心大意2.货位卡错误3.标签错误4.准产证错误5.清场不彻底
1
1.操作工培训上岗
2.操作工备料检查，且双人复核，生产过程中监控检查
3.QA监督准产，生产过程不定时检查。
1
5
包装材料错误
货不对板
5
1. 操作粗心大意2.货位卡错误3.标签错误4.正常包材中混有其它品种的包材5.清场不彻底
1
1.操作工培训上岗
2.操作工备料检查，且双人复核，生产过程中监控检查
3.QA监督准产，生产过程不定时检查。
1
5
2.包材印制信息确认
有效期或批号或生产日期错误
客户投诉
5
装字粒出错且复核不到位
1
1.操作工培训上岗
2.操作工备料检查，且双人称量复核并记录
3.QA监督准产。
4.生产结束物料平衡控制
1
5
3.包装

药片被污染
影响药片质量
5
1.设备清洁不干净或不干2. PVC或铝箔不干净
1
1. 按铝塑泡罩包装机清洁标准操作规程做好设备清洁。
2. 按《生产前准备阶段操作规程》生产前做好设备检查
3. PVC、铝箔使用前做好检验
2
10
泡罩片有空泡、顶泡
客户投诉
3
1.调机产生未拣出2.设备异常3.模具规格不合适
2
1.按《生产前准备阶段操作规程》、《铝塑内包标准操作规程》生产前调试好经确认后才正式生产；2.按《片剂生产过程质量监控规程》生产时做好监控
1
6
泡罩片复合不严密、有褶皱破损
药片吸潮
5
1.封合温度不够2.铝箔不平整或行走不顺畅
2
1. 按《生产前准备阶段操作规程》、《铝塑内包标准操作规程》生产前或更换PVC或铝箔后试运行确认
2.按《片剂生产过程质量监控规程》生产时做好监控
1
10
包装袋封口不牢
药片吸潮
5
封口温度不够或封口太小
2
按《片剂生产过程质量监控规程》生产时做好监控。
1
10
结论：RPN值均为≤16，风险等级均为低，表明现在的风险控制手段能够保证产品在有效期内的质量。
4.3.6.2 塑瓶包装
关键工艺过程
可能的失败模式
可能的失败影响
严重程度S
可能的原因
发生几率P
现在的控制手段
发现的可能性D
RPN
1.准备过程
投料物料错误
产品成分错误导致整批返工或报废
　5
1.操作粗心大意2.货位卡错误3.标签错误4.准产证错误5.清场不彻底
1
1.操作工培训上岗
2.操作工备料检查，且双人复核，生产过程中监控检查
3.QA监督准产，生产过程不定时检查。
1
5
包装材料错误
货不对板
5
1. 操作粗心大意2.货位卡错误3.标签错误4.正常包材中混有其它品种的包材5.清场不彻底
1
1.操作工培训上岗
2.操作工备料检查，且双人复核，生产过程中监控检查
3.QA监督准产，生产过程不定时检查。
1
5
2.包材印制信息确认
有效期或批号或生产日期错误
客户投诉
5
装字粒出错且复核不到位
1
1.操作工培训上岗
2.操作工备料检查，且双人称量复核并记录
3.QA监督准产。
4.生产结束物料平衡控制
1
5
3.包装

药片被污染
影响药片质量
5
1.设备清洁不干净或不干2.压缩空气有水3.塑料瓶不干净
1
1.按《塑瓶包装线清洁标准操作规程》做好设备清洁
2.按《生产前准备阶段操作规程》生产前做好设备检查
3.塑料瓶使用前做好检验
2
10
装量不准
客户投诉
3
1.漏片2.设备异常
2
1.按《生产前准备阶段操作规程》、《塑瓶内包标准操作规程》生产前调试好经确认后才正式生产；2.按《片剂生产过程质量监控规程》生产时做好监控
1
6
封口不严
药片吸潮
5
1.封口温度不够2.瓶口不平整3.瓶盖没有拧紧
2
2. 按《生产前准备阶段操作规程》、《塑瓶内包标准操作规程》生产前试运行确认2.按《片剂生产过程质量监控规程》生产时做好监控
1
10
结论：RPN值均为≤16，风险等级均为低，表明现在的风险控制手段能够保证产品在有效期内的质量。
4.4 结论
综合以上风险分析， RPN值均为≤16，风险等级均为低，表明目前片剂的整个制剂生产工艺过程的风险控制手段是较完善的，能够稳定生产出质量合格的产品。

5 风险评估小组成员签名

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