爱爱医资源邱录贵-多发性骨髓瘤的治疗目标课件ppt课件.ppt

多发性骨髓瘤的治疗目标：多发性骨髓瘤的治疗目标：控制（控制（控制（控制（control)control)control)control)或治愈（或治愈（或治愈（或治愈（cure)?cure)?cure)?cure)?邱录贵邱录贵中国医学科学院中国医学科学院中国医学科学院中国医学科学院 血液病医院血液病医院血液病医院血液病医院淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤淋巴瘤&骨髓瘤中心骨髓瘤中心骨髓瘤中心骨髓瘤中心如何认识如何认识CR 目前目前目前目前CRCR的定义的定义的定义的定义和局限和局限和局限和局限 CRCR与长期疗效的相关性与长期疗效的相关性与长期疗效的相关性与长期疗效的相关性 CRCR与疾病生物学特性与疾病生物学特性与疾病生物学特性与疾病生物学特性p拟回答问题:MMMM的治疗目标，我们是否均应尽可能追求获得的治疗目标，我们是否均应尽可能追求获得的治疗目标，我们是否均应尽可能追求获得的治疗目标，我们是否均应尽可能追求获得CRCR，从，从，从，从而转化为延长而转化为延长而转化为延长而转化为延长PFSPFS和（或）和（或）和（或）和（或）OSOS？获得获得获得获得CRCR是否是治疗的终点？是否是治疗的终点？是否是治疗的终点？是否是治疗的终点？初治患者传统化疗的缓解率欠佳初治患者传统化疗的缓解率欠佳研究研究病病例例方案方案CR/nCRCR+PR干干细胞胞 采集采集参考文献参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO 2006Goldschmidt203VAD 3%63%YesASH 2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer 2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM 1996Palumbo126MP7%48%NoLancet 2006SWOGSWOG研究：传统化疗低研究：传统化疗低研究：传统化疗低研究：传统化疗低CRCR率和评价标准率和评价标准率和评价标准率和评价标准未显示治疗反应与疗效相关未显示治疗反应与疗效相关未显示治疗反应与疗效相关未显示治疗反应与疗效相关Durie,etal.JCO,2004,22:1857ASCT vs 传统化疗传统化疗(CC)：显著提高显著提高CR率，可能改善率，可能改善PFS和和/或或OS HarousseauJL,AttalM，andAvet-LoiseauH.Blood,2009,114(15):3139新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CR率率传统化疗时代和传统化疗时代和ASCT:CR 的重要性的重要性IFM 90:移植移植 vs.常规治疗常规治疗 获得获得CR+VGPR患者患者OS 更好更好-Attal NEJM1996IFM 94:一次一次 vs.双次移植双次移植 OS与患者获得最大疗效相关与患者获得最大疗效相关-Attal NEJM 2003Total Therapy I&II:获得获得CR患者患者OS更好更好-Barlogie NEJM 2006 and Blood 2006ECOG 9486:VBMCP vs.VBMCP+IFN获得获得CR患者患者OS更好更好(5.1 vs 3.3 yrs,p0.0001)-Kyle Cancer 2006 IFM：CR+VGPR 影响影响疗效效EFSP=0.0007p=7.105IFM99doubleASCTCR+VGPR:44002501,5007501,000 1,2505001,750 2,000 2,2500.00SurvivalDistributionFunction1.000.750.500.25PR:290OSp=7.105CR+VGPR:44002501,5007501,000 1,2505001,750 2,000 2,2500.00SurvivalDistributionFunction1.000.750.500.25PR:290IFM-905年年OS72%-CR or VGPR39%-PR0%-PRAttal,et al.Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146HarousseauJL,MoreauP.J Clin Oncol,2009,27（34）：5720668 例病人接受例病人接受Total Therapy 2 方案治疗方案治疗以严格的以严格的CR判定标准，取判定标准，取得得CR者有更长的者有更长的4年年OS及及EFS但是，但是，PR与与65岁常规化疗+新型药物Bort+Dex,PADLen+DexTD,VTD治疗目标：CRSCT 作为巩固治疗的手段MP+MP+新型药物新型药物MPTMPTMPVMPVMPRMPR治疗目标：治疗目标：CRCR注：Lenalidomide尚未列为一线治疗用药新新药时代反代反应深度与深度与疗效密切相关效密切相关美国Mayo临床医学中心应用免疫调节药物(IMiDs)诱导治疗后获得CR的患者在ASCT后无维持治疗中位随访70个月时肿瘤进展时间(TTP)尚未达到(71%维持CR),88%的患者存活优于获得CR后未行ASCT的患者(中位随访51个月，55%的患者进展，71.7%的患者存活)表明ASCT前获得CR的患者受益于移植治疗，延长TTP；获得CR后ASCT能加强缓解的深度，从而提高PFS和OSASH Annu Meet Abstr 2009;114(22):1228sus-CR：3年持续年持续CR状态；状态；non-CR：未获得：未获得CR；los-CR：获得后：获得后3年内失去年内失去CRHoeringA,etal.Blood.2009;114(7):1299-305.82%59%24%P0.0001入组3年标志性分析后的时间（年）患者生存比例（%）持续CR38/258未获得CR78/218丧失CR27/37获得持续获得持续CR与总生存显著相关与总生存显著相关新药诱导治疗免疫学检查阴性高，新药诱导治疗免疫学检查阴性高，ASCT后更增高后更增高ASH,2010,Abstract 1910 GIMEMA研究研究证实，证实，VTD巩固治疗显著提高缓解率，巩固治疗显著提高缓解率，并可获得显著更高的分子学缓解并可获得显著更高的分子学缓解VTD vs TD巩固治疗巩固治疗Cavoetal.ASH2010.Abstract42.Terragnaetal.ASH2010.Abstract861.移植后巩固治疗移植后巩固治疗疗效疗效VTD（n=161）TD（n=162）P巩固治疗巩固治疗nCR60%44%0.001分子学缓解（分子学缓解（n=67）巩固前PCR阴性43%37.5%NE巩固后PCR阴性67%52%0.05巩固后肿瘤负荷减少情况（实时定量PCR）中位减少中位减少5个对个对数级数级中位减少中位减少1个对数个对数级级0.05评估巩固治疗作用的符合方案集分析：评估巩固治疗作用的符合方案集分析：VTD组和组和TD组的缓解提升率分别为组的缓解提升率分别为55%和和37%（P=0.01）VTD巩固组比巩固组比TD组有着明显更高比例的巩固后组有着明显更高比例的巩固后PCR阴性患者数阴性患者数（P=0.05）与与TD相比，双次相比，双次ASCT后的后的VTD巩固巩固治疗治疗可以显著增加可以显著增加分子学缓解分子学缓解率并减少肿瘤负荷率并减少肿瘤负荷VTD方案用于移植后患者的巩固治疗可获得完全分子学缓解方案用于移植后患者的巩固治疗可获得完全分子学缓解患者（n=39），ASCT后达到CR或VGPR治疗：4个疗程VTD，6个月内开始硼替佐米：1.6mg/m2,d1,8,15,22沙利度胺：起始剂量50mg/天，逐步增加到200mg/天地塞米松：20mg/天，d1-4,8-11,15-18随访：RT-PCR，中位32个月结果：Ladettoetal.ASH2009.Abstract960.6例患者获得了分子学例患者获得了分子学缓解；没有缓解；没有1例临例临床床复复发发50个月的个月的PFS：获得：获得MR患者为患者为100%，而未，而未获得获得MR患者为患者为62%Mehta,J.et al.Blood 2010;116:2215-2223MMMM整体治疗策略整体治疗策略:包含诱导包含诱导/巩固巩固-维持维持/挽救治疗挽救治疗国内国内MM疗效判断现状疗效判断现状v国内目前国内目前MM治疗的疗效评判不统一治疗的疗效评判不统一v免疫固定电泳及游离轻链检测技术尚未普及免疫固定电泳及游离轻链检测技术尚未普及v更敏感的检查方法几乎为空白更敏感的检查方法几乎为空白v不同中心检测结果差异较大不同中心检测结果差异较大vMM规范化治疗缺乏标准规范化治疗缺乏标准v大多数患者未获得最大疗效即停止治疗大多数患者未获得最大疗效即停止治疗v巩固和维持治疗尚未被普遍接受巩固和维持治疗尚未被普遍接受v未能贯彻未能贯彻“整体治疗整体治疗”的模式的模式MM MM 治疗的里程碑治疗的里程碑MelphalanThalidomideBortezomibLenalidomidePrednisoneACTH Autologous transplantation1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010BisphosphonatesAdaptedfromKyleRA,RajkumarSV.Blood.2008;111:2962-2972.2ndGenerationproteasomeinhibitors2ndGenerationIMiDsHDACinhibitorsMonoclonalantibodiesCytogenetics in IFM DatabaseAvet-Loiseau,Hetal.Blood109:3489,2007.*IFM 99:高危预后因素高危预后因素l520例患者，中位随访9.5年l高危因素包括：t(4;14)、17p-、1q+、高2-MGJCO,PrepublishedonlineApril30,2012新药物对高危细胞遗传学异常的影响新药物对高危细胞遗传学异常的影响硼替佐米硼替佐米VMP一线治疗：对具有一线治疗：对具有(4;14),t(14;16),del 17p的患者有效的患者有效(Mateos 3859)VD一线治疗：一线治疗：对有或没有对有或没有t(4;14)+/-del 17患者的疗效相当患者的疗效相当(Harousseau 353)对具有对具有del17患者的疗效差患者的疗效差(Avet-Loiseau 957)VTD,VMP,VMPT一线治疗克服了与一线治疗克服了与 t(4;14)+/-del17相关的不良预后相关的不良预后(Cavo 351,1868)VCD一线治疗：消除了一线治疗：消除了13q-或或t4;14的负性预后影响；有消除的负性预后影响；有消除del17不良预后影不良预后影响的趋势响的趋势(Einsele 131)PLD（聚乙二醇脂质体阿霉素）、硼替佐米、地塞米松一线治疗对（聚乙二醇脂质体阿霉素）、硼替佐米、地塞米松一线治疗对t(4;14)患者有患者有效效(Reece 3861)沙利度胺沙利度胺沙利度胺沙利度胺/地塞米松一线治疗不能克服地塞米松一线治疗不能克服del13、t(4;14)或或del17(Zamagni 349)来那度胺来那度胺往往RD中加入硼替佐米可以克服经中加入硼替佐米可以克服经FISH检测的细胞遗传学异常检测的细胞遗传学异常 t(4;14)、del13q 和和+1q21的不良预后，但不能克服的不良预后，但不能克服 del17p的不良预后的不良预后(Dimopoulos 958)From1stRandomizationProportionProgression-Free1.00.80.60.40.20.0051 01 5202 5303 54 0MonthsStandard-risk,2-yearPFS:55%High-risk,2-yearPFS:58%1.00.80.60.40.20.00510152025303540MonthsProportionProgression-FreeStandard-risk,2-yearPFS:55%High-risk,2-yearPFS:58%From2ndRandomizationMateosMV,etal.Blood.2009;114(22).Abstract3.PFS:High-vsStandard-RiskCytogeneticsVMP vs VTP,Followed by VP or VT GIMEMA研究研究：VTD vsTD+2ASCT+VTD vsTDVTD vsTD+2ASCT+VTD vsTDBlood,PrepublishedonlineApril12,2012因素因素不良预后不良预后建议治疗方法建议治疗方法ISS3期期硼替佐米为基础的化疗硼替佐米为基础的化疗（多疗程）（多疗程）2MG 5.5mgt(4;14)阳性阳性浆细胞白血病胞白血病巩固和巩固和/或维持治疗？或维持治疗？17p-阳性阳性剂量增强的化疗？剂量增强的化疗？Allo-SCT?基因表达探针基因表达探针UAMS 70-基因基因或或IFM 15-基因模型基因模型极高危极高危MM的识别和治疗的识别和治疗定义：中为生存期小于定义：中为生存期小于24个月的个月的MM亚型亚型 虽然目前治疗取得了很大进步，仍保持虽然目前治疗取得了很大进步，仍保持15-20%的比例的比例HerveAvet-Loiseau.Hematology,2010:489-493高危细胞遗传学和多色流式高危细胞遗传学和多色流式MRD阳性阳性不能持久维持不能持久维持ASCT后后CRl西班牙PETHEMA/GEM2000/2005241例患者lFISH高危患者(HR17.3,p=0.002)和+100天MRD(+)者(HR8.0,p=0.005)Blood,2012,119:687-691.del(17p)is associated with poor outcome del(17p)is associated with poor outcome in MM independently of treatment typein MM independently of treatment typeAvet-Loiseau H,et al.Blood.2009;114:abstract 1817.Median event-free survival,monthsMedian overall survival,monthsdel(17p)present1828del(17p)absent3069del(17p),t(4;14)present4.512Analysisof1,324MMpatientsaccordingtodel(17p)Mostpatients(85%)were65yearsInductionwitheitherVADorVD,followedbyhigh-dosemelphalandel(17p)wasobservedin10%ofpatientsandassociatedwithpooroutcomeindependentoftreatmenttype(thalidomide,bortezomib,melphalan)基因表达探针基因表达探针Gene Expression ProfilingGEP:70 genes linked to early disease-related death30%on chr 1Independent predictorHR 5.16,P 0.001Shaughnessy,JDetal.Blood109:2276,2007.更加简易的17-genepanelAlloSCT in Myeloma for ultra high-risk?EBMT Retrospective StudyBjrkstrand,Blood 1996Allogeneic Transplantation in MMInduces the highest rate of CR compared with other modalities(Up to 60%)durable in 30-40%.Traetment modality associated with the highest NRM though improving(between 1994-98 38%24%,EBMTR).Conventional Allo-BMT offered to patients 50 yrs with MRD.Effectiveness due to:HDT associated cyto-reductionAdoptive immunotherapy(Graft-versus-Myeloma effect)Mini Midi Maxi?KrKr ger N,Leukemia 2007 ger N,Leukemia 2007 Tandem ASCT/RICAlloSCTKrKr ger N,Leukemia 2007 ger N,Leukemia 2007 BMT CTN 0102：Tandem ASCT/RICAlloSCT Tandem ASCT/RICAlloSCT vs vs Tandem ASCTTandem ASCT 低危患者高危患者存在缺陷：危险度分层标准存在缺陷：危险度分层标准 移植前治疗多为传统药物移植前治疗多为传统药物Figure 2Clinicaltrialsofnovelagentstargetingmyelomacellsandtheirbone-marrowmicroenvironmentMahindra,A.et al.(2012)LatestadvancesandcurrentchallengesinthetreatmentofmultiplemyelomaNat.Rev.Clin.Oncol.doi:10.1038/nrclinonc.2012.15AdaptedfromFuture Oncology,March2010,Vol.6,No.3Pages407418withpermissionofFutureMedicineLtd总结和展望总结和展望 深入的基因深入的基因深入的基因深入的基因/遗传学研究遗传学研究遗传学研究遗传学研究：以判断以判断以判断以判断CRCR是否具有亚型分组或危险度分组的特异性，识别药物是否具有亚型分组或危险度分组的特异性，识别药物是否具有亚型分组或危险度分组的特异性，识别药物是否具有亚型分组或危险度分组的特异性，识别药物敏感和耐药个体，指导临床治疗和研究设计敏感和耐药个体，指导临床治疗和研究设计敏感和耐药个体，指导临床治疗和研究设计敏感和耐药个体，指导临床治疗和研究设计 发展更加敏感、有效的方法和手段评价治疗反应发展更加敏感、有效的方法和手段评价治疗反应发展更加敏感、有效的方法和手段评价治疗反应发展更加敏感、有效的方法和手段评价治疗反应 避免治疗不足，特别是对于巩固或维持治疗的评价避免治疗不足，特别是对于巩固或维持治疗的评价避免治疗不足，特别是对于巩固或维持治疗的评价避免治疗不足，特别是对于巩固或维持治疗的评价 深入深入深入深入发病和病理机制研究，发病和病理机制研究，发病和病理机制研究，发病和病理机制研究，指导新药和治疗的指导新药和治疗的指导新药和治疗的指导新药和治疗的研发，促进疗效的进一步提高研发，促进疗效的进一步提高研发，促进疗效的进一步提高研发，促进疗效的进一步提高 关注关注关注关注临床试验设计临床试验设计临床试验设计临床试验设计 在新的临床研究设计中，有效平衡疗效和毒性（即平衡在新的临床研究设计中，有效平衡疗效和毒性（即平衡在新的临床研究设计中，有效平衡疗效和毒性（即平衡在新的临床研究设计中，有效平衡疗效和毒性（即平衡QoLQoL、生存延长和治愈的可能性），不断验证和完善分层治疗策略生存延长和治愈的可能性），不断验证和完善分层治疗策略生存延长和治愈的可能性），不断验证和完善分层治疗策略生存延长和治愈的可能性），不断验证和完善分层治疗策略争议的结论远未达到，同时针对于争论的研究将进一步促进争议的结论远未达到，同时针对于争论的研究将进一步促进争议的结论远未达到，同时针对于争论的研究将进一步促进争议的结论远未达到，同时针对于争论的研究将进一步促进MMMM治治治治疗和疾病生物学特性研究的不断进展疗和疾病生物学特性研究的不断进展疗和疾病生物学特性研究的不断进展疗和疾病生物学特性研究的不断进展 THANKSTHANKS！欢迎交流和合作！