双重包被恩诺沙星在猪场的应用.doc

双重包被恩诺沙星在猪场应用的研究
无锡正大生物技术研究所 武志勇

图1.恩诺沙星分子结构图
恩诺沙星(Enrofloxacin)是世界上第一个动物专用的氟喹诺酮类药物,具有抗菌谱广、杀菌活性强、体内分布广泛等特点,在预防和治疗动物细菌性疾病和支原体感染方面取得良好的效果。由于恩诺沙星的广谱抗菌和独特的杀菌抑菌机理，其在猪疾病防治中有着重要的作用。但由于恩诺沙星本身具有强烈的刺激性苦味，而针剂的使用不便和较高的成本，限制了其在猪病治疗中的应用。当前为解决猪料中添加恩诺沙星影响猪采食，饲料投药不便的缺点，许多兽药生产厂家采取了多种工艺对恩诺沙星进行了包被，一定程度上降低了其对适口性的影响，但由于对恩诺沙星的药理、药性缺乏必要的系统研究，很多兽药生产厂家对恩诺沙星的包被处理往往顾此失彼，实际使用效果不佳。随着应用研究的深入，研发能更好的发挥恩诺沙星药理、药性，提高恩诺沙星在猪场使用的便利性和有效性的包被工艺和技术是以后的发展方向。
1. 恩诺沙星药理特点
恩诺沙星为环丙沙星的乙基化合物，又名乙基环丙沙星，为兽医专用的第三代氟喹诺酮类广谱杀菌药，对静止期和生长期的细菌均有效。其杀菌活性依赖于浓度，敏感菌在接触本品后20~30min内死亡。本品对多种革兰氏阴性菌和球菌有良好的抗菌活性，对绝大多数敏感菌株的MIC均低于1μg/mL。国内报道对猪主要病原的MIC（μg/mL）分别为金黄色葡萄球菌0.2~0.4，猪链球菌0.8，大肠杆菌0.05~0.4，沙门氏菌0.05~0.2，猪支原体0.04。此外，对增效磺胺耐药菌、青霉素耐药金黄色葡萄球菌及泰乐菌素或泰妙菌素耐药支原体均有效。
恩诺沙星在体内的药物动力学特征是：内服及肌肉注射后吸收迅速，血中药物浓度和组织药物浓度的峰值均高于大多数病原菌和支原体MIC的几倍至几十倍，消除半衰期较长，体内分布广泛，表观分布容积大。恩诺沙星最具有吸引力的药物动力学特征是它们的分布容积(Vd)大。Scheer(1987)报道猪以2.5 mg/kg的剂量肌注恩诺沙星1 h及4 h组织中的药物浓度(μg/g)分别是：肺2.7、1.0，肾2.6、1.1，肝1.7、0.7，脾1.8、0.6，皮肤1.1、0.5，脂肪1.1、0.3，肌肉2.0、0.7，脑1.1、0.2，肋骨1.9、0.7，淋巴结4.1、1.2，心脏1.9、0.7，卵巢/睾丸1.7、0.7，鼻粘膜1.8、1.5，而血清中则为0.8及0.4μg/mL，胆汁3.9及4.0μg/mL，尿液11.5及10.7μg/mL。由此可见，除了脑、神经系统和皮肤外其他组织的药物浓度均高于血清。由于恩诺沙星具有特殊的药物动力学特征，使用恩诺沙星成为治疗深部组织感染、肺部感染(各种肺炎)和脓皮病的首选抗菌药物，特别是在肺和泌尿生殖道能达到高浓度，因此，它广泛用于治疗动物的呼吸道疾病、泌尿生殖道感染和支原体病。此外恩诺沙星可在吞噬细胞内聚集，是血浓度2~8倍，自炎症部位迅速释放出来，起到消炎杀菌的作用。
恩诺沙星对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均显示明显的抗菌药后效应（PAE）,且呈浓度依赖性，即药物浓度越大，PAE越长。以2MIC接触以下细菌2h的PAE分别为巴斯德氏菌1.94h、猪支气管肺炎博德特氏菌1.95h、猪胸膜肺炎放线杆菌3.29h。恩诺沙星在动物体内代谢较为复杂，可不同程度地脱乙基代谢为环丙沙星。由于环丙沙星对畜禽多种致病菌的抗菌活性要强于恩诺沙星，因此在估计血浆及组织中恩诺沙星活性时要同时考虑恩诺沙星及环丙沙星的浓度。恩诺沙星及其代谢物环丙沙星在动物体内共同作用是本药的最大特点，也是此药效果优于其他同类药物并且在动物中广泛应用的一个重要原因。
2. 普通包被恩诺沙星存在的问题
目前许多兽药厂未对恩诺沙星理化性质、药理、药性进行系统的研究，采用一般常用的湿法挤压制粒后，滚涂或喷涂包衣剂的方法进行包被。也有的兽药厂直接将包衣剂与恩诺沙星混合后，简单挤压制粒，作为包衣恩诺沙星进行销售。因此目前市场上的普通包被恩诺沙星存在以下几个问题。
第一、无法保证完全包被，导致猪的拒食。普通的包被工艺通过制粒后进行滚涂或喷涂包衣剂，因此很难保证100%的包被效果，因此就会出现有时候猪采食，有时候猪不采食。此外，偶尔猪把包被颗粒咬碎时，也会产生苦味，造成猪拒食。特别是有的厂家直接将包衣剂与恩诺沙星混合后制粒包衣的产品，根本无法消除恩诺沙星刺激性的苦味，猪会直接拒食。
第二、采用普通包衣剂，在水中溶解。普通的包衣材料都是水溶性的，在猪嘴里或胃里可以溶解，或者如果猪边吃料边喝水时，包衣剂在嘴里会溶解，释放恩诺沙星的强苦味。此外如果采用湿料饲喂时，也会将包被材料溶解。因此此类包被的恩诺沙星，在采用湿料饲喂时，会拒食，在饲喂干料时也会因为部分药物在猪口腔中溶解，导致猪拒食或采食下降。此外，药物在猪胃中溶解会造成猪的反胃，呕吐等症状。
第三、工艺简单，无法掩盖异味。恩诺沙星除苦味外还有一种特殊的不良气味，但人的嗅觉无法辨别，而猪的嗅觉是人的几百倍，特别是小猪非常敏感。而常规包被工艺无法掩盖异味，会导致猪采食量下降，特别是对仔猪的采食量影响很大。猪生病后一般都食欲不佳，如果饲喂此类包被恩诺沙星，会更加影响猪的食欲，使采食量大幅下降。
第四、崩解缓慢，生物利用度低。普通包被的恩诺沙星，在制粒过程将恩诺沙星粉末和淀粉、糊精通过湿法挤压制粒的工艺进行制粒的，粒子密度大，非常结实，在动物肠道内崩解缓慢而且不完全，吸收缓慢，药物浓度不能迅速上升，吸收利用率低。而恩诺沙星杀菌活性依赖于浓度，属于浓度依赖型抗菌药。因此这类包被恩诺沙星生物利用度很低，为达到疗效，必须加大剂量使用。如有的厂家50%包被恩诺沙星猪疾病预防每吨饲料加400g，饲料药物浓度达200ppm，治疗还需加量。而恩诺沙星在猪病防治中以每1kg体重2.5mg～5.0mg计，饲料药物浓度达50-100ppm即可。
3. 双重包被工艺在包被恩诺沙星生产中的应用研究
近年来，有的兽药企业开发出了针对恩诺沙星的双重包被工艺，采用人药包衣工艺中的喷雾包埋和肠溶包衣两大技术对恩诺沙星进行包衣。一重包衣将恩诺沙星溶解于特殊的有机溶剂，然后和包衣剂同时喷雾，恩诺沙星进行顶喷，包衣剂进行底喷，利用包衣剂和有机溶剂的亲和力和表面张力，包衣剂将恩诺沙星进行包埋。二重包衣将上一道工序中包埋的微粒子在一步制粒机中制粒，使每个颗粒中大约含400-600个微粒子，一步制粒的同时，喷涂粘结剂和肠溶包衣剂进行肠溶包衣。此外，此项工艺在二重包衣工艺后还可以喷涂诱食剂掩盖恩诺沙星的不良气味，达到诱食目的。
通过双重包被的恩诺沙星具有下列特点：
第一、 包被完全，适口性好。双重包被工艺中一重工艺喷雾包埋是利用有机分子间亲和力和溶液的表面张力进行包被，比机械滚涂或喷涂包被更完全，而且达到了真正的微囊化。通过二重包衣后，包被程度完全达到了100%，工艺更加稳定。此外，再通过喷涂诱食剂，掩盖恩诺沙星不良气味，使药物适口性更好，还具有诱食功能。不仅不会降低采食量，还可以提高仔猪和病猪的采食量。
第二、 在肠道中溶解，给药更方便，不良刺激更小。通过肠溶包被后，药物在动物口中、胃中都不溶解，在进入动物十二指肠后才开始崩解、溶化。因此，在猪场给药中，不论混饲干料、湿料都不影响适口性，给药更加方便。另外猪采食后不会造成反胃、呕吐等不良反应。
第三、 药物吸收迅速、完全，生物利用度高。在双重包被工艺中，一重包被剂和溶剂均为有机物。二重包被制粒中采用沸腾粘结制粒，未进行挤压，粒子密度小，容易崩解。因此，药物在进入十二指肠后，肠溶包衣剂溶解，颗粒迅速崩解，每个颗粒释放出400-600个微粒子。由于一重包衣中采用的材料为有机物质，微囊粒子更容易与肠粘膜结合，使药物迅速通过脂质生物膜转运系统，药物吸收迅速、完全，试验证明，动物采食后1个小时即可达到血药峰值。
4. 双重包被恩诺沙星在猪场的应用

由于恩诺沙星的抗菌谱广，因此许多由细菌感染引发的猪病都可以用恩诺沙星来治疗，生产实践中应用比较广泛的几种治疗方案为：用恩诺沙星治疗由副猪嗜血杆菌、支原体（耐泰妙菌素）、多杀性巴氏杆菌、胸膜放线杆菌等引起的肺部感染和猪喘气病；用恩诺沙星配伍中药黄芩解毒散治疗由大肠杆菌、沙门氏菌、梭菌、病毒等引起的猪肠道疾病和传染性胃肠炎；采用恩诺沙星配合清解合剂（君安康）治疗由圆环病毒2型和葡萄球菌混合感染引起的幼猪渗出性表皮炎，疗效显著；采用恩诺沙星配合阿莫西林和维生素E治疗因饲养管理不当、应激、乳房炎、产后感染等诸多因素均能引发的母猪产后缺乳或无乳症等。另恩诺沙星还可与其他抗生素、中草药、营养添加剂等配伍治疗猪的混合感染，恩诺沙星与氨基糖苷类、头孢菌素类、青霉素类、磺胺类药物等配伍有协同抗菌作用。但注意与四环素类、呋喃类、罗红霉素、氨茶碱、金属阳离子类配伍疗效降低或拮抗。

参考文献：略。