纳洛酮冷冻干燥程序设定.doc

纳洛酮冷冻干燥程序设定
问题一：
2010.9.25前生产的2批
1、预冷：降温3h左右到—40℃，再保温2h；
2、用18h从—40℃升温至—20℃；再保温2h
3、用10h从—20℃升温至0℃，再保温2h；
4、用8h从0℃升温至30℃，再保温4h；
5、充氮：在30℃保温4h中，保温2h后充氮1次，保温3h后充氮1次，保温4h后充氮1次，每次充氮3kg.
6.压塞时真空度1.5Pa
7. 压塞后出箱前曾对洁净区进行清场，且开空调制冷等（目的是为下一批次生产争取1天的时间）
（备注：整个冻干过程用时49h。充氮的目的主要置换冻干机干燥箱腔体内的空气，以至在冻干结束时达到去除水珠挂瓶壁问题，但未达到目的。）
2010年9月26日生产的1批变化因素有（红色表示）
1、预冷：降温3h左右到—40℃，再保温2h；（5h）
2、用18h从—40℃升温至—20℃，再保温2h；(20h)
3、用10h从—20℃升温至0℃，再保温2h；(12h)
4、用8h从0℃升温至30℃，再保温4h，然后降温至20℃，用时1.5 h。(13.5h)
5、在保温、降温5.5h过程中一直通过渗气阀充氮
6. 压塞时真空度179.5 Pa
7. 压塞后出箱前未对洁净区进行清场，且未开空调制冷等
（备注：整个冻干过程用时50.5h。充氮的目的主要置换冻干机干燥箱腔体内的空气，以至在冻干结束时达到去除水珠挂瓶壁问题，但达到目的。）

问题二：
1. 成品储存一定时间后PH值上升，含量下降，同时伴随着杂质峰增多。
解决方法：加了6个ppm的EDTA作抗氧剂作稳定剂。加EDTA后产品的含量是否会下降，PH值是否仍会上升，尚待观察。

预 冻
要点：
1、预冻的目的也是为了固定产品，以便在真空下进行升华。如果没有冻实。则抽真空时产品会冒出瓶外来，没有一定的形状；如果冷的过低，则不仅浪费了能源和时间，而且对某些产品还会降低存活率。
2、预冻之前应确定三个数据。其一是预冻的速率，应根据产品不同而试验出一个最优冷冻速率。其二是预冻的最低温度，应根据改产品的共熔点来决定，预冻的最低温度应低于共熔点的温度。其三是预冻的时间，根据机器的情况来决定，保证抽真空之前所有产品均已冻实。不致因抽真空而冒出瓶外，冻干箱的每一板层之间，每一板层的各部分之间温差越小，则预冻的时间可以相应缩短，一般产品的温度达到预冻最低温度之后1－2小时即可开始抽真空升华。
3、降温3h左右到—40℃，再保温1～2h即可开始抽真空升华（我方产品纳洛酮）。

升华干燥（第一阶段）
要点：
1、用11h从—40℃升温至 -25℃，再保温2h（我方产品纳洛酮）。
2、当冻干箱内的真空度降至10Pa可根据制品要求而定）以下，就可以开始给制品加热，为产品升华提供能量，且冻干箱内的真空度应控制在10-30Pa（0.1～0.3毫巴）之间最有利于热量的传递，利于升华的进行。
压强低当然有利于产品内冰的升华。但由于压强太低时对传热不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。实验标明：在冻干箱的压强低于0.1毫巴时，气体的对流传热小到可以忽略不计；而压强大于0.1毫巴（即冻干箱的真空度）时，气体的对流传热就明显增加。在同样的板层温度下，压强高于0.1毫巴时，产品容易获得热量，因而升华速率增加。但是，当压强太高时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量降减少。于是产品自身的温度上升，当高于共熔点温度时，产品将发生熔化，造成冻干失败。
冻干箱的合适压强一般认为是在0.1～0.3毫巴之间，在这个压强范围内，既利于热量的传递又利于升华的进行。超过0.3毫巴时，产品可能熔化，此时应发出真空报警信号，切断对产品的加热，甚至启动冷冻机对冻干箱进行降温，以保护产品不致发生熔化。
4、干燥速率：每瓶内的装量（正常的干燥速率大约为1mm/h）
5、第一阶段干燥结束可以通过以下现象判断：
（1）干燥层和冻结层的交界面到达瓶底并消失。
（2）产品温度上升到接近产品共溶点的温度。
（3）冻干箱的压力和冷凝器的压力接近，且两者间压力差维持不变。当关闭干燥室与冷凝器之间的阀门时，压强上升速率与渗漏相压器近（需要预先检查渗漏的速率）。通常在此基础上还要延长30分钟到1小时的时间再转到第二步干燥，以保证没有残留的冰。

解析干燥（第二阶段）
要点：
1、-20℃升温至30℃要？h，再保温4～6 h（我方产品纳洛酮）
2、解析干燥也称第二阶段干燥。在第一阶段干燥结束后，产品内还存在10%左右的水分吸附在干燥物质的毛细管壁和极性基团上，这一部分的水是未被冻结的。
3、为了改进冻干箱传热，使产品温度较快地达到最高允许温度，以缩短解析干燥阶段时间，要对冻干箱内的压强进行控制，控制的压强范围在15～30Pa（0.15～0.3毫巴）之间。产品温度到达许可温度之后，为了进一步降低产品内的残余水份含量，需要恢复高真空度，同时，冷凝器由于负荷减少也达到了极限低温，这样冻干箱和冷凝器之间水蒸气压力差达到了最大值。这种状况非常有利于产品内残余水份的逸出。
4、产品温度到达许可温度之后，一般过程再维持需要4-6小时
5、把制品温度加热到其允许的最高温度以下（产品的允许温度视产品的品种而定，一般为25℃-40℃左右。病毒性产品为25℃，细菌性产品为30℃，血清、抗菌素等可高达40℃），维持一定的时间（由制品特点而定），使残余水分含量达到预定值，整个冻干过程结束。
6、是否结束冻干的判断方法如下：
产品温度已达到最高许可温度，并在这个温度保持2h以上的时间；关闭冻干箱和冷凝器之间的阀门，注意观察冻干箱的压力升高情况（这时关闭的时间应长些，约30-60s）。如果冻干箱内的压力没有明显的升高，则说明干燥已基本完成，可以结束冻干。如果压力有明显升高，则说明还有水份逸出，要延长时间继续进行干燥。直到关闭冻干箱冷凝器之间的阀门之后无明显上升为止。

2010年9月25日