肝脏MRI造影剂研究现状及发展方向.doc

四川大学华西医院　　宋 彬　　　

肝脏磁共振造影剂的作用就是通过与肝内靶细胞的特异性结合，摄取或在肝内不同组织中的特异性分布，提高对肝内微小病变的检出率和定性诊断的准确性。
强大的磁力活性，良好的安全属性和高选择性的生物分布，是所有肝脏磁共振造影剂都应该具备的三大特性。所谓高选择性的生物分布，体现在肝脏内不同组织或细胞对某种磁共振造影剂的摄取或清除存在着程度上的不同，空间分布上的差异和时间上的先后不一，这种在程度、空间和时间的选择性即构成肝脏磁共振造影剂的工作基础。相应的，有关的磁共振扫描序列也应该依据所用的磁共振造影剂的不同特性来设计。以求最佳的反映，它们在肝脏内高选择性的生物分布特点，提高磁共振准确检测和正确诊断肝内病变，主要是灶性肝脏病变的能力。
根据磁共振造影剂对组织驰豫时间，磁力作用的不同可把它们分为T1或顺磁性的造影剂和T2或超顺磁性造影剂两大类。有些磁共振造影剂既可以影响T1驰豫时间，又可影响T2驰豫时间。T1造影剂缩短肝脏组织的横向弛豫时间，增加肝脏组织在T1加权像上的信号强度，故又称为正向强化造影剂。与此相反，T2造影剂通过缩短肝脏组织的纵向驰豫时间，降低肝实质在T2加权像上的信号程度，因而又称为负向强化或“黑化”造影剂。
下面就上述四类肝脏磁共振造影剂的构成、作用机制，临床应用以上特点等做一总结，并扼要地介绍肝脏磁共振造影剂今后发展的方向。
一、细胞外间隙分布的造影剂
细胞外间隙分布的磁共振造影剂以Gd-DTPA为代表，磁类钆螯合物是最早研制出来的肝脏顺磁性的肝脏磁共振造影剂。目前已经广泛地应用于临床工作，包括离子型的Gd-DTPA、Gd-DOTA以及新近开发的一些非离子型的含钆造影剂。
与血溶性含碘CT造影剂相似，钆螯合物经血液到达肝脏后，即快速渗透过肝内毛细血管网而分布于细胞外间隙内，并迅速达到平衡状态。最终迅速达到平衡状态的特性：一方面要求使用各种磁共振快扫序列，如：FLASH、Turbo-FLASH等，这使得它在提高磁共振对肝内病变检测率方面的作用受到一定限制。因为可供磁共振采集有效数据的时间太短，另一方面，又使得肝脏动态磁共振扫描成为可能。由此，通过动态观察肝内病灶强化方式的演变过程来判断它们的血供情况，十分有利于病灶的定性诊断。
1、大多数的肝血管瘤早期即出现病灶周围新的结节样强化，随后呈现造影剂的向心性充盈现象，整个病灶可出现完全地均匀强化，或仅中心纤维部分保持基信号。在延迟扫描相上，病灶呈现持续性的强化特点。

肝血管瘤Gd-DTPA增强扫描
2、灶性结节样增生FNH常常出现显著的早期强化，但持续时间较短，比较有特征性的表现是：病灶中心斑痕部分在早期无强化，为低信号，而在延迟相上，出现延迟强化的现象，为高信号，与病灶周围部分已经为低信号的组织形成了鲜明的对比。
3. 肝脓肿周围出现环状强化以及病灶类分隔和隔膜的强化，较具有特征性。
二、作用于网状内皮细胞系统的造影剂
血液中的颗粒物质都是通过人体网状内皮细胞系统的细胞吞噬作用来清除掉的。这些吞噬细胞分布于肝脏、脾脏、骨髓和淋巴节类。其中在肝脏内起作用的主要是内皮细胞和枯否细胞。具有正常吞噬功能的网状内皮细胞只存在于正常肝实质内，而在肝内病灶组织中则没有或极少。这就是这类磁共振造影剂在肝内呈现选择性生物分布的基础。这类造影剂主要是超顺磁性氧化铁颗粒。主要包括：
AMI-25(即ferumoxides)v
SHU 555Av
AMI-227(ultrasmall SPIO，简称USPIO)v
这类造影剂易被网状内皮细胞所吞噬，很快(10～16分钟)从循环血液中清除掉，而从肝脏吞噬细胞内完全排除需要4～8天。
由于病变组织病变组织不含吞噬细胞或吞噬细胞功能异常，不受SPIO的影响，维持原有的信号，而成为相当于背景肝高信号的病灶，大大增强了病灶与背景肝的对比，因而，能显著得提高肝内病灶的检测率。——相对于背景肝呈高信号SPIO的主要作用机理在于缩短T2驰豫时间，降低肝实质在T2加权像上的信号强度即“黑肝”效应(Liver blackout)。SPIO颗粒造成磁场的不均匀性，因而缩短T2驰豫时间，降低肝实质在T2加权像上的信号强度，产生“黑肝”效应，不含吞噬细胞或吞噬细胞功能异常的病变组织，则不受SPIO的影响。维持原有的信号，而成为相当于背景肝高信号的病灶，大大增强了病灶与背景肝的对比，因而，能显著得提高肝内病灶的检测率。需要指出的是，SPIO对T1驰豫时间也有影响，特别是在静脉给药的初期，SPIO可以明显缩短T1驰豫时间，增加T1加权相上的肝脏信号强度，不过这种T1增强效应持续时间较短。

肝腺瘤SPIO增强扫描

HCCSPIO增强扫描

肝转移癌SPIO增强扫描 普通T2加权像 SPIO增强T2加权像
许多报道均证实SPIO能够显著提高MRI 对肝内病灶的检测率，影响SPIO对肝内病灶的定性诊断准确性的因素主要包括一下3点：
● 程度严重的肝硬化
● 某些分化程度高的HCC病灶
● SPIO的早期T1效应
在SPIO增强扫描序列的选择上宜选择对磁场不均匀性比较敏感的T2 加权序列：SE序列、T2*加权GRE序列、EPI。而T2 加权FSE和长回波重T2 加权序列效果不佳。
三、肝细胞特异性造影剂
肝细胞特异性磁共振造影剂为水溶性顺磁性分子，由肝细胞摄取，并在肝细胞内滞留相当一段时间，再通过胆汁排泄至消化道，故又称为肝胆性的磁共振造影剂。目前有三种此类造影剂正在进行或已经完成临床三期实验研究。主要包括：锰-DPDP、钆-BOPTA、钆-EOB-DTPA。
锰的螯合物结构DPDP与维生素B6的化学结构极为相似，通过肝细胞膜上的维生素B6通道转运入肝细胞内。钆-BOPTA和钆-EOB-DTPA，均是通过肝细胞膜上的有机阴离子转运系统，即胆色素转运系统进入肝细胞内。它们在肝细胞内可滞留数小时至24小时，为磁共振提供了一个相当长的扫描时间窗。
锰和钆均为顺磁性物质，主要作用于T1驰豫性，缩短T1驰豫时间，在T1加权像上增强肝脏信号。可以看出，这类磁共振造影剂的作用依赖于具有正常功能的肝细胞。若病灶内没有正常功能的肝细胞，则不出现强化现象。这就是肝细胞特异性磁共振造影剂的作用机理，在磁共振扫描序列应该选择T1加权序列。
1、Mn－DPDP
静脉缓慢注药后10分钟肝脏达到强化高峰，并一直持续4小时左右。能使肝实质显著强化，肝内非肝细胞性病灶，如肝血管瘤、肝转移性肿瘤、胆管细胞癌、淋巴瘤、肝囊肿等，由于不能摄取Mn－DPDP而保持原有信号。因此，病灶与背景肝对比增加，病灶明晰性增加，及益于提高肝内病灶的检测率。另外由于胆道梗阻将影响锰-DPDP的排泄和导致肝实质持续强化等改变。少数转移灶可出现灶周淡薄的环状强化，在24小时延迟像上更明显，这与恶性细胞向灶周肝实质内浸润生长、正常肝细胞受压迫及局部的胆汁淤滞等有关系。
不同的病变灶Mn－DPDP强化方式有所不同。
（1）均匀强化，与背景肝的信号差别小
肝再生结节、腺瘤、大多数的FNH，含正常功能的肝细胞的局灶病变。因而，出现病灶的均匀强化现象，使得它们与背景肝的信号判别较强化前减少。FNH则中心斑痕不强化，易于显示。
（2）较背景肝呈相对高信号强化表现
肝硬化对肝细胞摄取Mn－DPDP有影响，此时背景肝强化程度降低，肝硬化再生结节强化程度相对增高。
（3）均匀或不均匀强化，信号低于背景肝
HCC强化程度与病灶的分化程度和血供情况有关——分化程度高和新生血管多的病灶强化程度也高。HCC、胆管细胞性肝癌、转移癌等，不含正常功能肝细胞或肝细胞功能受损，因此显像时呈现均匀或不均匀强化，信号低于背景肝。

（2）肝细胞特异性钆螯合物MR造影剂
钆螯合物MR造影剂包括Gd－BOPTA和Gd－EOB－DTPA。作为肝细胞特异性MR造影剂，对肝细胞的影响与Mn－DPDP基本一致，还能像Gd－DTPA一样，用作T1增强的肝脏动态MR扫描也能作为MR胆道造影剂。
扫描方案。静脉团注造影剂后5分钟内先作肝脏的T1加权动态磁共振扫描，了解病灶的血供特点，然后在20到30分钟后再作T1加权的磁共振扫描，以划分病灶为肝细胞性或非肝细胞性，二者结合分析将极大的提高定性诊断的准确性和可能性。
四、血管内或血池性的磁共振造影剂
血管内或血池性的造影剂。实际上尽管通过静脉给药的所有磁共振造影剂都会或多或少地影响循环血液的磁共振信号强度，但由于它们在血液中停留时间太短，而不能被称为血管内造影剂。相反，前面提到的超微粒SPIO由于其颗粒直径只有17到20纳米，因而能在血液中循环时间相当长，而不被网状内皮细胞所清除，因此，USPIO又被称为血管内的磁共振造影剂，它的最终清除主要是通过骨髓和淋巴结内的吞噬细胞来完成的。
由于USPIO颗粒较小，除了与其他SPIO相同有缩短T2驰豫时间外，它还可以影响T1驰豫时间，因此，USPIO既是T2造影剂，在T2加权像上降低背景肝实质的信号强度，同时，又是T1造影剂，在T1加权像上增加背景肝实质信号强度。
在早期的T1加权像上肝血管、肝实质、肝血管瘤均显示强化现象，转移性的肿瘤和HCC要么不强化，要么因为瘤中丰富血管的缘故而出现周围性的环状强化。在T2加权像上，肝实质、肝血管和肝血管瘤的信号强度都明显降低，而肝实质性肿瘤，特别是肝转移灶则没有信号改变，使病灶与背景肝对比增加。
五、肝脏MR造影剂发展前景
目前在研的肝脏MR造影剂主要有四个方向：
新型超顺磁性MR 造影剂，如：脂质体SPIO(liposomal SPIO)、单晶体氧化铁纤多聚体(MION)。
新型顺磁性MR造影剂，如：采用各种包壳的钆螯合物：白蛋白－钆螯合物，右旋糖苷－钆螯合物，多赖氨酸－钆螯白物等。
新型USPIO颗粒，与肝细胞膜上乏唾液葡萄糖蛋白受体结合的USPIO颗粒。
以免疫性物质介导的肝脏肿瘤特异性MR造影剂，如：与单克隆抗体结合的钆螯合物， 与免疫球蛋白结合的MION。
肝脏MR造影剂的研发要充分利用肝脏细胞的多样性和细胞膜上的各种转运通道和受体，这些造影剂与肝内的靶细胞，包括肝细胞、胆管细胞、吞噬细胞、肿瘤细胞等，特异性地结合或被细胞特异性地摄取，以达到解决肝内病灶定性诊断的难题。各种肝脏MR造影剂的应用将大大提高MR 对肝脏灶性病变的检测率及定位、定性诊断的准确性和可靠性。