长期毒性作用及其试验方法PPT文档.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第十,五,章,长期毒性作用及其试验方法,long-term toxicity impact,and test method,2025/1/4 周六,1,第一节 基本概念和目的,第二节 试验设计原则及方法,2025/1/4 周六,2,第,一,节,基 本,概,念,和,目 的,2025/1/4 周六,3,长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大,剂量的药物所引起的中毒效应,，,为观察这种中毒效,应而设计的毒理学试验称之为,长期,(,慢性,),毒性,试验,。,一、定义,急性毒性试验,是为观察,和评价急性毒性的,有害作用,或中毒反应,而设计的一种毒理学试验,。研究药物一次或,24,小,时内多次给予,受试,药物,后，一定时间内,所产生的,毒,性,反应,。,2025/1/4 周六,4,5,/20,1,2,3,给,药,的,期,限,不,同,长期毒性试验与急性毒性试验,的根本差别,2025/1/4 周六,5,6,/20,1,2,3,给,药,的,期,限,不,同,给,药,的,剂,量,范,围,不,同,长期毒性试验与急性毒性试验,的根本差别,2025/1/4 周六,6,蓄积作用,(accumulation action),当较长时间连续、反复给药,时，如果,给药的时间间隔和剂量超过机体消除药物的能力,，就会,出现药物进入机体的速度,(,或总量,),超过排除的速度,(,或总量,),的现象,，此,时药物就有可能在体内逐渐增加并贮存起来,，即,蓄积作用,。,2025/1/4 周六,7,蓄积作用,的表现形式,作用量积蓄,功能性蓄积,2025/1/4 周六,8,9,/20,1,2,3,给,药,的,期,限,不,同,给,药,的,剂,量,范,围,不,同观,察,的,毒,效,应,不,同,长期毒性试验与急性毒性试验,的根本差别,2025/1/4 周六,9,二、目的与意义,2025/1/4 周六,10,1,预测受试物可能引起的临床不良反应,2,判断受试物反复给药的毒性靶器官或组织,提示临床试验中需重点监测的指标,4,3,推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围,为临床试验中的解毒或解救措施提供参考,5,长期毒性试验的目的,2025/1/4 周六,11,了解实验动物能耐受的最大剂量，找出完全无毒的安全界量，这个界量是判断一个待选新药是否有进一步开发研究的价值以及能否过渡到临床试用的重要依据，同时，也可为其它毒性实验和临床初始剂量的选择提供依据因此长期毒性试验是临床前安全性评价的主要内容，它与急性毒性试验、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系，是新药报批临床时重点审评项目之一，是药物从药学研究进入临床试验的重要环节。,长期毒性试验的,意义,2025/1/4 周六,12,第二节,试,验,设,计,原,则,及,方,法,2025/1/4 周六,13,一、一般原则和要求,基本原则,全面、严谨、合理,整体性,随机,、,对照,、,重复,2025/1/4 周六,14,一、一般原则和要求,基本原则,整体性,长期毒性试验不能与药效学、药代动力性和其他毒理学研究割裂，试验设计应充分考虑其他药理毒理研究的试验设计和研究结果。长期毒性试验的结果应该力求与其他药理毒理试验结果互为印证、说明和补充。,2025/1/4 周六,15,一、一般原则和要求,总体,原则,选用两种实验动物,三个剂量,给药途径应与临床拟用途径相同,2025/1/4 周六,16,一、一般原则和要求,总体,原则,至少在两种动物体上进行,，,兼顾雌雄性别。,选用两种实验动物,2025/1/4 周六,17,一、一般原则和要求,总体,原则,三个剂量,剂量至少分为高、中、低三个档次,。,高剂量组应能充分反映药物的毒性,，,低剂量组不出现毒性反应。,同时设一溶剂,(,或赋,形,剂,),对照组或已知药物毒性对照组。,2025/1/4 周六,18,一、一般原则和要求,总体,原则,给药途径应与临床拟用途径相同,口服给药大鼠一般常用灌胃，灌胃的容量为每天,12ml/100g,，也可将受试药物混在饲料或水中给予，但要保证每只动物按规定剂量在一定时间内服入，静脉注射大鼠时可采用腹腔代替，各剂量组采用等容量不等浓度给药。特殊情况另作说明。,2025/1/4 周六,19,理想动物的标准：,对受试物的生物转化与人体相近；,对受试物敏感；,已有大量历史对照数据。,二、实验动物,2025/1/4 周六,20,我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物,一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。,1.,种类及品系,二、实验动物,2025/1/4 周六,21,我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物,一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。,1.,种类及品系,二、实验动物,Wistar,大鼠,SD,大鼠,近亲繁殖鼠？,杂交鼠？,2025/1/4 周六,22,我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物,一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。,1.,种类及品系,二、实验动物,一类新药：,Beagle,犬,二类新药：杂种狗,2025/1/4 周六,23,我国药政部门规定的基本原则是选用两种动物,一种为啮齿类，首选大白鼠；另一种为非啮齿类，首选狗。,1.,种类及品系,二、实验动物,在吸入给药时，猴是首先推荐的动物，因为它在呼吸系统的解剖学和生理学方面比其它动物更接近人类。,如研究计划生育用药，应选择猴或其他大动物。,2025/1/4 周六,24,25,26,Beagle,犬：原产英国，纯种小猎兔犬,Beagle,犬的特点：体型小,毛短,性情温和,亲人,抗病力强,缺点：价格昂贵,2025/1/4 周六,27,2.,起始月,(,周,),龄,一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物,。,二、实验动物,2025/1/4 周六,28,2.,起始月,(,周,),龄,一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物,。,二、实验动物,长期毒性试验的给药期限较长,；,1,3,原因,：,年龄较大的动物反应性降低,存在许多发性疾病干扰试验结果。,处于生长发育阶段的动物对药物的毒性反应较敏感,；,2,3,2025/1/4 周六,29,啮,齿类动物最好在断奶后不久即开始给药,大鼠,起始周龄,要求在,6,8,周龄,；,如果试验周期,超过,3,个月以上，则,将起始周龄降至,5,6,周龄,。,狗的起始月龄为,6,月龄,，,一般不超过,12,月 龄,；,如选用杂种狗,，,起始年龄可稍大些,，,但也不能超过,5,年。,二、实验动物,2.,起始月,(,周,),龄,2025/1/4 周六,30,起始体重应在体重均值,20%,的范围内,。,二、实验动物,2.,起始月,(,周,),龄,2025/1/4 周六,31,3.,性别及数量,（,1,）性别,二、实验动物,一般来讲是兼用两种性别的动物，每个剂量组中,雌雄性别的动物数必须一致。,2025/1/4 周六,32,在特殊情况下如药物对雄性（或雌性）生殖,细胞的毒效应已确知，或者急性试验已证明药物,对雌雄两性动物的毒性有明显差别时，就应主要,选用敏感性别的动物进行试验。,二、实验动物,3.,性别及数量,（,1,）性别,2025/1/4 周六,33,超过,90,天的试验,啮齿类动物每组至少,40,只（雌雄各,20,只）；,非啮齿类每组,810,只（雌雄各,45,只）。,90,天以内的试验,啮齿类动物每组至少,20,只（雌雄各,10,只）；,非啮齿类每组,46,只（雌雄各,23,只）；,二、实验动物,3.,性别及数量,（,2,）数量,2025/1/4 周六,34,超过,90,天的试验,啮齿类动物每组至少,40,只（雌雄各,20,只）；,非啮齿类每组,8-10,只（雌雄各,45,只）。,90,天以内的试验,啮齿类动物每组至少,20,只（雌雄各,10,只）；,非啮齿类每组,46,只（雌雄各,23,只）；,二、实验动物,3.,性别及数量,（,2,）数量,指导原则,：一般大鼠为雌、雄各,30,只，,Beagle,犬或猴各,36,只。,2025/1/4 周六,35,4.,饲养管理,严格控制环境条件，避免不必要的干扰因素是非常重要的。,二、实验动物,2025/1/4 周六,36,酮症酸中毒,室内温度,饲料或饲料配方,湿 度,光 照通风条件,饮水质量,环境因素,4.,饲养管理,二、实验动物,2025/1/4 周六,37,酮症酸中毒,室内温度,饲料或饲料配方,湿 度,光 照,通风条件,饮水质量,环境因素,4.,饲养管理,二、实验动物,啮齿类动物,适宜温度为,1827,。,相对湿度为,40%70%,。,光照宜持续,12,小时明亮，,12,小时黑暗。,通风条件良好。,所用饲料应符合动物的营养标准。,雌雄动物应分开饲养，每笼不宜超过,5,只,2025/1/4 周六,38,酮症酸中毒,室内温度,饲料或饲料配方,湿 度,光 照,通风条件,饮水质量,环境因素,4.,饲养管理,二、实验动物,犬,单笼饲养，定量喂食。,Beagle,狗实验前至少驯养,12,周,;,杂种狗应先检疫，驱虫。,2025/1/4 周六,39,三、给药期限,按我国药政管理部门的要求，长期毒性试,验的给药期限一般为临床疗程的,34,倍时间。,创新药品试验周期应不少于,90,天，超过,180,天,的新药可以在试验开始,90,天后，同时进行,I,期临,床试验。,2025/1/4 周六,40,我国药政部门关于一般药物重复给药毒性试验期限的规定,临床拟用 毒性试验期限,给药时间 啮齿类动物 非啮齿类动物,5,天,2,周,2,周,2,周,1,月,1,月,2-4,周,3,月,3,月,1-3,月,6,月,6,月,3,月,6,月,9,月,每天给药最好固定时间。,2025/1/4 周六,41,四、剂量水平的选择,三个剂量组是必不可少的：,一个是足以引起明显的毒性反应的高剂量，但死亡率应控制在,20%,以内；,第二个是不引起毒性作用的低剂量,(,一般为动物有效剂量或临床治疗量的,23,倍,),；,为表明毒性作用的量,效关系，在上述两个剂量之间插入一个,(,或多个,),中间剂量。,中剂量按 计算,2025/1/4 周六,42,在选择合适的剂量时还应考虑到：,药物在体内的生物蓄积作用。对于高蓄积性药物应适当减少其剂量，否则在长期毒性试验结束时各剂量均有可能出现毒性作用；,药物是否有可能被特殊的酶所“解毒”或“活化增毒”，而这些酶又是否易被药物本身所诱导或抑制。,药物在消化道中的稳定性。与胃肠道内容物有亲和性的药物，则应酌情增加剂量。,2025/1/4 周六,43,可供参考的具体方法,（,1,）半数致死量法（,LD,50,法）,根据急性毒性的,LD,50,值决定三个剂量。一般在大鼠,3,个月长期毒性试验中，高、中、低三个剂量可分别采用约,LD,50,的,1/10,、,1/50,和,1/100,剂量，狗各剂量组可采用大鼠相应各组的一半剂量。,44,可供参考的具体方法,（,1,）半数致死量法（,LD,50,法）,（,2,）短期蓄积试验过渡法,根据急性毒性试验所提供的相关信息，如毒性的量,效关系，毒性出现的剂量范围及敏感动物等，先过渡到,7,天至,21,天的短期蓄积性试验，再将获得的参数外推于长期毒性试验。,45,急性毒性试验,蓄积毒性试验,和,/,或,7,天短期重复给药试验,90,天重复给药试验,180,天或更长期重复给药试验,46,可供参考的具体方法,（,1,）半数致死量法（,LD,50,法）,（,2,）短期蓄积试验过渡法,（,3,）药代动力学法,根据药代动力学最大有效安全浓度（,MCD,）,大鼠,3,个月长期毒性试验时，低、中、高三个剂量可分别采用大鼠的,1.0,、,3.36.6,和,1020 MCD;,狗一般可采用大鼠一半左右的剂量。,47,可供参考的具体方法,（,1,）半数致死量法（,LD,50,法）,（,2,）短期蓄积试验过渡法,（,3,药代动力学法（,MBS,法）,根据大鼠急性毒性试验的最大耐受量,(MTD),大鼠长期毒性试验的三个剂量分别为,1,、,1/3,及,1/10MTD,；,狗和猴可采用大鼠一半左右的剂量。,（,4,）最大耐受量法（,MTD,法）,48,可供参考的具体方法,（,1,）半数致死量法（,LD,50,法）,（,2,）短期蓄积试验过渡法,（,3,）药代动力学法（,MBS,法）,根据临床拟用剂量（,3,个月长期毒性试验）,大鼠低、中、高三个剂量可分别采用,50100,倍、,2550,倍和,1020,倍临床剂量,狗可分别采用,3050,倍、,1525,倍和,510,倍临床剂量,猴可采用与狗相近的剂量或略低于狗的剂量进行试验,（,4,）最大耐受量法（,MTD,法）,（,5,）临床拟用剂量法（,ACD,法）,49,可供参考的具体方法,（,1,）半数致死量法（,LD,50,法）,（,2,）短期蓄积试验过渡法,（,3,）药代动力学法（,MBS,法）,根据人和动物的等效剂量比值，再按一定倍数扩大。,（,4,）最大耐受量法（,MTD,法）,（,5,）临床拟用剂量法（,ACD,法）,（,6,）等效剂量法,50,不同动物的剂量折算系数,动物种属 小鼠 大鼠 豚鼠 兔 猫,猴,狗 人,标准,K(,剂量折算系数,),1,7,12.3,27.5,29.7,64,124,388,体重,K(kg,体重剂量折算系数,),1,071,0.62,0.37,0.30,0.32,0.21,0.11,任何,R(,动物体型系数,),0.059,0.09,0.099,0.093,0.082,0.111,0.104,0.1,体重,W(,标准体重,kg),0.02,0.2,0.4,1.5,2,4,12,70,注：有些资料记载的动物体型系数（,R,）为此表中,R,值的,1000,倍，如小鼠,R,为,59,，大鼠,R,为,90,，这不影响药物剂量的折算。,2025/1/4 周六,51,对于标准体重的动物：,每只用量（,mg/,只）,D,B,D,A,K,B,K,A,千克体重剂量（,mg/kg,）,d,B,d,B,K,B,K,A,K,A,K,B,，,R,A,，,R,B,值由上表查找,2025/1/4 周六,52,对于任何体重的动物：,每只用量（,mg/,只）,D,B,D,A,R,B,(,W,B,),2/3,R,A,W,A,千克体重剂量（,mg/kg,）,d,B,d,A,R,B,(,W,B,),2/3,R,A,W,A,式中,D,B,、,d,B,分别是欲计算的,B,种动物的每只剂量及公斤体重剂量，,D,A,、,d,A,分别是已知,A,种动物的每只剂量及公斤体重剂量，,W,A,、,W,B,是已知动物体重，,R,A,、,R,B,是体型系数，可由上表查得,。,2025/1/4 周六,53,可供参考的具体方法,（,1,）半数致死量法（LD,50,法）,（,2,）短期蓄积试验过渡法,（,3,）药代动力学法（,MBS,法）,（,4,）最大耐受量法（,MTD,法）,（,5,）临床拟用剂量法（,ACD,法）,（,6,）等效剂量法,54,五、限度试验,我国药政部门规定,，,如小鼠急性毒性的口服,给药剂量大于,5g/kg,，,注射给药剂量大于,2g/kg,仍未产生毒性反应和死亡,，,或仅个别动物有毒性,反应时,，,可考虑只做一个高于临床拟用剂量,50,倍,(,狗用,30,倍,),的剂量组。,2025/1/4 周六,55,经济合作与开发组织,(OECD),提出如果一种,化合物以,1000mg/kg,的剂量,，,按规定期限连续给,药,，不产生任何可观察到的毒性反应,，,而且根据,结构相关药物的已有资料,，,估计不会产生毒性的,话,，,就不需要再用三个剂量来进行试验,，,除非预,期临床需要更高的剂量。,五、限度试验,2025/1/4 周六,56,六、给药方法,长期毒性试验的给药途径一般应尽量与预期临床使用的途径相一致。,临床用药途径为静脉或肌注时，,3,个月及以上的试验，由于试验周期长大鼠给药有困难，可用腹腔或皮下注射代替。,如采用灌胃给药的方式可将供试药物制成一种溶液或混悬液，但必须注意给药容量不应超过,12ml/100g,体重,/,天。,2025/1/4 周六,57,六、给药方法,长期毒性试验,一般均强调每天给药，每周必须给药,7,天。给药期限长（,3,个月或以上）的药物每周至少应给药,6,天。,2025/1/4 周六,58,七,、观察及测定指标,试验前，啮齿类动物至少应进行,5,天的适应性观,察，非啮齿类动物至少应驯养观察,12,周，应对,动物进行一般观察及血液生化学指标的检测。,试验期间，至少应每天或每两天作一次详细的,观察。,试验结束时，必须留,1/3,的动物做恢复期的观察,试验，其观察期时间一般不超过,28,天。,2025/1/4 周六,59,（,一,）,日常观察,1.,一般,观察,内容,包括对实验动物被毛、皮肤、眼睛、粘膜、,孔道,(,及其分泌物,),、呼吸、循环、自主神经系,统、躯体和肢体活动情况以及精神行为进行仔细,地观察,；,对动物粪便的量、色泽和内含物,，,散失,的食物,，,饮水瓶中残余的水以及一切可以反映动,物生活情况变化的各种迹象,，,都必须加以注意。,所有出现的症状都必须记录在案。,2025/1/4 周六,60,1.,一般,观察,内容,如果发现动物死亡,，,必须尽可能快地进行尸,体剖检,，,以减少组织自溶。将组织置于,10%,的中,性福尔马林或其它适宜的固定液中。如果尸体剖,检不能立即进行,，,则必须将动物,冷藏,起来以延缓,组织自溶。,（,一,）,日常观察,2025/1/4 周六,61,1.,一般,观察,内容,对濒死的动物也应立即处死作尸体剖检。,（,一,）,日常观察,尸体剖检,后行组织病理学检查、评价,。,2025/1/4 周六,62,2.,生长率,（,一,）,日常观察,2025/1/4 周六,63,3.,食耗,食耗常用来评价给药对食欲及食物利用率的影响,食耗的计算,将加入供食器具中饲料的重量减去剩余的饲料重量再除以给食天数,（,一,）,日常观察,2025/1/4 周六,64,3.,食耗,食耗常用来评价给药对食欲及食物利用率的影响,食耗的计算,将给药组和对照组的食耗加以比较,，,有助于说明药物是否影响实验动物的食欲。,（,一,）,日常观察,2025/1/4 周六,65,3.,食耗,食耗常用来评价给药对食欲及食物利用率的影响,食耗的计算,将给药组和对照组的食耗加以比较,，,有助于说明药物是否影响实验动物的食欲。,（,一,）,日常观察,如对食欲有影响,，,则每日进食量必然减少,体重增长亦受影响,但此时食物利用率并不一定降低,如果不影响食欲,而体重增长却下降,表明药物有可能影响食物的吸收或合成代谢,此时食物利用率就必然会有变化,2025/1/4 周六,66,（二）测定指标,1.,器官重量,涉及的主要器官有,：,心脏、肝脏、肾脏、脾脏、肺、脑、,肾上腺、甲状腺、,睾丸,、前列腺、子宫,等,。,目的：确定靶器官,2025/1/4 周六,67,年组织编写,药物研究技术指导原则,规定,长期毒性试验中需称重并计算脏器系数的器官：,脑,肝脏,肾上腺,脾脏,附睾,子宫,心脏,肾脏,胸腺,睾丸,卵巢,肺脏,2025/1/4 周六,68,年组织编写,药物研究技术指导原则,规定,长期毒性试验中需称重并计算脏器系数的器官：,脑,肝脏,肾上腺,脾脏,附睾,子宫,心脏,肾脏,胸腺,睾丸,卵巢,肺脏,甲状腺、,前列腺,2025/1/4 周六,69,长期毒性试验中进行病理组织学检查的组织或器官：,脑（大脑、小脑、脑干）,垂体,甲状腺,食管,胃,肝脏,肾脏,脾脏,气管,主动脉,附睾,卵巢,前列腺,坐骨神经,眼（眼科检查发现异常时）,给药局部,淋巴结,脊髓,胸腺,甲状旁腺,唾液腺,小肠和大肠,胆囊,肾上腺,胰腺,肺,心脏,睾丸,子宫,乳腺,膀胱,视神经,骨髓,注：为啮齿类动物可不进行组织病理学检查的组织或器官,70,1.,器官重量,器官重量降低,，,表示该器官萎缩或发育不良,；,器官重量增加提示可能有充血,、,水肿、增生、肥大、酶诱导变化或新生物等。,将动物处死后取出上述器官,，,除去附着的组,织、除尽余血后立即称重,（,注意勿使组织干燥,）,。,（二）测定指标,2025/1/4 周六,71,2.,血液学,（二）测定指标,常规的血液学参数,骨髓涂片,1.,器官重量,2025/1/4 周六,72,年组织编写,药物研究技术指导原则,规定,血液学指标,红细胞计数,红细胞容积,平均红细胞血红蛋白,网织红细胞计数,血小板计数,血红蛋白,平均红细胞容积,平均红细胞血红蛋白浓度,白细胞计数及分类,凝血酶原时间,红细胞压积,2025/1/4 周六,73,血液学指标,观察时间,非,啮,齿类动物,一般于整个试验周期中每隔,1.5,2,个月采血测定一次各项指标。,啮,齿类动物,试验周期为,6,个月时,，,可于试验中期、试验末,期以及恢复期分别剖杀部分动物,(,约,1/4,、,2/4,、,1/4),，,进行各项检查,；,试验周期为,3,个月时,，,可于试验未期以及恢复,期分别剖杀部分动物,(,约,2/3,、,1/3),，取血,检查。,（二）测定指标,2025/1/4 周六,74,3.,血液生化学,注意,事项：,采血时从各组中随机捉取动,物，,样本不能溶血,使用足够数量的动物采样前禁食,12,小时,使用合适的统计学分析方法,，,注意剂量,反应关,系,；,将所得资料和数据与同种、同龄、同性别、,同生理状况的实验动物的资料加以比较分析,（二）测定指标,2.,血液学,1.,器官重量,2025/1/4 周六,75,年组织编写,药物研究技术指导原则,规定,血液生化学指标,天门冬氨酸氨基转换酶,碱性磷酸酶,尿素氮,总蛋白,血糖,总胆固醇,谷氨酰转移酶,氯离子浓度,丙氨酸氨基转换酶,肌酸磷酸激酶,肌酐,白蛋白,总胆红素,甘油三酯,钾离子浓度,钠离子浓度,2025/1/4 周六,76,3.,血液生化学,（二）测定指标,2.,血液学,1.,器官重量,4.,尿液分析,2025/1/4 周六,77,尿液分析指标,尿液外观,pH,值,尿蛋白,尿胆原,潜血,比重,尿糖,尿胆红素,酮体,白细胞,年组织编写,药物研究技术指导原则,规定,2025/1/4 周六,78,八,、,恢复期,观察,最后一次给药物后,24,小时，每组活杀部分动,物检测上述各项指标，留下,1/31/4,动物进行恢复,期观察。观察期一般不超过,28,天，而后再活杀检,查,上述,所有指标，以了解毒性反应的可逆程度和,可能出现的延迟性毒性反应。,2025/1/4 周六,79,综合评价,长期毒性试验是药物非临床安全性研究的有机组成部分，是药物非临床毒理学研究中综合性最强、获得信息最多和对临床指导意义最大的一项毒理学研究。对其结果进行评价时，应结合受试物的药学特点，药效学、药代动力学和其他毒理学研究的结果，以及已取得的临床研究的结果，进行综合评价。,2025/1/4 周六,80,本章复习,长期毒性试验,；,蓄积作用,。,蓄积作用,的表现形式有几种？,我国药政部门对长期毒性试验动物数的要求。,长期毒性试验时检查的器官包括哪些？,恢复期观察。,剂量水平的选择有哪几种具体方法参考？,2025/1/4 周六,81,本章复习,长期毒性试验的目的。,长期毒性试验的总原则,？,2025/1/4 周六,82,