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1、 注射液配制过滤系统及灌封系统 清洁灭菌验证方案 （文件编号: JSB-QJYZ-008-03） 姓名 职务 日期 起草人 起草人 审核人 审核人 批准人 目 录 一、验证目的----------------------------------------------2 二、概述--------------------------------------------------2 三、验证范围-----------------------
2、2 四、验证人员----------------------------------------------2 五、验证时间----------------------------------------------2 六、验证内容----------------------------------------------2 七、验证结论----------------------------------------------4 八、验证周期----------------------------------------------4
3、 九、附表--------------------------------------------------5 一、验证目的： 设备清洁验证是采用化学分析和微生物检测方法来检测设备按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准，确认该设备按规定的清洁程序清洗灭菌后，使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而提供安全、纯净、有效的药品。 二、概述： 根据GMP要求，每次更换品种要认真按清洁规程对注射液配制过滤系统及灌封系统进行清洁灭菌。生产设备、管道清洁是指从设备表面（尤其是直接
4、接触药品的内表面及各部件）去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括活性成分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物等；清洁完后使用纯蒸汽对上述设备及其管道进行在线灭菌。 配制过滤系统及灌封系统是兽药生产配制工序的关键设备，其作用在于将药品的主药和辅料经搅拌混合均匀。为了避免由于清洁不净造成不同产品之间、批与批之间兽药的污染，有必要对该设备的清洁进行验证。 三、验证范围: 水针配制过滤系统及灌封系统的清洁灭菌验证。 四 验证人员 该清洁验证由生产部、质保部及工程部部分人员共同组成验证小组，负责该设备的验证工作。验证小组成员组成如下： 组长：副组长： 组员： 五、验证时间：
5、六、验证内容 6.1选用氧氟沙星注射液做挑战性实验。按生产工艺要求,使药液从配液罐 输料管 储罐 灌封机的流程生产操作，药液灌封完毕后，对配液罐、输料管、储罐、灌封机按《料液输送系统的在线清洗与灭菌标准操作规程》和《安瓿拉丝灌封机清洁消毒规程》进行清洗与灭菌。 6.2 文件 验证根据以下已批准的规定标准进行： 设备清洁灭菌规程 设备验证管理制度 注射剂生产工艺规程 工艺用水质量监控规程 6.3 设备清洗方法 6.3.1罐的清洗采用现场清洗,根据《注射剂配液罐及过滤系统清洁消毒规程》进行清洁消毒。 6.3.2灌注系统清洁灭菌： 6.3.2
6、1 在洁净区清洁间，用注射用水冲洗各部件，用高压灭菌锅对各部件进行消毒（121℃, 20分钟）。然后将整个料液输送系统：配液罐 输料管 储罐 灌装机连接起来。 6.4清洁水检测 6.4.1准备带塞三角瓶经新洁尔灭清洁液浸泡洗净，最后用无毛点纯化水冲洗三次后，备用。 6.4.2 取样频率：连续生产3个批次的氧氟沙星注射液，微生物检验取样取之灭菌后的冷凝水，要求均符合标准。化学指标取样为最后一次冲洗水、灌装机的针头处取清洁后的淋洗水。 6.4.3 样品溶液处理 将收集的清洗水约200ml滤过,弃去初滤液,取续滤液备用。 6.4.4微生物限度和细菌内
7、毒素检测具体操作按《微生物限度检查法》和《细菌内毒素检查法》执行。 6.4.5 理化检测 将最后一次清洗水在294nm波长处测定吸收度，即得供试品溶液吸收度A样。 精密量称取氧氟沙星25mg，置250mL量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀；精密量取10ml，置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，即得10ppm氧氟沙星对照溶液，照分光光度法在294nm波长处测定吸收度 A对。 6.5 验证指标： 6.5.1 微生物指标：菌落数：≤10CFU/100ml；细菌内毒素指标≤0.25EU/ml。 6.5.2 化学指标：A样≤A对，即最终清洁
8、水中氧氟沙星残留量≤10ppm。 6.5.3 检测药物残留量，目测设备表面应无残留物。 6.6在产品生产结束后，按照设备清洁规程清洗，按以上方法进行取样检测， 连续三批次的清洁结果应符合要求。检测结果见（附表1-4）。 七、验证结论：验证小组根据设备清洁验证情况作出评定及结论。 八、验证周期： 验证小组负责根据设备清洁验证情况，拟订再验证周期，报验证小组审批。 附表1 第一批次检测结果报告 批次 对照溶液吸收度 检 测 结 果 判定
9、结果 样品吸收度 目 测 法 浓配液罐 稀配液罐 灌装机的针头 验证结果： 检查者 ： 复核者： 日期; 微 生 物 检 查 记 录 细菌名称 细菌 培养温度 30～35℃ 取样地点 样品 微生物检测 日 期 24小时 48小时 浓配液罐 冷凝水 稀配液罐 冷凝水 灌装机的针头 冷凝水 结 论 检查人：
10、 复核人： 备 注 微 生 物 检 查 记 录 细菌名称 霉菌 培养温度 23～28℃ 取样批次 样品 微生物检测 日 期 24小时 48小时 72小时 浓配液罐 冷凝水 稀配液罐 冷凝水 灌装机的针头 冷凝水 结 论 检查人： 复核人： 备 注 细菌内毒素检测记录 取样日期 年 月 日 细菌内毒素指标 细菌内毒素≤0.25EU/ml 检测方法
11、 操作：取鲎试剂 支，分别加入鲎试剂溶解水 ml复溶，其中2支加入 _ λ细菌内毒素标准品溶液 ml，作为阳性对照，2支加入鲎试剂溶解 ml，作为阴性对照，2支加入供试品阳性对照溶液（相当于被测供试品溶液将细菌内毒素标准品制成2.0λ浓度的内毒素溶液）_ ml，2支加入样品溶液_ ml，用无热源封口膜封口，放入_ ℃水浴中保温 分钟，观察结果。 样品1 样品2 阳性对照1 阳性对照2 阴性对照1 阴性对照2 供试品阳性对照1 供试品阳性对照2
12、 结论 检查人： 复核人： 附表2 第二批次检测结果报告 批次 对照溶液吸收度 检 测 结 果 判定结果 样品吸收度 目 测 法 浓配液罐 稀配液罐 灌装机的针头 验证结果： 检查者 ： 复核者： 日期; 微 生 物 检 查 记 录 细菌名称 细菌 培养温度 30～35℃
13、 取样地点 样品 微生物检测 日 期 24小时 48小时 浓配液罐 冷凝水 稀配液罐 冷凝水 灌装机的针头 冷凝水 结 论 检查人： 复核人： 备 注 微 生 物 检 查 记 录 细菌名称 霉菌 培养温度 23～28℃ 取样批次 样品 微生物检测 日 期 24小时 48小时 72小时 浓配液罐 冷凝水 稀配液罐 冷凝水
14、 灌装机的针头 冷凝水 结 论 检查人： 复核人： 备 注 细菌内毒素检测记录 取样日期 年 月 日 细菌内毒素指标 细菌内毒素≤0.25EU/ml 检测方法 操作：取鲎试剂 支，分别加入鲎试剂溶解水 ml复溶，其中2支加入 _ λ细菌内毒素标准品溶液 ml，作为阳性对照，2支加入鲎试剂溶解 ml，作为阴性对照，2支加入供试品阳性对照溶液（相当于被测供试品溶液将细菌内毒素标准品制成2.0λ浓度的内毒素溶液）_ ml，2支加入样品溶液_ ml，用无
15、热源封口膜封口，放入_ ℃水浴中保温 分钟，观察结果。 样品1 样品2 阳性对照1 阳性对照2 阴性对照1 阴性对照2 供试品阳性对照1 供试品阳性对照2 结论 检查人： 复核人： 附表3 第三批次检测结果报告 批次 对照溶液吸收度 检 测 结 果 判定结果 样品吸收度 目 测 法 浓配液罐 稀配液罐
16、 灌装机的针头 验证结果： 检查者 ： 复核者： 日期; 微 生 物 检 查 记 录 细菌名称 细菌 培养温度 30～35℃ 取样地点 样品 微生物检测 日 期 24小时 48小时 浓配液罐 冷凝水 稀配液罐 冷凝水 灌装机的针头 冷凝水 结 论 检查人： 复核人： 微 生 物 检 查
17、记 录 细菌名称 霉菌 培养温度 23～28℃ 取样批次 样品 微生物检测 日 期 24小时 48小时 72小时 浓配液罐 冷凝水 稀配液罐 冷凝水 灌装机的针头 冷凝水 结 论 检查人： 复核人： 细菌内毒素检测记录 取样日期 年 月 日 细菌内毒素指标 细菌内毒素≤0.25EU/ml 检测方法 操作：取鲎试剂 支，分别加入鲎试剂溶解水 ml复溶，其中2支加入 _ λ细菌内毒素标准品溶液 ml，作为阳性对照，2支加入鲎试剂溶解 ml，作为阴性对照，2支加入供试品阳性对照溶液（相当于被测供试品溶液将细菌内毒素标准品制成2.0λ浓度的内毒素溶液）_ ml，2支加入样品溶液_ ml，用无热源封口膜封口，放入_ ℃水浴中保温 分钟，观察结果。 样品1 样品2 阳性对照1 阳性对照2 阴性对照1 阴性对照2 供试品阳性对照1 供试品阳性对照2 结论 检查人： 复核人：
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