药物涂层支架.docx

韩雅玲 陈兵

本文作者韩雅玲女士，沈阳军区总医院副院长、全军心血管内外科研究所所长兼心血管内科主任、主任医师、博士研究生导师; 陈兵先生，器材科主任、高级工程师、全国卫生装备协会常务理事、全军医学工程专业委员会常委。

关键词: 药物涂层支架 冠心病 再狭窄 血运重建术 经皮 经腔

冠状动脉内支架植入术是冠状动脉介入治疗(PCI)的主要手段，约占全世界PCI总例数的70%以上。尽管冠脉内支架术能够有效降低经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)后再狭窄率，但仍有20%~30%的病例会发生支架内再狭窄(ISR)，在糖尿病、小血管病变、长病变、慢性完全闭塞病变及分叉病变病人中ISR发生率可高达30%~70%。因此，ISR已成为影响PCI长期疗效的最主要的原因。近年来，为攻克ISR这一难题，有关的防治方法不断涌现，其中药物涂层支架(DES)是目前公认最有前途的方法之一(见图1)，本文就DES的研究进展做一概述。

一 DES的概念
DES又称药物释放支架或药物洗脱支架，顾名思义，就是将药物通过适当的方法涂布于支架表面，使之形成一个药物池，在血液的冲刷和溶解作用下，药物不断从支架表面洗脱，并在局部发挥作用，所以，DES具有靶向性好、药物在局部组织中浓度高、全身副作用小的特点。与支架内放射治疗、切割球囊、定向旋切等治疗ISR的方法相比，DES兼顾了ISR的预防和治疗，因而具有更高的效费比。

二 DES的设计

DES是支架、药物载体和涂层药物三者结合应用的产物(见图2)，在设计上融合了材料学、工艺学、药理学、药代动力学等诸多学科的先进技术，与普通支架相比，预防ISR的设计思想更为合理，工艺更为精细、复杂。

1. 支架设计

DES的支架设计多以普通金属支架为基础，而普通金属支架在技术上已经比较成熟。部分支架通过设计上的改良，使之能够携带更多的药物。例如，Conor支架采用激光切割打孔技术，使每个支架上的激光镂孔数目达到588个之多极大地增大了支架的表面积，同时增加了支架的带药量(图3a)。现在还有报道采用完全生物可降解材料制作支架，不仅可降低金属异体反应，而且可使整个支架成为药物载体，具有更为广阔的应用前景，目前已在动物实验中取得了较好的效果。

2. 药物载体

除少部分药物可通过特殊工艺直接涂布于支架表面(如紫杉醇涂层支架)之外，目前大多数DES都需要特定支架涂层作为药物载体。涂层的作用是加强药物与支架的结合，避免支架释放过程中的药物丢失，并且控制药物释放的速率和方向，对DES的疗效起着至关重要的作用。支架涂层必须考虑到药物的药代动力学以及机械应力的需要，使药物能在适当的时间窗中以比较均匀的方式释放。支架涂层还应该适合于消毒、能够耐受支架扩张时的形态学改变和球囊扩张时的机械损伤(图4)。

DES的涂层材料均具有较好的血液—生物相容性，能够避免炎症反应和血栓形成。最常用的涂层材料称为聚合物(Polymer)，多由一种或数种有机化合物聚合而成，常见的如丙烯酸甲酯、聚乳酸、硫酸软骨素等。通常将药物与Polymer以一定的比例混合后包裹于支架表面，涂层厚度多为5~10μm，为进一步减缓药物的洗脱速率，有时可在药物涂层的外侧加上一层顶端涂层作为弥散屏障。

磷酸胆碱(PC)是一种比较特殊的涂层材料，它是红细胞外膜表面分子成分，生物相容性很好。虽然PC本身对于预防ISR并无明显作用，但已证实PC涂层可以减少局部炎症反应，降低血栓发生率。在PC涂层中存在许多大小不一、带有电荷的微小间隙，这种结构非常有利于药物以非共价方式结合，并且通过不同的工艺设计，可使这些间隙适应不同分子量大小的药物，因此PC涂层已被广泛用作DES的带药平台。PC涂层的另一优点是使用方便，通常将PC涂层支架浸泡于药物溶液中数分钟，在空气中干燥后即可使用，所以临床医生在药物的选择上有很大的灵活性。

纳米孔隙烤瓷涂层是近年新兴的支架涂层技术，具有生物相容性好、机械稳定性强的优点，其涂层厚度仅为300nm，在其表面有无数纳米级的微小孔隙，非常适合药物释放。

3. 涂层药物

涂层药物的选择是DES的核心。目前研究认为，影响ISR的主要因素包括局部动脉损伤和异体炎症反应、血小板聚集和血栓形成、细胞外基质代谢紊乱、血管平滑肌细胞(VSMC)移行和增殖、血管内皮延迟愈合等，各种因素综合作用导致血管新生内膜(NI)增生，最终管腔变小。根据主要药理作用的不同，将涂层药物分为五大类:

(1)抗血栓药物，如肝素、水蛭素、前列环素、阿昔单抗等。

(2)抗炎症药物，如地塞米松(DXM)、甲基强的松龙、双磷酸盐脂质体等。

(3)抗VSMC增殖药物，是目前最受关注的一类药物，研究较多的包括雷帕霉素(RAPM)和紫杉醇(PTX)等，其他新型抗VSMC增殖涂层药物如血管肽素、Mycophenolic Acid、Tracolimus、Everolimus、环孢素A、甲基-RAPM等也在陆续进行临床试验。

(4)抗VSMC移行药物，如巴马司他等。

(5)促内皮愈合药物，如17β雌二醇、血管内皮生长因子等。

上述五类药物分别针对ISR发病机制的不同环节，部分药物能作用于多个环节。

三 常见DES及其临床效果评价

1. 肝素涂层支架
肝素是经典的抗凝血药物，体外实验证实，高浓度肝素还具有抑制VSMC移行和增殖的作用。尽管动物实验证实肝素涂层支架有助于减少损伤动脉的NI增生但包括BENESTENT-Ⅱ等在内的国际大规模临床试验表明，临床应用肝素涂层支架对于降低ISR发生率并无帮助，可能与达不到足够的局部血药浓度有关。

2. DXM涂层支架
DXM具有广谱的抗炎和免疫抑制作用，可以减少支架植入术后早期炎症反应，有助于降低ISR发生率。目前已有商用的DXM-PC涂层支架面世，基于该支架的STRIDE试验为欧洲多中心、非随机对照设计的临床研究，共入选71个病例，6个月随访结果表明病人的心绞痛症状得到明显改善，主要心脏不良事件(MACE，包括猝死、心肌梗死、再次PTCA、冠状动脉搭桥等)的发生率仅为3.3%，ISR发生率为13.3%，低于普通支架ISR的平均水平。

3. RAPM涂层支架

RAPM是一种细胞静止药物，最早被FDA批准用作肾移植后免疫抑制剂，其主要药理作用是通过特异性作用于雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，阻断细胞周期G1期向S期的转变，从而抑制细胞增殖，此外，RAPM还具有抑制VSMC移行和降低炎症反应的作用。RAPM涂层支架商品名为Cypher，目前已经在中国和亚太地区上市。临床试验结果表明，RAPM涂层支架不仅能够降低MACE发生率，而且能够显著降低ISR发生率。FIM和RAVEL是最早进行的两项基于RAPM涂层支架的临床试验，两者均报道RAPM涂层支架治疗冠状动脉简单新生病变效果显著，长期随访再狭窄率均为0(图5)。这一结果第一次为人们展示了攻克ISR的美好前景，受到各方面的广泛关注，在PCI发展历史上具有里程碑式的意义。最近，RAPM涂层支架在复杂病变及再狭窄病变中的应用也引起了重视。美国多中心SIRIUS试验入选的1100例病例中，包括了部分直径2.5~3mm，长度15~30mm的单支高危病变病例，ISR Registry试验应用RAPM涂层支架治疗ISR病变，两项试验均初步取得了满意的效果。此外，RESEARCH试验是正在进行的一个大规模临床试验，将RAPM涂层支架的适应证扩大到所有PCI病例，其中包括63%的B2/C型复杂病变，这一试验的最终结果将对RAPM涂层支架的临床效果作出更加全面的评估，并将对DES在临床的推广应用产生深远的影响(见表1)。

4. PTX涂层支架

PTX是目前临床常用的一种抗肿瘤药物，它的微管聚合作用能使细胞产生稳定而无功能的微管，低剂量时抑制细胞G0/G1期转变，高剂量时引起细胞M期阻滞，致细胞凋亡; 药代动力学方面，PTX因系脂溶性药物故容易透过细胞膜，能在短时间内达到较高的组织浓度，这是它作为支架涂层药物的一大优势。目前常见的PTX涂层支架有三类: 第一类是无聚合物PTX涂层支架，如ACHIVE、Supra-G支架等，均将PTX直接涂布于金属支架表面，不包含聚合物涂层，携带PTX的药量有高剂量和低剂量之分。ELUTES、ASPECT、DELIVER等临床试验证实，此类PTX涂层支架能够显著抑制动脉NI增生，降低ISR发生率，且治疗效果与PTX剂量呈正相关，但值得注意的是，其MACE发生率与对照组相比并无明显改善。第二类是7-已酰PTX (QP2)涂层支架，商品名QuaDDS，采用QP2-Polymer袖状鞘涂层(见图3b)。QP2涂层支架在能够降低早期ISR发生率，但长期随访却发现有迟发ISR现象。此外，有报道称QP2支架术后有较高的迟发性血栓发生率，基于该支架的SCORE试验因血栓发生率高达9%而被提前中止。以上结果提示QP2涂层支架植入后可能存在局部延迟愈合现象，现已不主张使用。第三类是PTX－聚合物涂层支架，商品名TAXUS，是目前唯一上市的PTX涂层支架(图3c)。TAXUS支架采用特殊的脂溶性涂层材料Translute，带药量为1μg/mm2，按药物释放速率分为中速释放和慢速释放支架，基于该支架的TAXUS Ⅰ-Ⅲ系列试验已初步证实了其易用性和有效性，各种疗效指标与RAPM涂层支架相近，更大规模的临床试验TAXUS Ⅳ-Ⅵ目前正在进行中(表2)。

5. 其他DES

巴马司他是一种广谱基质金属蛋白酶抑制剂，通过抑制细胞外基质的降解，进而抑制动脉损伤后VSMC的激活及迁移，基于巴马司他涂层支架的BRILLIANT试验结果提示该支架对防治ISR无显著效果，目前有关巴马司他涂层支架的临床试验已经暂停。17β雌二醇具有广泛的生理功能，在抑制VSMC增殖的同时，还具有内皮保护功能，可以促进介入治疗后动脉损伤部位的内皮化，有利于防止局部血栓和ISR发生，因此17β雌二醇涂层支架可能是较有希望的DES，其临床试验EASTER正在进行中。

四 DES面临的问题

1.适应证选择

虽然前期临床试验证明DES治疗简单新生病变的效果非常显著，但对于更加迫切需要解决ISR问题的高危再狭窄病人(如糖尿病)、高危病变(分叉、慢性完全闭塞、左主干、长病变、小血管病变等)以及ISR病变，迄今为止还没有充分的证据表明他们能从中获益。此外，DES是否适用于所有的冠心病介入治疗病人是目前存在较大争议的另一个问题，尤其对简单新生病变，为了预防20%~30%的再狭窄率而付出比普通支架高的价格去使用DES是否值得？虽然有学者认为植入DES可能永久地解决ISR，从长远看具有较高的效益/价格比。但多数学者认为，并不是所有的病人都能承受DES昂贵的费用，所以应该根据病人的病变特点、ISR风险评估以及经济状况来决定是否选用DES。

2. 长期疗效

目前已经上市的Cypher支架及TAXUS支架在药物剂量和控释方面均比较合理，因而在长期随访中尚未发现严重并发症。FIM试验3年的临床随访结果，无一例发生迟发性血栓、血管闭塞反跳性ISR、动脉瘤等远期并发症，初步肯定了DES的长期疗效。但作为一项新技术，DES的更加长期的疗效尚未得到完全肯定。病理检查发现抗增殖药物在抑制NI增生的同时，也抑制了损伤动脉的愈合及内皮化，因而可能导致局部延迟愈合，对DES的长期疗效产生不利影响。Cypher支架及TAXUS支架虽然1~3年的临床疗效较好，但是还有待更多的临床试验结果来证实其3年以上的疗效。

3.“边缘效应”

在SIRIUS试验和TAXUS试验中均发现，DES两端发生再狭窄的比率高于支架覆盖区域，类似支架内放射治疗引起的“边缘效应”。专家认为其主要原因包括支架长度不能充分覆盖病变、支架释放过程中球囊引起的损伤、支架近端药物洗脱过快等。通过改良支架的设计及释放策略，如使用长支架、调整支架/球囊比例、采用无预扩张直接支架术，以及改进药物释放工艺等，可望解决这一问题。

4. 支架脱载

RAVEL试验血管内超声亚组分析表明，应用Cypher支架的病人中有21%的病例出现轻度支架脱载现象，即支架未能紧贴血管壁，两者之间出现了微小的腔隙，原因可能是DES过度抑制动脉NI增生所致。尽管目前尚未发现支架轻度脱载会引起任何不良反应和临床后果，但长期能否导致血栓、动脉瘤、支架移位等并发症还需进一步观察。

五 结语

DES为攻克ISR提供了一个有益的新思路，并且在冠心病介入治疗的临床实践中已初见成效，因而被许多学者誉为PCI领域继PTCA和支架植入术后的第三次革命，将对冠心病治疗策略产生深远的影响。但是，与任何一项新技术一样，DES在初战告捷的同时也面临着许多新的问题和挑战，只有通过更深入的研究，才能使DES在ISR防治中发挥更大的作用。

（全文完）

来源：《世界医疗器械》

日期：2003年7月