环氧化酶与肺癌.doc

环氧化酶-2与肺癌
[摘要] 近来的研究表明，环氧化酶-2(COX-2)在肺癌中的表达增强，且可能在肺癌的发生发展过程中起了较为重要的作用，为肺癌的治疗提供了新的靶点。本文将从COX-2的结构与表达调控、其在肺癌中的表达及意义、致癌机制等方面就COX-2与肺癌的研究进展作一综述。
[关键词] 环氧化酶 ；肺癌
Cyclooxygenase-2 and lung cancer
[Abstract] Recent reports suggest that the expression of cyclooxygenase-2(cox-2) is strong in lung cancer .The high expression of cox-2 may play an important role in the process of the lung cancer . It may provide new targets for the therapy of lung cancer. In this study, the progress of the research between cyclooxygenase-2 and lung cancer was reviewed from structure and regulation, expression and significance,carcinogenic mechanism of cyclooxygenase-2.
[Key words] cyclooxygenase-2; lung cancer

环氧化酶(cyclooxygenase ,COX)是前列腺素(PGs)合成过程中的限速酶，它将花生四烯酸(AA)代谢成各种前列腺素产物，后者参与维持机体的各种生理和病理功能[1]。COX是膜结合蛋白，存在于核膜和微粒体膜[2]。目前发现哺乳动物的COX有两个同工酶，即COX-1和COX-2。COX-1在大多数组织均有表达，参与维持机体正常的生理功能，如保护胃粘膜细胞，调整肾脏血流和控制血小板的聚集。而COX-2是一种诱导型酶，在正常生理状态下多数组织内检测不到[3,4]，只有在细胞因子、内毒素、白介素、癌基因产物等的刺激下才能在某些细胞内迅速产生[5,6]。COX-2与肿瘤的发生发展有密切关系，并且可作为预防治疗肿瘤的靶分子，而肺组织是前列腺素合成和灭活的主要部位，因而探讨其在肺部肿瘤中的作用机制及变化规律具有重要的临床
意义。
1 COX-2的结构与表达调控
COX-2基因约8.3 KB，由10个外显子和9个内含子构成，位于染色体的1q 25.2-25.3,该基因编码604个氨基酸，与COX-1具有61％的同源性。COX-1基因约22.5 KB，位于染色体的9q 32-33.3，该基因编码599-600个氨基酸，COX-1基因被认为是“看家基因”,活性区域较小，主要位于内质网上。COX-2基因被认为是“快速反应基因”，活性区域较大，主要定位于核膜，因此COX-2产生的PGs 产物可进入核内，调节靶基因的转录。
COX-2表达的调控主要在转录水平上，即细胞受到刺激后经过一系列信号传导并作用于5′端转录起始点上游区的转录调控序列，促进COX-2转录，从而诱导COX-2的表达。诱导COX-2表达的刺激因子很多，包括内毒素、细胞因子、白介素、一氧化氮等。而IL –10、糖皮质激素可抑制COX-2的表达。
2 COX-2在肺癌中的表达及意义
COX-2在肿瘤中的意义首先明确于结直肠肿瘤，随后的研究逐渐发现在全身其它部位的肿瘤中也有不同程度的表达。1998年Hida[7]采用免疫组化方法首先研究了COX-2在肺癌中的表达，并初步探讨了COX-2的表达与临床病理类型等方面的关系。根据组织学特点，人类肺癌分为腺癌、鳞癌、大细胞癌和小细胞癌。Toyouki[8]等的研究表明：COX-2的强而广泛的表达在腺癌组织中很常见，小细胞肺癌中很少检测到COX-2的表达，在鳞状上皮癌中有时也能检测COX-2的表达，但阳性表达只限于表层的角化层。可见COX-2的上调表达主要见于非小细胞肺癌[9]，特别是肺腺癌中。尤其引人注目的是COX-2在外周气道的不典型增生病变部位和腺瘤样不典型增生[10]等癌前病变组织中也会出现，因此推测COX-2在肺癌发生中是较早的事件，提示COX-2可能与肿瘤的发生有关。另外COX-2不仅在肺癌的原发灶中有表达，在其转移淋巴结中也有表达，甚至还高于原发灶表达水平[11]，这一结果提示COX-2可能还与肺癌的发展和转移有关。
新近Khuri等[12]用原位杂交检测了160例Ι期非小细胞肺癌组织中COX-2的表达，发现COX-2表达强阳性、中度或弱表达、COX-2表达阴性的病人平均生存时间分别为1.04年、5.50年、8.54年，差异显著，从而认为COX-2高表达可作为Ι期非小细胞肺癌病人预后不良的一个标志。
3 COX-2在肺癌中的致癌机制
COX-2参与肺癌的作用机制现在仍不很清楚，有关研究还在进行中，目前认识到的主要有以下几个方面的作用途径[13,14,15]：（1） 催化产生PGE2（前列腺素小分子）刺激肿瘤细胞增殖。PGE2 产生后可通过自分泌或旁分泌途径作用于同种细胞或邻近周围组织其它类型的细胞，与细胞膜的EP 受体结合，通过G-蛋白偶联途径促进细胞增殖。(2) 抑制细胞凋亡。一般认为COX-2可以经以下途径抑制细胞凋亡。首先COX-2可以增加BCL-2的表达，降低凋亡蛋白Bax和Bcl-XL的表达。其次它可以通过减弱和抑制一氧化氮信号途径以抑制细胞凋亡[16]。所以COX2表达增多可延长肿瘤细胞的存活，抑制程序性死亡，从而与肿瘤的发生发展有关。（3） 诱导肿瘤血管形成。肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的支持，一旦新生血管长入肿瘤组织，肿瘤细胞就加速生长，并易侵入血管而发生远处转移。研究认为COX-2的高表达可通过刺激肿瘤细胞释放血管源性的前列腺素，而后者可刺激内皮细胞迁移和管腔的形成，此乃血管生成的初始步骤，对调节肿瘤新生血管的形成有重要的作用。（4） 促进肿瘤细胞的黏附和迁移。COX-2在其中的作用与以下因素有关：a COX-2持续过度表达时肿瘤细胞中PGs 产物增多，使细胞更具有侵袭性，其侵袭性增高与细胞膜金属蛋白酶-2活性增强和膜性金属蛋白酶-1mRNA升高有关，而上述酶参与基底膜胶原基质的消化和肿瘤细胞的转移。 b COX-2高表达常导致一种侵润抑制因子E-cadherin在细胞中缺失[17]，其缺失有利于肿瘤细胞的侵袭转移。C COX-2高表达时还会使另一种参与肿瘤侵袭转移的分子CD44表达升高，特异性阻断CD44可明显降低肺癌细胞的侵袭性[18]。(5) 抑制免疫反应。COX-2的作用产物PGE2具有抑制T .B细胞增殖和NK细胞的细胞毒性反应作用。PGE2也可抑制肿瘤坏死因子（TNF-a）的产生，诱导有免疫抑制功能的白介素（IL-10）的产生。在肿瘤的生长过程中，肿瘤细胞释放的集落刺激因子可再次激活COX-2，进一步促进肿瘤的发展。(6) 参与致癌物代谢。COX-2是兼有环氧化酶和过氧化酶双重功能的酶，其过氧化酶活性在肝外组织中与细胞色素P450共同作用可使前致癌物变成终致癌物，后者易与DNA结合破坏DNA的结构导致细胞癌变[19]。
4 结束语
COX-2是体内诱导产生的一种分解AA 产生PGs 过程的限速酶，它以多种途径参与肺癌的发生、发展和转移，对COX-2的进一步研究将有助于阐明肺癌的发生机制，临床上对COX-2的检测将有助于选择更合适的治疗，并有效地判断患者的预后。随着COX-2研究的进一步深入，将对肺癌的本质研究以及肺癌的治疗进展起重要作用。
参考文献
[1]Sano H ,Kawahito Y Wider RL ,et al .Expression of cyciooxygenase-1and –2 in human colorectal cancer [J]Cancer Res ,1995,55:3785-3789.
[2]Romano M, Ricci V ,Memoli A ,et al .Helicobacter pyloric up-regulates cyciooxygenase-2 Mrna expression and prostagiandin E2 synthesis in MKN 28 gastric mucosal cells in vitro [J].JBiol Chem, 1998,273(4):28560-28563.
[3]Ristimika A ,Honkanen N ,Jankala H ,et al . expression of cyciooxygenase-2 in human gastric carcinoma [J].Cancer Res ,1997,57:1276-1280.
[4]Fu S Ramanujam KS ,Wong A ,et al .Increased expression and cellular localization of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in Helicobacter pyloric gastritis [J].Gastrenterology ,1999,116:1319-1329.
[5]Giardiello FM ,Hamilton SR ,Krush AJ ,et al. Treatment of colonic and rectal adenomatous polyposis ,N Engi [J]Med ,1993,328:1313-1316.
[6]Schreinemachers DM, Everson RB .Aspirin use and lung. Colon ,and breast cancer incidence in a prospective study .Epidemiology ,1994,5:138-146.
[7]Hida T ,Yatabe Y ,Achiwa H ,et al . Increased expression o[ of cyclooxygenase-2 occurs frequently in human lung cancers, specifically in adenocarcinomas.[J]Cancer Res ,1998,58:3761-3764.
[8]Yoshimura R ,Sano H ,Masuda C, et al. expression o[ of cyclooxygenase-2 in prostate carcinoma .[J]Cancer (Phila),2000,89:589-596.
[9]Hosomi Y ,Yokose T ,Hirose Y ,et al. Increased cyclooxygenase-2 expression ooccurs frequently in precursor lesions of human adenocarcinomas of the lung .[J] lung cancer,2000,30:73-81.
[10]Ochiai M,Oguri T,et al. cyclooxygenase-2 (cox-2) mRNA expression levels in normal lung tissues and non-small cell lung cancer,[J]Cancer Res,1999,90:1338-1343.
[11]Brabender J,Park J,Metzger R,et al.Prognostic significance of cyclooxygenase-2 (cox-2) mRNA expression in non-small cell lung cancer,[J] Ann Surg,2002,235:440-443.
[12]Khuri FR,Wu H,Lee JJ,et al.1 cyclooxygenase-2 over expression is a marker of poor prognosis in stage Ι non-small cell lung cancer.[J]Clin Cancer Res,2001,7:861-867.
[13]Howe LR,Dannenberg AJ.A role for cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention and treatment of cancer .Semin Oncol,2002,29(3s-11):111-119.
[14]Cao Y,Prescott SM.Many action of cyclooxygenase-2 in cellular dynamics and in cancer.[J]Cell Physion,2002,190:279-286.
[15]O Mahony CA,Beauchamp RD,Albo D,et al. cyclooxygenase-2 alters transforming growth facter beta response during intestinal tumorigenesis,[J]Surgery,1999,26:364.
[16]Willianms CS,Smalley W,Dubois RN.Aspirin use and potential mechanisma for colorectal cancer prevention.[J]Clin invest,1997,100:1325.
[17]Tsujii M,Kamano S,Dubois RN,et al.s cyclooxygenase-2 expression in human colon cancer cell increases metastatic potential.[J]Proc Natal Sci USA,1997,94:3336.
[18]Tsujii M, Kamano S, Tsuji S,et al. cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cell.[J]Cell,1998,93:705.
[19]Dannenberg AJ ,Altorki NK ,Boyle JO ,et al. cyclooxygenase-2 pharmacological target for the prevention of cancer [J].Lancet Oncol ,2001,2(9):544-551.
[[998，58：3761-3764.

r Res，1998，58：3761-3764.